Лекарственная терапия
В симптоматической терапии стабильной стенокардии применяются три главные группы лекарственных средств: блокаторы бета-адренорецепторов (бета-блокаторы), органические нитраты и блокаторы кальциевых каналов (антагонисты кальция). Кроме того, в целях вторичной профилактики сосудистых расстройств как антиагрегант применяется аспирин. Наименования лекарственных средств, дозировка, противопоказания и побочное действие описаны в фармакологических справочниках.
Все рекомендации по лекарственной терапии могут быть применены только лишь при отсутствии известных противопоказаний и нежелательного взаимодействия различных фармакологических агентов.
Рекомендации:
важно получить согласие пациента на лечение;
пациент должен быть ознакомлен с любыми побочными эффектами, которые могут возникнуть в процессе лечения;
среди препаратов одной группы должно быть выбрано дешевое (сообразно материальным возможностям пациента) лекарство, способное предотвращать приступы стенокардии, на применение которого получено согласие пациента.
Вторичная лекарственная профилактика
Задача вторичной профилактики минимизировать риск развития последующих сосудистых расстройств. С этой целью рекомендуется назначение аспирина в ежедневной дозе 75-300 мг.
Применение в группах высокого риска аспирина уменьшает риск развития последующих сосудистых расстройств.
Группа рандомизированных исследований по изучению антиагрегантов (Antiplatelet Trialists Collaboration’s meta-analysis, 1994) продемонстрировала клинические успехи антиагрегантной терапии больных стенокардией. Анализу подверглись данные девяти исследований с участием пациентов с вероятным и подтвержденным острым инфарктом миокарда. В группе антиагрегантной терапии частота развития инфаркта миокарда, инсульта и сосудистой смерти составила 992 / 9388 (10,6%), в то время, как в контрольной группе — 1348 / 9385 (14,4%). Таким образом, риск развития последующих сосудистых расстройств снижается на 4%. Подобная же картина наблюдалась и в других группах высокого риска: перенесенный инфаркт миокарда; перенесенный инсульт или транзиторная ишемическая атака; другие группы высокого риска (нестабильная стенокардия, стабильная стенокардия, состояние после операции АКШ).
Первоначальная симптоматическая терапия
Задача симптоматического лечения - поддерживать приемлемое для пациента качество жизни, применяя минимальный объем лекарственной терапии для устранения симптомов стенокардии.
Рекомендации:
больные стенокардией должны принимать нитроглицерин под язык для купирования боли, а также для профилактики перед событиями, которые заведомо вызывают приступ стенокардии;
если сублингвальный прием оказывается неэффективным, следует рассмотреть возможность трансбуккального применения нитроглицерина;
при наличии симптомов стенокардии, за исключением минимальных, следует начинать регулярное симптоматическое лечение.
Сублингвальное применение нитроглицерина эффективно для предупреждения эпизодов стенокардии.
Parker и соавт. (1986) изучали профилактическое влияние нитроглицерина в форме сублингвального аэрозоля на толерантность к физической нагрузке по результатам тредмил-теста. По сравнению с контрольной группой применение нитроглицерина увеличивало продолжительность выполнения теста (до появления стенокардитических болей) на 50%. За период с 1985 по 1994 года работ по изучению действия нитроглицерина в форме таблеток не обнаружено.
Трансбуккальное применение нитроглицерина эффективнее сублингвального.
В рамках мультицентрового рандомизированного исследования проводилось сравнительное изучение эффективности сублингвальной и трансбуккальной форм нитроглицерина у 126 пациентов (Ryden и Schaffrath, 1987). Результаты свидетельствуют, что при применении трансбуккальной формы количество эпизодов стенокардии оказалось значительно меньшим.
Продолжительная терапия
Монотерапия
Всем пациентам, нуждающимся в регулярном лечении, следует назначать прежде всего бета-блокатор (при отсутствии противопоказаний).
Эта Рекомендация основана на результатах контролируемых клинических исследований, в которых участвовали пациенты в постинфарктном периоде, больные артериальной гипертензией и пациенты, принимавших бета-блокаторы по различным показаниям. В основе лежит положение, что больные стенокардией относятся к группе высокого риска развития инфаркта миокарда.
Пациенты, принимающие бета-блокаторы по поводу артериальной гипертензии, имеют меньший риск развития сосудистых расстройств. Уровень смертности от развившегося инфаркта миокарда среди пациентов, принимавших до госпитализации бета-блокаторы, ниже.
По данным Beevers и соавт. (1983) у пациентов с артериальной гипертензией, принимавших бета-блокаторы, сердечно-сосудистые расстройства развивались реже, чем у пациентов, принимавших другие антигипертензивные препараты (диуретики, метилдопу).
По данным Nidorf и соавт. (1990) у пациентов с развившимся инфарктом миокарда, принимавших в предшествующем периоде бета-блокаторы по разным показаниям, 28-дневная выживаемость выше на 50%.
Терапия бета-блокаторами снижает смертность в постинфарктном периоде.
По данным Yusuf и соавт. (1985) одногодичное наблюдение постинфарктных пациентов, получавших бета-блокаторы, свидетельствует о снижении смертности на 25%.
Мета-анализ девяти исследований применения бета-блокаторов в постинфарктном периоде (ВВРР Research Group, 1988) выявил, что снижение смертности значительнее в группе “высокого риска” (30-процентное снижение), чем в группе “малого риска” (20-процентное снижение смертности).
Дополнительные сведения об использовании бета-блокаторов приводятся в документе "Лечение артериальной гипертензии", там же приводятся сведения о влиянии бета-блокаторов на метаболизм.
Данные рассматриваемых ниже исследований свидетельствуют об эффективности бета-блокаторов в качестве основного средства в комбинации с другими препаратами. Однако различия в выборке пациентов, организации исследования и дозировках не позволяют произвести критическое сравнение этих данных.
Бета-блокаторы в сравнении с антагонистами кальция – дигидропиридинами
В рандомизированном исследовании с применением двойного слепого перекрестного метода (McGill и соавт., 1986) участвовали 25 пациентов, разделенные на две группы. Пациентам первой группы был назначен никардипин по 30 мг три раза в день, второй — пропранолол по 40 мг три раза в день. В обоих случаях было выявлено значительное улучшение симптоматики и увеличение толерантности к нагрузке по сравнению с контрольной группой.
Egstrup (1988) в рандомизированном исследовании с применением двойного слепого метода наблюдал 42 пациентов, которым была назначена одна из следующих терапевтических схем: метопролол по 100 мг дважды в день, нифедипин по 20 мг трижды в день или их комбинация. По данным амбулаторного наблюдения нифедипин по активности не выигрывает у плацебо; метопролол значительно эффективнее плацебо; эффект применения комбинации препаратов ничем не отличается от такового метопролола.
Adrissino и соавт. (1991) приводят результаты сравнения действия метопролола CR в однократной суточной дозе 200 мг и нифедипина в двухкратной суточной дозе 40 мг. По результатам клинического наблюдения и холтеровского мониторирования метопролол оказывал некоторый положительный эффект, уменьшая частоту и продолжительность эпизодов стенокардии (одинаково в случаях стенокардии напряжения и покоя), в то время, как нифедипин в данной дозе эффекта не оказывал.
van der Does и соавт. (1991) провели исследование с применением двойного слепого метода и контрольной группой, в котором участвовали 163 пациента. По истечении плацебо-периода пациенты были разделены случайным методом на две равные группы. Пациентам первой группы был назначен карведилол (25 мг дважды в день), второй — нифедипин ретард (20 мг дважды в день). По сравнению с результатами контрольной группы применение обоих препаратов имело равнозначный антиангинальный эффект; за исключением меньшей частоты возникновения побочных эффектов при применении карведилола различий между указанными препаратами не было.
Сравнению действия атенолола, нифедипина и их комбинации было посвящено исследование el-Tamimi и Davies (1992). В отношении увеличения толерантности к нагрузке атенолол оказался несколько эффективнее нифедипина; комбинация этих препаратов была несколько эффективнее в отношении урежения эпизодов стенокардии.
Бета-блокаторы в сравнении с дилтиаземом и верапамилом
Результаты исследования Levantesi и соавт., посвященного сравнению влияния верапамила (80 мг четыре раза в день) и пропранолола (60 мг четыре раза в день) на толерантность к нагрузке, свидетельствуют об эквивалентном положительном эффекте обеих схем лечения.
В исследовании Vliegen и соавт. (1991) проводилось сравнение антиангинального эффекта дилтиазема CR (240 мг/ сутки однократно) и метопролола (100 мг дважды в день). Препараты оказались эквивалентными в отношении улучшения симптоматики и увеличения толерантности к нагрузке. По результатам 8-месячного наблюдения эффект дилтиазема оказался несколько более выраженным.
Steffensen и соавт. (1993) изучали действие атенолола (100 мг/ сутки однократно), дилтиазема ретард (120 мг дважды в день) и их комбинации одинарным слепым методом на продолжительность пробы с нагрузкой, частоту эпизодов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Комбинация препаратов уменьшала частоту эпизодов стенокардии вдвое (4-5 против 2,9) и потребность в нитроглицерине (3-4 против 1,8). В целом, атенолол оказался несколько более эффективным, чем дилтиазем; оба препарата по отдельности менее эффективны, чем их комбинация.
Другия сравнения
В исследовании Humen и Kostuk (1991) к монотерапии дилтиаземом или пропранолоном был добавлен нитросорбид в суточной дозе 180 мг. В то время, как монотерапия дилтиаземом и пропранолоном была эффективнее плацебо, добавление нитросорбида оказалось недейственным.
Выбор бета-блокатора
Выбирая лекарственный препарат, следует учитывать материальные возможности пациента, способность препарата предотвращать приступы стенокардии у данного пациента, а также согласие пациента на применение этого препарата. Широкомасштабных сравнительных исследований эффективности разных бета-блокаторов в период с 1985 по 1994 года не опубликовано.
Egstrup и соавт. (1988) приводят результаты исследования, посвященного сравнению эффекта метопролола CR в суточной дозе 200 мг (однократно) и стандартного метопролола в той же дозе. При применении этих препаратов в суточной дозе 100 мг каких-либо различий замечено не было. В дозе 200 мг метопролол CR оказывал несколько большее влияние на толерантность к нагрузке.
По данным Antaloczy и Kekes (1989) антиангинальный эффект атенолола выражен больше такового пиндолола.
Floris и соавт. (1991) приводят данные об эквивалентности метопролола OROS в дозе 200 мг атенололу в дозе 100 мг.
Нельзя резко отменять бета-блокаторы. Пациенты должны быть предупреждены об опасности резкой отмены или превышения установленных доз бета-блокаторов. При необходимости отмены бета-блокатора следует снижать дозу постепенно в течение четырех недель.
Резкая отмена бета-блокаторов опасна обострением стенокардии.
Коррекция монотерапии у пациентов с непереносимостью бета-блокаторов
В случае непереносимости бета-блокаторов наиболее подходящим препаратом является верапамил.
Назначение верапамила в постинфарктном периоде уменьшает частоту развития осложнений.
В основе лежит положение, что больные стенокардией относятся к группе высокого риска развития инфаркта миокарда. Поскольку данное утверждение основано на результатах лишь одного исследования, оно носит относительный характер.
Исследование DAVIT II (1990) было посвящено изучению влияния верапамила в суточной дозе 360 мг в сравнении с плацебо на частоту развития осложнений у пациентов в подостром периоде инфаркта миокарда (препарат назначался со второй недели). Наблюдался положительный эффект верапамила.
Верапамил как препарат для монотерапии столь же эффективен, как и препараты других классов лекарственных средств.
Результаты исследования Rodrigues и соавт. (1988) свидетельствуют о большей эффективности верапамила (120 мг трижды в день) по сравнению с никардипином (30 мг три раза в день) в увеличении толерантности к нагрузке.
Gibbs и соавт. (1991) приводят данные об эффективности верапамила ретард в дозах 240-480 мг в урежении и уменьшении выраженности эпизодов стенокардии. Однако только высокие дозы препарата увеличивали (на 11%) толерантность к нагрузке.
Данные Friedensohn и соавт. (1992) свидетельствуют об одинаковой эффективности нитросорбида ретард 120 мг, верапамила ретард и их комбинации в увеличении толерантности к нагрузке.
По данным Subramanian и соавт. (1992) верапамил (120 мг трижды в день) несколько эффективнее нифедипина (20 мг трижды в день) увеличивал толерантность к нагрузке и вызывал меньшее число побочных эффектов.
Антагонисты кальция
монотерапия антагонистами кальция эффективна.
Bowles и соавт. (1986) провели исследование по изучению эффективности нифедипина и никардипина в сравнении с плацебо. Препараты эквивалентно увеличивали толерантность к нагрузке. Parker и соавт. (1988) показали эффективность исрадипина по сравнению с плацебо.
Klinke и соавт. (1989) не обнаружили значительных различий в эффекте дилтиазема ретард в суточной двухкратной дозе 120 мг и дилтиазема ретард в суточной двухкратной дозе 180 мг по сравнению с плацебо.
van der Does и соавт. (1991) провели исследование, посвященное сравнению эффективности карведилола (25 мг дважды в день) и нифедипина ретард (20 мг дважды в день) двойным слепым методом с контрольной группой. По истечении плацебо-периода пациенты были разделены случайным методом на две равные группы. Пациентам первой группы был назначен карведилол, второй — нифедипин. По результатам исследования обе схемы лечения оказались значительно эффективнее плацебо.
Thadani и соавт. (1994) изучали действие различных доз дилтиазема ретард (от 60 до 480 мг/ сутки). Результаты оценивались на основании данных пробы с нагрузкой и клинического наблюдения. С увеличением дозы препарата его эффект усиливался.
Все антагонисты кальция примерно одинаково эффективны.
Сравнение дилтиазема (максимальная доза 360 мг) и нифедипина (масимальная доза 120 мг) было целью исследования Frishman и соавт. (1988). Результаты оценивали по данным пробы с нагрузкой, частоте эпизодов стенокардии, потребности в нитроглицерине и показателям гемодинамики. Единственным отличием оказалась частота побочных эффектов, которая была больше у нифедипина.
Wallace и соавт. (1989) приводят данные сравнения нифедипина (40-120 мг) и дилтиазема (120-360мг): оба препарата оказывали одинаковое влияние на толерантность к нагрузке.
DeWood и Wolbach (1990) указывают на несколько большую частоту побочных эффектов (тошнота) при применении нифедипина (20 мг трижды в день), чем при применении никардипина (30 мг трижды в день). В отношении улучшения симптоматики оба препарата оказались одинаково эффективными.
Использование блокаторов кальциевых каналов также описано в документе "Лечение артериальной гипертензии".
Нитраты
Рекомендации:
пероральные нитраты могут применяться для монотерапии
схема терапии нитратами должна быть разработана таким образом, чтобы избежать развития толерантности к ним
Пероральные лекарственные формы нитратов эффективны в форме с замедленным высвобождением препарата, при применении “ассиметричной” схемы назначения дважды в день, при назначении трижды в день.
Feng и соавт. (1990) приводят данные об эффективности монотерапии нитросорбидом в дозировке 20 мг трижды в день в течение четырех недель. По результатам холтеровского мониторирования в результате терапии частота эпизодов стенокардии снизилась с 50 в неделю до 10 в неделю.
По данным Friedensohn и соавт. (1991) нитросорбид ретард 120 мг, верапамил ретард и их комбинация оказывают одинаковое положительное влияние на толерантность к нагрузке по сравнению с плацебо (увеличение времени выполнения с 60-80 с до 520 с ).
Исследование Parker (1993) посвящено изучению прямых и побочных эффектов изосорбида мононитрата (изомоната). Препарат назначали по “ассиметричной” схеме (20 мг дважды в день в 8:00 и 15:00) в течение трех недель. В результате наблюдалось улучшение симптоматики и увеличение толерантности к нагрузке. Эффекта “рикошета” или развития толерантности к препарату не наблюдалось.
Chrysant и соавт. (1993) показали эффективность изомоната ретард (однократной дозы) в исследовании с контрольной группой. Толерантность к препарату не была зафиксирована через 4 или 12 часов после введения препарата. Не наблюдался эффект “рикошета” в утренние часы перед очередным приемом препарата. Увеличение дозы свыше 120 мг не приносило ощутимого эффекта.
Thadani и соавт. (1994) изучали эффективность “ассиметричной” схемы назначения изомоната ретард (20 мг дважды в день в 8:00 и 15:00) пациентам, 55-60% которых принимали бета-блокаторы. Наблюдалось увеличение толерантности к нагрузке (на 15-20%). Эффекта “рикошета” в утренние часы не было. Положительный эффект препарата наблюдался как у принимавших бета-блокаторы пациентов, так и у пациентов, не получавших бета-блокаторы.
Из Британского Национального Фармакологического Справочника (BNF): “в случае применения нитросорбида в форме ретард (а также стандартной формы изомоната) вторую половину суточной дозы можно принимать через 8, а не через 12 часов после первой. Стандартную форму изомоната не следует назначать чаще двух раз в сутки, за исключением малых доз препарата. Изомонат ретард следует назначать один раз в сутки”.
Рекомендации:
в качестве монотерапии могут быть использованы накожные аппликаторы с нитратами
накожные аппликаторы должны содержать не менее 10 мг лекарственного вещества
накожные аппликаторы следует назначать по схеме, исключающей развитие привыкания к нитратам
В исследовании Rezakovic и соавт. (1988) изучалась непрерывная схема антиангинальной монотерапии с применением трансдермальных (накожных) аппликаторов, содержащих 5 мг лекарственного вещества. Данная схема терапии была расценена как эффективная, так как урежала эпизоды стенокардии и уменьшала потребность в нитроглицерине.
Из результатов мета-анализа Colditz и соавт. (1988) следует, что данные пробы с нагрузкой, проведенной через 4 часа после наложения аппликатора, свидетельствуют об увеличении времени выполнения пробы на 76 сек. В то же время, через 24 часа подобный эффект не наблюдался из-за развития толерантности к нитратам.
По данным Fletcher и соавт. (1988) непрерывная схема применения аппликаторов с 5 мг нитроглицерина не оказывала влияния на частоту эпизодов стенокардии и потребность в нитроглицерине. Кроме того, заметно ухудшалось качество жизни: головные боли были причиной отмены терапии у 4% пациентов.
Прерывистая терапия с использованием трансдермальных аппликаторов, содержащих высокие дозы нитроглицерина, эффективнее их непрерывного применения.
Scardi и соавт. (1991) изучали применение трансдермальных аппликаторов с 20 мг нитроглицерина по прерывистой схеме (аппликация на кожу на 12 часов, затем 12-часовой перерыв) и показали преимущество данной схемы над непрерывной (увеличение толерантности к нагрузке). Тем не менее, у 50% пациентов развилась толерантность к нитратам.
Paciaroni и Luca (1991) приводят данные об эффективности схемы антиангинальной терапии с 8-часовым интервалом в применении трансдермальных аппликаторов. Частота эпизодов стенокардии и потребность в нитроглицерине уменьшились.
Из Британского Национального Фармакологического Справочника: “у некоторых пациентов, которым назначены пролонгированные или трансдермальные формы нитратов, быстро развивается толерантность (с уменьшением терапевтического эффекта препаратов). Снижение концентрации нитратов в крови у таких пациентов на период от 4 до 8 часов ежедневно обычно восстанавливает эффективность препаратов”.
Выбор второго лекарственного препарата
Рекомендации:
пациентам, принимающим бета-блокаторы, целесообразно добавить производное дигидропиридина
в случае непереносимости дигидропиридинов пациентам, принимающим бета-блокаторы, добавить изосорбида мононитрат (изомонат)
пациентам, принимающим верапамил, добавить изосорбида мононитрат (изомонат)
пациентам, принимающим дигидропиридины, добавить изосорбида мононитрат (изомонат)
пациентам, принимающим нитраты, добавить любой антагонист кальция
Антагонисты кальция как препараты второго ряда
Дополнение терапии бета-блокаторами производными дигидропиридина улучшает результат пробы с физической нагрузкой.
По данным Uusitalo и соавт. (1986) комбинация метопролола (100 мг дважды в день) и нифедипина (10 мг трижды в день) эффективнее, чем указанные препараты в отдельности. Метопролол в отдельности эффективнее нифедипина.
Pedersen и Kantor (1990) показали эффективность комбинации атенолола (100 мг) с нифедипином (20 мг трижды в день).
Foale (1993) провел исследование по сравнению атенолола (50 мг дважды в день) и комбинации атенолола (50 мг один раз в день) с нифедипином ретард (20 мг дважды в день). Применение комбинации препаратов увеличивало толерантность к нагрузке в большей степени, чем атенолол в отдельности. Однако различий в частоте эпизодов стенокардии, потребности в нитроглицерине и побочных эффектах не наблюдалось.
Добавление к терапии бета-блокаторами дилтиазема улучшает симптоматику и увеличивает толерантность к нагрузке.
Humen и соавт. (1986) показали, что добавление к терапии пропранололом дилтиазема в высоких дозах эффективно урежает эпизоды стенокардии и увеличивет толерантность к нагрузке. Добавление малых доз дилтиазема, как и монотерапия пропранололом оказывали меньший эффект.
По данным Steffensen и соавт. (1993) атенолол (100 мг один раз в день) несколько более эффективен, чем дилтиазем ретард (120 мг дважды в день), в то время, как комбинация этих препаратов эффективнее каждого в отдельности (регистрировались частота эпизодов стенокардии и потребность в нитроглицерине).
Нитраты как препараты второго ряда
На основании ряда исследований можно прийти к заключению:
Добавление нитросорбида к терапии бета-блокаторами или антагонистами кальция не оказывает никакого дополнительного эффекта.
Дополнение терапии бета-блокаторами трансдермальными аппликатороми с нитратами неэффективно.
Добавление изомоната к терапии бета-блокаторами оказывает дополнительный антиангинальный эффект.
Uusitalo и соавт. (1988) изучали эффект дополнительного назначения пролонгированной формы изомоната пациентам, уже получающим бета-блокаторы. Было отмечено увеличение толерантности к нагрузке и снижение потребности в нитроглицерине на 28%.
Результаты исследования Waters и соавт. (1989) показывают, что назначение трансдермальных аппликаторов, содержащих 10 мг нитрата (по прерывистой схеме), пациентам, получающим бета-блокаторы, неэффективно. Более того, подавляющее большинство пациентов жаловалось на головную боль.
Humen и Kostuk (1991) провели исследование, посвященное изучению эффекта назначения нитросорбида в дополнение к терапии дилтиаземом или пропранололом. Эффекта от дополнительного назначения нитросорбида в дозах до 180 мг в день не наблюдалось.
Thadani и соавт. (1994) изучали эффект изомоната (20 мг дважды в день в 8:00 и 15:00) в группе пациентов, 55-60% которых получали бета-блокаторы. Наблюдалось 15-20% увеличение толерантности к нагрузке и отсутствие эффекта “отдачи”.
Выбор третьего лекарственного препарата
Если адекватный контроль симптомов стенокардии не достигается комбинацией двух антиангинальных препаратов в наивысших дозах, следует рассмотреть необходимость консультации кардиолога.
Третий антиангинальный препарат может быть назначен, например, на время ожидания консультации кардиолога. В этом случае следует мониторировать эффект дополнительного препарата и при его неэффективности отменить лекарство.
Из-за ограниченного числа печатных работ, посвященных изучению эффекта третьего дополнительного препарата, достоверное заключение не может быть сделано. Но, однако, имеющиеся данные свидетельствуют что, эффективность дополнительного назначения третьего антиангинального препарата сомнительна.
Pellinen и соавт. (1992) изучали верапамил ретард (200 мг дважды в день) и стандартный верапамил (120 мг трижды в день) в дополнение к терапии бета-блокаторами и нитросорбидом. Толерантность к нагрузке увеличивалась на 20% в результате дополнительного назначения той или иной формы верапамила.
Конспект подготовлен Севрюковым А., (ММА им. Сеченова)