4 курс / Лучевая диагностика / Радиобиологическое_и_дозиметрическое_планирование_лучевой_и_радионуклидной

Примером таких тканей являются кожа, слизистая оболочка полости рта, кишечник, костный мозг, яичко. Каждая из этих тканей содержит функциональные клетки (эпителиальные клетки в случае поверхностных тканей и кроветворные клетки в случае костного мозга) и клетки соединительной ткани. Ранние реакции обусловлены повреждением этих паренхиматозных компонент, которые обычно имеют короткое функциональное время жизни.

Поздно реагирующие ткани проявляют свою реакцию к радиационному повреждению через месяцы и даже годы после облучения. Примером таких тканей служат легкие, почки, спинной мозг. Повреждение этих тканей часто является следствием поражения соединительных тканей, в особенности кровеносных сосудов. Более того, некоторые из рано реагирующих тканей могут последовательно показать и поздние реакции, которые обусловлены прямым повреждением клеток соединительной ткани или повреждением соединительной ткани, возникающим в результате очень значительной потери паренхиматозных клеток. Это так называемые последовательные поздние эффекты.

В то время как рано реагирующие ткани имеют склонность к уменьшению поражения, повреждения поздно реагирующих тканей бывают обычно продолжительными. Хотя пациент может умереть от тяжелых ранних осложнений, но они, как правило, являются преходящими и могут быть излечены при соответствующем лечении и уходе. Поздние же реакции, в основном, оказываются необратимыми. Это обычно хорошо понимают радиационные онкологи и учитывают как главные лимитирующие факторы при выборе плана лучевого лечения (например, при выборе максимальной дозы). В качестве примера можно указать, что поражение спинного мозга приводит к параличу. Поэтому в России часто называют ранние осложнения, уменьшающиеся со временем, лучевыми реакциями, а поздние осложнения, имеющие необратимый характер

–лучевыми поражениями.

4.4.Концепция толерантности нормальных тканей и

терапевтический выигрыш

Основой лечебной ЛТ является концепция облучения до толерантной величины дозы. С увеличением дозы эффекты воздейст-

61

вия увеличиваются как на опухоль, так и на нормальные ткани. Чем больше доза излучения, тем более вероятным будет получение контроля над опухолью. Но некоторые вызываемые излучением осложнения бывают настолько серьезными, что их необходимо исключить. С увеличением же дозы риск возникновения таких осложнений возрастает. Как радиационные онкологи решают вопрос, где следует остановиться? В принципе первый шаг заключается в определении, какой уровень повреждения нормальной ткани (ранние или поздние реакции) для пациента является толерантным. Далее доза облучения увеличивается до достижения этого уровня. Уровень реакции опухоли будет определяться этой максимальной дозой.

Зависимость вероятности локального контроля над опухолью от дозы имеет вид возрастающей сигмоидальной кривой (рис. 1.24,а). Вероятность поражения нормальной ткани тоже возрастает с увеличением дозы (рис. 1.24,б). Кривая для нормальной ткани также может иметь сигмоидальную форму, но для серьезных осложнений только нижняя часть кривой представляет интерес. Радиационный онколог должен решить, какой уровень осложнений является допустимым (обычно принимается 5 %). Это, в свою очередь, фиксирует достижимый уровень локального контроля над опухолью.

Рис. 1.25. Зависимости вероятности локального контроля над опухолью (а) и вероятности осложнений нормальных тканей (б) от дозы. Обозначения: А – с использованием лекарственных препаратов; B – только облучение

62

На рис.1.25 иллюстрируется также весьма важный принцип, а именно, концепция терапевтического индекса или терапевтического выигрыша. Например, пусть к лечению, которое изначально проводилось с помощью ЛТ, добавляется химиотерапия. Как можно определить, получена ли существенная выгода? Это очень сложный вопрос, на который в клинической практике не просто получить удовлетворительный ответ. Сложность возникает из того факта, что когда химиотерапия дается совместно с ЛТ, то усиливается реакция не только опухоли, но также нормальных тканей. Поэтому наблюдаемое увеличение контроля опухоли часто происходит за счет увеличения последующих осложнений от облучения. Как можно узнать, не мог бы такой же выигрыш быть получен только за счет увеличения дозы?

Методология поиска решения этой проблемы показывается на рис. 1.25 и излагается ниже. У пациентов, которые получают комбинированное лечение (лекарственные препараты плюс облучение), изучается интервал доз для идентификации дозы излучения (X), которая при комбинации дает такую же частоту осложнений, какая имеет место при использовании только ЛТ (предполагается толерантный уровень). Для данных, показанных на рис. 1.25, это приведет к уровню контроля опухоли в точке B. Если статистически достоверно будет установлено, что точка B лежит выше точки A, то это докажет терапевтический выигрыш, получаемый от добавления химиотерапии. Реакция опухоли была усилена без увеличения осложнений, вызываемых облучением (для дозы X), и такой выигрыш не мог быть получен только за счет увеличения дозы излучения.

Теоретически данная концепция понятна, однако, к сожалению, трудно реализуема на практике. В клинике нецелесообразно и неэтично исследовать интервал доз излучения для построения кривых, показанных на рис. 1.25. Такое изучение возможно в опытах с экспериментальными животными, где этические нормы не такие строгие. К тому же число пациентов, подходящих для таких исследований, всегда очень мало для уверенного статистически обоснованного доказательства, что точка B лежит выше точки A для каждого значения дозы. Но если это не может быть сделано, то нет возможности достоверно узнать, может ли декларируемый выигрыш от применения химиотерапии быть получен только за счет

63

увеличения дозы излучения. Кроме того, большие вариации в параметрах опухолей (объем, локализация, гистология и т.д.) пациентов, набранных для клинических исследований, будут вносить дополнительные сомнения относительно достоверности выводов, сделанных из таких исследований. Более подробно разнообразные

вопросы комбинированного применения ЛТ и химиотерапии обсуждаются в работах [27,28].

При определении величины предписываемой дозы на практике нередко используется также понятие терапевтического окна, под которым понимается «дозовое расстояние» между кривыми дозаотклик для опухоли и нормальных тканей. Терапевтическое окно определяется формой и относительным положением кривых дозаэффект на дозовой шкале для контроля над опухолью и данным видом осложнений в нормальных тканях.

Рис. 1.26. Иллюстрация идеи о концепции контроля над опухолью при отсутствии осложнений в нормальных тканях [26]

На рис. 1.26 одновременно показаны зависимости от дозы вероятности контроля над опухолью, осложнения в нормальных тканях и контроля опухоли при отсутствии (в определенных пределах) осложнений в нормальных тканях. Последняя зависимость имеет вид кололообразной кривой с максимумом (пунктирная кривая). Хотя подобная особенность является очень интересной, тем не менее она не предоставляет руководящего подхода для клинической

64

практики. Было бы некорректно предполагать, что правильная политика при определении предписываемой дозы облучения заключается в выборе пикового значения на пунктирной кривой. Причина в том, что в некоторых случаях такое значение дозы может привести к превышению приемлемого уровня осложнений в нормальных тканях. К тому же при вычислениях подобного рода предполагается, что терапевтическое значение контроля над опухолью уравнивается со штрафом (в алгоритме расчета), накладываемым осложнениями. Практические основания для такого предположения отсутствуют. Лучшим выбором является признание, что ключ к решению, принимаемому радиационным онкологом относительно предписываемой дозы, лежит в поиске для каждого индивидуального случая баланса между риском и тяжестью реакций на облучение как для опухоли, так и для нормальных тканей.

4.5.Крутизна зависимостей ответных реакций

тканей от дозы

В предыдущих разделах было показано, что с увеличением суммарной дозы возрастают и вероятность контроля над опухолью и вероятность осложнений в нормальных тканях. Возникает вопрос: возможно ли получить терапевтический выигрыш, используя различие в крутизне зависимостей ответных реакций опухоли и нормальных тканей от дозы. Будем для краткости называть данные зависимости кривыми доза-отклик. Эти кривые имеют фундаментальное значение для клинической радиобиологии.

4.5.1.Основные свойства кривых доза-отклик

Кривые доза-отклик, как правило, имеют сигмоидальную форму (см. рис. 1.26). При низких дозах и высоких дозах кривые достаточно плоские и величина откликов мало изменяется с увеличением дозы. Крутизна кривых достигает максимума в точках 50 % отклика. В идеальной модельной ситуации, где отсутствует различие между опухолями или пациентами, контроль над опухолью достигается при уничтожении последней клоногенной клетки. Вероятность излечения в этом случае основывается на статистике Пуассона. Если m представляет среднее число клоногенных клеток,

65

выживших после облучения, то вероятность контроля над опухо-

лью (англ. the tumor control probability (TCP)) равняется члену ну-

левого порядка в ряде Пуассона:

Если имеется зависимость выживания клеток, верная вплоть до очень малых уровней выживания, то зависимость m от дозы будет известной и, следовательно, можно рассчитать зависимость TCP от дозы (см. глава 11). Такие зависимости очень крутые (но не бесконечно крутые). Аналогичные рассуждения применимы и для определения кривой доза-отклик для повреждения нормальных тканей, где конечной точкой является уменьшение числа стволовых клеток ниже критического порога.

Обычно крутизну кривой доза-отклик количественно выражают с помощью понятия «γ-величина», или более точно « нормализованный градиент дозового отклика». Эта величина имеет простую интерпретацию, указывая увеличения эффекта в процентах на 1 % приращения дозы. Геометрическая иллюстрация определения значения γ-величины показана на рис. 1.27.

Определим γ-величину теперь математическим уравнением. Пусть P(D) отклик на дозу D и ∆D небольшое приращение дозы, тогда согласно определению имеем

Если устремить ∆D→0, то уравнение (1.12) можно переписать в виде:

где P’(D) – производная отклика.

Из уравнения (1.12) следует также приближенное соотношение:

Другими словами, γ-величина является множителем, который преобразует относительное изменение дозы в абсолютное изменение отклика. Формула (1.14) очень полезна на практике. Например,

66

увеличение дозы с 64 до 66 Гр при фракционном режиме по 2 Гр за фракцию соответствует увеличению дозы на 3,1 %. Если γ = 2, то изменение локального контроля при этом будет равняться 6,2%.

Рис. 1.27. Геометрическая интерпретация определения γ-величины

Конечно, аппроксимационное соотношение (1.14) дает достаточную точность только в узком интервале изменения дозы вокруг D. Величина этого интервала связана с уровнем отклика и крутизной кривой доза-отклик.

Очевидно, что значение γ зависит от величины отклика, при котором она оценивается: в нижней или высокой частях кривой 1- процентное увеличение дозы произведет намного меньшее изменение отклика, чем на крутой части кривой. Поэтому, как правило, локальное значение γ пишется с индексом, указывающим уровень отклика. Например, γ50 есть крутизна на 50-процентном уровне эффекта, γ37 – на 37-процентном уровне, какой из них выбрать зависит от формы кривой. Для удобства принято определять γ на наиболее крутой части кривой доза-отклик. Для кривой Пуассона это соответствует крутизне на 37 процентном уровне, а для логистической модели – 50-процентном уровню отклика.

В идеальной, выше описанной ситуации (процесс Пуассона), величина γ ~ 7. Некоторые значения γ, полученные в клиниках, пред-

67

ставлены в табл. 1.1. Для опухолей головы и шеи γ37 изменяется в от 0,5 до 2,8, для различных осложнений в нормальных тканях γ50 варьируется от 0,4 до 4,8.

Таблица 1.1

Крутизна кривых доза-отклик, полученная из клинических данных [29]

Конечно, клинические данные для γ имеют различного типа экспериментальные ошибки, тем не менее из их анализа можно сделать следующие заключения:

Кривые доза-отклик для осложнений часто очень крутые с величиной γ, превышающей 3. Наблюдается тенденция более высоких значений γ для поздних реакций нормальных тканей по сравнению с ранними реакциями.

Крутизна кривых для контроля над опухолями часто меньше, чем для поздних осложнений в нормальных тканях.

4.5.2.Факторы, определяющие крутизну кривых доза-отклик

Сравнение экспериментальных значений γ с модельными свидетельствует о существенно более пологой форме кривых дозаотклик, построенных на базе клинических результатов. Обсудим причины такого положения.

На практике данные для кривых доза-отклик получают, регистрируя успешное или неудачное лечение пациентов, проводимое с различными значениями доз. Такое клиническое изучение по этическим причинам невозможно планировать и надлежащим образом контролировать. Данные, которые требуется собрать для ана-

68

лиза результатов облучения разными дозами, получают обычно в период становления клиник. Поэтому эти результаты появляются вследствие различных ошибок, имеющих место в этот период, и, как правило, содержат погрешности, связанные с недостаточной контролируемостью испытаний.

Еще более важной причиной является вариабельность индивидуальной радиочувствительности внутри когорты пациентов и внутри различных способов лечения. Эта вариабельность всегда делает кривые менее крутыми. Пусть, например, среди пациентов находятся чувствительные к облучению и радиорезистентные персоны. Тогда радиочувствительная подгруппа будет иметь кривую доза-отклик, лежащую слева от кривой для радиорезистентных опухолей. Суммарная кривая доза-отклик будет комбинацией крутизны кривых в разных точках на дозовой шкале. В результате она окажется более гладкой, чем кривые для каждой из подгрупп.

Факторы, которые, возможно, изменяются от пациента к пациенту и вносят вклад в сглаживание, включают качество передачи дозы и вариации в различных биологических параметрах: радиочувствительность клеток, гипоксия опухоли, скорость репопуляции и др. Появляется все больше данных, что эти биологические факторы в большей или меньшей мере обусловлены генетикой. Возможно генетическое тестирование позволит скоро идентифицировать группы пациентов с высокой и низкой радиочувствительностью. Если это будет реализовано, то кривые доза-отклик для каждой подгруппы станут круче, чем для всей популяции пациентов, и это по всей вероятности позволит улучшить планирование лучевого лечения.

Величина γ как для контроля над опухолью, так и для осложнений в нормальных тканях зависит также от режима фракционирования облучения. Вопрос в том, что с увеличением дозы остается постоянным: число фракций или доза за фракцию? Если число фракций, тогда увеличение полной дозы происходит за счет увеличения дозы за фракцию, что приводит к увеличению биологической эффективности. Поэтому кривые доза-отклик становятся круче.

69

4.6. Радиационная патология

Каждая из основных тканей тела показывает характерный для нее ряд ответных реакций на облучение. Реакции разделяются на стохастические и детер-министские.

4.6.1.Стохастические эффекты

Кстохастическим эффектам относят такие эффекты, для которых с увеличением дозы увеличивается вероятность проявления реакции, но не ее тяжесть. Типичный пример – радиационный канцерогенез, т.е. возникновение в результате воздействия излучения вторичных злокачественных новообразовании. Ключевым событием здесь является неопластическая трансформация, вероятность которой зависит от дозы излучения. Накопленные к настоящему времени экспериментальные и клинические данные свидетельствуют, что под влиянием облучения могут возникать новообразования в

большинстве органов. Однако наиболее частыми являются злокачественные опухоли кожи и костей, эндокриннозависимые опухоли и лейкозы.

Долгое время считалось, что вероятность возникновения радиационно-индуцированных опухолей подчиняется колообразной зависимости от дозы, так как вероятность трансформации и вероятность уничтожения трансформированных клеток нелинейно возрастают с увеличением дозы. Высокие дозы излучения производят больше трансформаций, но еще большая часть убивается такой дозой, поэтому реальная вероятность жизнеспособных трансформаций в конечном счете уменьшается с увеличением дозы. Однако в недавней работе Саке и Бреннера [30] выдвинута альтернативная гипотеза, предсказывающая медленный непрерывный рост вероятности возникновения злокачественных опухолей с ростом дозы излучения.

70