4 курс / Лучевая диагностика / Радиобиологическое_и_дозиметрическое_планирование_лучевой_и_радионуклидной

являются более радиорезистентными, чем другие для любого значения фракционной дозы; второе, для каждой ткани и выбранного изоэффекта уровень гибели клеток, необходимый для проявления эффекта, отличается от других тканей.

Коллекцию представленных на рис. 1.33 данных авторы работы [39] проанализировали также в рамках LQ-модели и пришли к выводу, что различие в крутизне кривых соответ-

ствует различию в параметре отношения α/β (подробнее см. ниже).

Интересно сравнить результаты, показанные на рис. 1.33, с результатами фракционного облучения нормальных тканей нейтронами (см. рис. 1.22). Из этого сравнения в работе [22] сделаны следующие выводы:

При фракционном облучении нейтронами изменение в изоэффективной полной дозе для нормальных тканей в зависимости от дозы за фракцию существенно меньше, чем для фотонов. Это отражает спрямление кривых выживаемости клеток для излучений с высоким ЛПЭ.

Для фотонов и поздних реакций тканей изоэффективная полная доза увеличивается более круто с уменьшением дозы

за фракцию по сравнению с ранними реакциями, отражая меньшие значения отношения α/β для поздних реакций тканей. ОБЭ поэтому быстро возрастает при уменьшении дозы за фракцию для поздних реакций тканей и более постепенно для ранних реакций.

Для одинаковых тканей, облучаемых фотонами или нейтронами, ОБЭ для поздних реакций не являются от природы выше, чем ОБЭ для ранних реакций. Но так как они увеличиваются быстрее с уменьшением дозы за фракцию, то ОБЭ для поздних реакций имеет тенденцию быть выше, чем ОБЭ для ранних реакций при низких дозах за фракцию, особенно, при фракционных дозах, меньших 2 Гр.

Чтобы акцентировать последний пункт, на рис. 1.34 демонстрируется увеличение ОБЭ нейтронов (по сравнению с тор-

91

мозным излучением) при уменьшении дозы за фракцию для кожи (рано реагирующая ткань) и почек (поздно реагирующая ткань). На рисунке показаны результаты для двух пучков нейтронов, рождающихся в реакции d(16)Be и в реакции p(62)Be. Последний является более высокоэнергетичным, следовательно, более проникающим и ОБЭ для него ниже, чем для первого. Поэтому по сравнению с традиционной фотонной терапией вероятность поздних почечных повреждений будет возрастать относительно вероятности острых реакций (и возможно относительно реакции опухоли) при облучении низкоэнергетическим пучком нейтронов. В то же время вероятность поздних почечных повреждений будет меньше на высокоэнергетических установках.

Рис. 1.34. Сравнение зависимостей ОБЭ от дозы за фракцию при облучении кожи и почек пучками нейтронов с разным спектром: а – нейтроны реакции d(16)Be; б – нейтроны реакции p(62)Be [40]

Важно понимать, что отмеченные соотношения являются специфичными для этих тканей и этих пучков. Соответствующие соотношения между другими рано и поздно реагирующими тканями могут не следовать рассмотренному выше образцу. Поэтому они должны изучаться индивидуально для каждого случая, чтобы ответить на вопрос: будет ли получен выигрыш от перехода к облучению нейтронами. Неправиль-

92

но считать, что поздние реакции всегда тяжелее после нейтронной терапии при одинаковом уровне острых реакций, но в некоторых случаях это соответствует действительности.

5.3. Фракционирование и линейно-квадратичная модель

Предположим, что эффект (E) от однократного облучения дозой (d) равен:

Это линейно-квадратичное уравнение, которое можно полагать вытекающим из уравнения (1.7) для выжившей фракции клеток S, если эффект от облучения рассматривать как

E = - ln(S). Для n фракций

Величина E/α имеет размерность дозы (E – безразмерная, α имеет размерность Гр-1). Отметим, что при d → 0, E/α → D,

поэтому E/α иногда называют экстраполированной дозой ре-

акции (англ. extrapolated response dose), т.е. дозой, которая создаст эффект E, если будет даваться малыми фракциями. Фоулер в работе [41] предложил называть E/α биологически эффективной дозой (англ. BED) как меру эффекта (E) в дозовых единицах для данной биологической ткани (где α и β константы). Величина BED указывает, насколько большое повреждение создает конкретный режим фракционирования и может быть рассчитана по формуле:

где BED – полная доза, которая, если дается бесконечно малыми фракциями, эквивалентна фактическому режиму фрак-

93

ционирования с величиной фракции d и полной дозой D; RE – относительная эффективность, равная

Рассмотрим теперь изоэффективный расчет. Поставим задачу: как следует скорректировать полную дозу для данной ткани при изменении фракционной дозы? Предполагается, что используется стандартный режим с полной дозой Dref и дозой за фракцию dref. Для изоэффекта E является константой, как и α и β для данного типа ткани и данного конечного результата. Поэтому

где D – новое значение полной дозы. Результирующее простое изоэффективное соотношение, впервые предложенное Визером с коллегами в работе [42], имеет вид:

Если в уравнении (1.24) в качестве dref взять стандартную дозу за фракцию, равную 2 Гр, то получим простой метод сравнения эффективности режимов фракционирования, имеющих различные полные дозы и дозы за фракцию. Идея метода состоит в конвертировании каждого режима в эквивалентный режим по 2 Гр за фракцию, дающий такой же биологический эффект. Результирующая формула имеет вид:

где EQD2 – полная доза стандартного режима по 2 Гр за фракцию, которая биологически эквивалентна полной дозе D, передаваемой в режиме с фракционной дозой, равной dref. Важно отметить, что значения EQD2 могут численно суммироваться для отдельных частей режима облучения, осуществ-

94

ляющихся с разными разовыми дозами. Графическая иллюстрация уравнения (1.24) показана на рис. 1.35.

Рассмотрим обоснование линейно-квадратичного подхода к проблеме фракционирования, следуя за работой [5]. Нормальные ткани и опухоль по-разному отвечают на изменения в дозовом фракционировании. Частично это можно объяснить различием в репопуляции. Однако это влияние легко устраняется подходящим выбором полного времени облучения. Следовательно, различие возникает, в основном, из-за разной внутренней радиочувствительности, связанной с разными α-компонентами.

Рис. 1.35. Зависимость отношения изоэффективных доз от дозы за фракцию при различных значениях отношения α/β. За стандартный принят режим 2 Гр за фракцию. Сплошные кривые – для низких значений отношения α/β (для тканей с поздней реакцией); пунктирные линии – для высоких значений отношения (α/β) (ткани с ранней реакцией и большинство опухолей) [5]

Поздно реагирующие ткани демонстрируют большие изменения в чувствительности ответа к изменению фракционной дозы, чем рано реагирующие ткани. Это согласуется с пониженным отношением α/β (или пониженным α- коэффициентом). Можно предположить, что кривые выживаемости клеток в рано и поздно реагирующих нормальных

95

тканях имеют систематическое различие по форме (рис. 1.36). Коэффициент α определяет начальный наклон этих кривых, в то время как коэффициент β определяет степень их кривизны. Понижение отношения α/β означает увеличение изгиба кривой.

За последние годы в литературе появилось значительное количество работ, доказывающих, что линейно-квадратич- ный подход к фракционированию дозы намного надежнее, чем NSD аппроксимация. Поэтому в наши дни рекомендуется отказаться от применения NSD подхода, рассматривая его только в историческом плане. В России хорошую разработку по этим вопросам подготовил коллектив РМАПО [43].

Рис. 1.36. Кривые выживаемости для предполагаемых мишенных клетках в рано

ипоздно реагирующих нормальных тканях [5]

5.4.Определение коэффициентов LQ-модели

Уравнения (1.18) и (1.19) можно преобразовать в следующие полезные выражения:

96

Практику работы с этими уравнениями проиллюстрируем на приведенном в работе [44] примере обработки детальных фракционных экспериментов на почке мышей. Функциональное повреждение почек измерялось по клиренсу ЭДТА в течение 48 недель после облучения с числом фракций, изменяющимся от 1 до 64 [38]. На рис. 1.37 показаны результаты отклика в зависимости от полной дозы при разном числе фракций.

Рис. 1.37. Кривые доза-отклик для позднего повреждения почки мышей при фракционном облучении. Повреждение измерялось по клиренсу ЭДТА [38]

Чтобы применить LQ-модель, определим на графике рис. 1.37 полную дозу, соответствующую фиксированному уровню эффекта (показано стрелкой) для каждого режима фракционирования. Затем построим зависимость обратной вели-

97

чины полной дозы от дозы за фракцию (рис. 1.38). Как следует из уравнения (1.26), эта зависимость должна быть прямой линией, пересекающей ось ординат в точке α/Е и имеющей наклон β/Е. График на рис. 1.38 соответствует этой закономерности. Прямая пересекает ось абцисс в точке -3 Гр. Отсюда получаем, что в соответствии с уравнением (1.26) α/β=3 Гр. Относительный вклад α и β в это отношение определяется из точки пересечения прямой с осью ординат (α/Е) и из ее наклона (β/Е).

Рис. 1.38. Данные рис. 1.36 после преобразований: зависимость обратной суммарной дозы от дозы за фракцию (уравнение (1.26)) [44]

Значения отношения α/β в настоящее время получены для многих тканей в экспериментах с животными, некоторые также в исследованиях с человеком. Литературные данные для отношения α/β приводятся частично в табл. 1.2 и более подробно в приложении (табл. П.1 )

Общая тенденция такова, что отношения α/β являются высокими для рано реагирующих тканей и низкими для поздно реагирующих тканей. Так как имеется достаточная неопреде-

98

ленность в значениях отношения α/β и небольшая разница между некоторыми типами тканей, Фоулер предложил в работе [41] принять для рано реагирующих тканей стандартное значение 3, а для поздно реагирующих тканей 10. Осторожный подход к этим неопределенностям заключается в проведении расчета для интервала отношения α/β и последующем анализе результатов дозовых предписаний.

Таблица 1.2

Отношения (α/β) для некоторых нормальных тканей и опухолей человека

[29]

Данные по отношению α/β для опухолей человека довольно редкие, но в общем можно полагать, что большинство опухолей по фракционной чувствительности близки к рано реагирующим тканям, т.е. имеют высокое отношение α/β. Вместе с тем, имеются исключения из этого правила. Это относится к меланоме, некоторым саркомам и, возможно, к простате [45,46], хотя относительно последней в литературе идет дискуссия.

99

5.5. Гипофракционирование

Гипофракционирование означает использование уменьшенного числа фракций, сопровождающееся увеличением дозы за фракцию. Согласно уравнению (1.24), если фракционная доза увеличивается выше стандартного уровня 2 Гр, то полная доза (для изоэффекта) должна быть уменьшена. Отношение нового значения полной дозы к стандартному (при дозе за фракцию 2 Гр) рассчитывается по формуле (1.24) или определяется как ордината точки (абсцисса точки – доза за фракцию) на соответствующей кривой на рис. 1.35. Кривые для поздних реакций (низкое отношение α/β) более крутые, чем для рано реагирующих тканей или опухолей (высокое отношение α/β).

Рассмотрим пример. Пусть требуется увеличить дозу за фракцию до 5 Гр при отношении α/β, равном 3 Гр, тогда полная доза должна быть уменьшена до 0,625×Dref, т.е. на 37,5 %. Если же опухоль имеет отношение α/β, равное 10 Гр, то при 5 Гр за фракцию изоэффективная полная доза, например 70 Гр, должна быть уменьшена на 20 %, т.е. до 56 Гр. Уменьшение на 37,5 % явится неподведением к опухоли 17,5 % дозы и это почти неизбежно приведет к существенной потере в локальном контроле над опухолью. Общее правило здесь следующее: использование больших доз за фракцию является радиобиологически субоптимальным при условии, что α/β для поздних осложнений заметно ниже, чем для убиваемых клеток опухоли. Подобные большие фракции применяются в паллиативной ЛТ, где факторы стоимости и удобства могут преобладать над радиологическими принципами.

Несмотря на отмеченные трудности, применение больших фракционных доз в настоящее время возрастает особенно в стереотактической ЛТ при лечении опухолей легких, груди и головы. Изложение результатов подобных работ можно найти в обзорных публикациях [47 – 49]. Утверждение

100