6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

После отмены препаратов, обладающих активностью против ВИЧ, может развиваться клинически активный гепатит. Описаны даже редкие случаи фульминантной печеночной недостаточности. Поэтому у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГВ любое прерывание лечения представляет опасность и должно быть тщательным образом обдумано. В случае развития резистентности ВГВ лечение можно безопасно прекратить — в этом случае риска клинического ухудшения гепатита нет.

У пациентов с почечной недостаточностью необходимо корректировать дозы всех нуклеозидных и нуклеотидных аналогов.

Интерферон, возможно, является препаратом выбора при лечении определенной категории пациентов. Они не получают АРТ и у них есть благоприятные прогностические маркеры, указывающие на высокую вероятность ответа на терапию интерфероном: высокие показатели количества лимфоцитов CD4, HBeAg(+), повышенная активность АЛТ и низкий уровень ДНК ВГВ. Однако применение интерферона ограничивается его побочными эффектами. Интерферон противопоказан пациентам с декомпенсированным циррозом печени. Его следует крайне осторожно назначать пациентам с выраженными функциональными и гистологическими изменениями в печени. Наконец, некоторым больных с циррозом и (или) печеночноклеточным раком можно выполнить трансплантацию печени.

Практические рекомендации по лечению

Ввиду быстрого прогрессирования гепатита и более высокой смертности при сочетанной инфекции ВИЧ и ВГС, необходимо относиться к каждому пациенту с сочетанной инфекцией как к потенциальному кандидату на лечение гепатита В и тщательно анализировать все подходящие ему методы лечения. Согласно текущим клиническим стандартам по лечению гепатита В (Alberti, 2005; Soriano, 2005; Rockstroh, 2008), показаниями к лечению гепатита В служат:

§ДНК ВГВ >2000 МЕ/мл (1 МЕ/мл соответствует приблизительно 5 копиям/мл в зависимости от применяемого метода): существует прямая зависимость между вирусной нагрузкой и риском прогрессирования изменений ткани печени до цирроза и печеночноклеточного рака. Поэтому уровень вирусной нагрузки ВГВ необходимо учитывать в первую очередь при принятии решения о начале лечения гепатита В.

§АЛТ постоянно превышает верхнюю границу нормы в 2 раза (чем выше активность АЛТ перед началом лечения, тем лучше ответ на интерферон и ламивудин).

Биопсию печени в большинстве случаев выполнять необязательно. Можно оценить степень выраженности фиброза неинвазивными методами (например, при помощи аппарата Фиброскан®, см. выше), которые в ближайшем будущем позволят отказаться от проведения биопсии у большинства пациентов. Биопсия печени наиболее показана пациентам с неактивным носительством (HBsAg(+) при отсутствии других маркеров репликации).

Для оценки выраженности фиброза печени существует несколько гистологических классификаций. В Европе наиболее часто применяется шкала гистологических изменений METAVIR. По шкале METAVIR выделяется 5 стадий фиброза (F0 = фиброз отсутствует, F1 = портальный фиброз без перегородок (септ), F2 = небольшие перегородки (септы), F3 = выраженные перегородки (септы) без цирроза, F4 = цирроз). Активность гепатита оценивается по интенсивности некротически-воспалительных изменений (A0 = нет активности, A1 = минимальная активность, A2 = умеренная активность, A3 = выраженная активность). Лечение рекомендуется проводить при гистологических изменениях, соответствующих F2–F4; его можно отложить при гистологических изменениях, соответствующих F0–F1 (см. ниже).

Рекомендации для разных клинических ситуаций различаются (см. рис. 18.2.1 и 18.2.2). Очень важно — нельзя подвергать риску эффективное лечение ВИЧ-инфекции. В связи с этим ламивудин (3TC), эмтрицитабин (FTC) и тенофовир, обладающие активностью против ВИЧ и ВГС, должны комбинироваться с другими препаратами, эффективными против ВИЧ, чтобы пациент получал полноценную схему АРТ. С другой стороны, адефовир (и телбивудин, см. выше) не обладают активностью против ВИЧ и не должны рассматриваться как компоненты схемы АРТ.

491

5 18. ВИЧ-инфекция и гепатиты В и C

5 Частные вопросы

5 Частные вопросы

19. Инфекция вирусом GB типа C

Матиас Штоль

Гиппократ (V век до н. э) был первым, кто утверждал, что признаки воспаления служат не только симптомом болезни, но и признаком защитной реакции, которая ведет к выздоровлению. Эдвард Дженнер (XVIII век) продемонстрировал, что искусственное заражение безвредной коровьей оспой способно защитить от опасной натуральной оспы. Уильям Коули (XIX век) предотвращал рост злокачественных опухолей с помощью бактериальных токсинов (Coley, 1893). В 1927 году Нобелевская премия по медицине была присуждена австрийскому неврологу Юлиусу Вагнеру фон Яуреггу, который смог добиться улучшения состояния у больных с поздними стадиями симптоматического нейросифилиса, заражая их малярией. Таким образом, в определенных ситуациях одни инфекционные возбудители способны уменьшать вред, наносимый другими инфекционными возбудителями.

Вирус GB типа C (GBV-C) — флавивирус, обладающий большим сходством с вирусом гепатита С. Название «GB» вирус получил еще в ранних экспериментах по передаче острого гепатита от людей обезьянкам-мармозеткам. У одного из первых пациентов-источников инфекции, 34летнего коллеги автора эксперимента, были инициалы «G.B.» (Deinhardt, 1967). Позднее от этих обезьянок были выделены 2 гепатотропных вируса, GB типа A (GBV-A) и GB типа B (GBV- B). В середине 1990-х годов две исследовательские группы независимо друг от друга выделили близкий к ним вирус GBV-C от больных гепатитами. Впоследствии разгорелась дискуссия о том, способен ли вирус GBV-C при сочетанной инфекции благоприятно влиять на естественное течение ВИЧ-инфекции. Кроме того, поскольку GBV-C был впервые выделен от больных гепатитом, а также по причине его большого сходства с вирусами гепатитов GBV-A и GBV-B, одна исследовательская группа назвала его «вирусом гепатита G (HGV)». Это название не должно больше применяться, поскольку с тех пор было установлено, что GBV-C не вызывает гепатит и не ухудшает течение имеющегося гепатита (Berenguer, 1996; Tillmann, 1998; Rambusch, 1998; Stark, 1999). Более того, GBV-C вовсе даже не гепатотропный, а лимфотропный вирус. Несмотря на интенсивные исследования, не удалось доказать, что GBV-C вызывает какое-либо известное заболевание у человека.

Таблица 19.1. Серологические маркеры и стадии GBV-C-инфекции

Вирус не так редко встречается у здоровых лиц: приблизительно у 10–30% доноров крови обнаруживаются специфические антитела к вирусу GBV-C, при этом у ≤5% из них обнаруживается репликация вируса GBV-C. Поскольку считается, что этот вирус непатогенен, эти доноры не отстраняются от сдачи крови, а обязательное серологическое исследование донорской крови на инфекцию GBV-C не проводится. Существует два серологических маркера на инфекцию GBV-C: вирусная нагрузка GBV-C, которая определяется с помощью ПЦР, и антитела к области наружной оболочки вируса E2 (антитела к E2), которые определяются методом ELISA (твердофазного иммуноферментного анализа) (см. таблицу 19.1). Поскольку они взаимно исключают друг друга, то у человека, инфицированного GBV-C, может обнаруживаться либо виремия GBV- C, либо антитела к E2 (см. таблицу 19.21). В большинстве случаев виремия GBV-C кратковременная и завершается сероконверсией с появлением антител к E2, обеспечивающих иммунитет к новому заражению. Однако, по всей видимости, иммунитет не пожизненный. Заражение вирусом GBV-C происходит парентерально и через слизистые оболочки, аналогично вирусам ВИЧ, ВГВ и ВГС.

494

Оказывает ли вирус GBV-C благоприятное влияние на течение ВИЧ-инфекции?

Первое сообщение об уменьшении прогрессирования ВИЧ-инфекции и связанной с ВИЧ-ин- фекцией смертности у пациентов с сочетанной инфекцией GBV-C было опубликовано в 1998 году германскими исследователями. Сначала эти результаты не привлекли особого внимания, хотя были подтверждены группами исследователей из Америки и Австралии, которые также обнаружили, что у лиц с сочетанной инфекцией ВИЧ и GBV-C уровни РНК ВИЧ в плазме крови были ниже (Toyoda, 1998; Heringlake, 1998; Lefrere, 1999). В 2001 году в двух более крупных исследованиях с более длительным периодом наблюдения было показано, что у ВИЧ-инфици- рованных с виремией GBV-C прогноз в отношении ВИЧ-инфекции более благоприятный (Tillmann, 2001; Xiang, 2001). Об этих результатах было рассказано международными средствами массовой информации. Однако впоследствии доверие к информации про вирус GBV-C было подпорчено парой ненаучных статей в желтой прессе. Одновременно началось обсуждение полученных данных научным сообществом. В последние годы исследования сосредоточены на изучении влияния сопутствующей инфекции GBV-C на косвенные показатели и клиническое течение ВИЧ-инфекции.

Гетерогенность состава когорт ВИЧ-инфицированных с сопутствующей инфекцией GBV-C представляет большую методологическую проблему, поскольку не позволяет сравнивать результаты, полученные в разных исследованиях. В некоторых исследованиях не проводилось регулярных измерений виремии GBV-C в течение периода наблюдения. Серологический статус по инфекции GBV-C меняется со временем, и для интерпретации данных, полученных в исследовании, крайне важно различать три стадии инфекции GBV, которые были перечислены выше (см. таблицу 1). В целом, было признано, что ВИЧ-инфекция одинаково протекает у лиц, которые никогда не заражались GBV-C (GBV-C-отрицательные), и у лиц, у которых произошла сероконверсия (с положительным результатом анализа на антитела к E2). Виремия GBV-C (выявление в крови РНК GBV-C) на фоне ВИЧ-инфекции удлиняется. У подгрупп ВИЧ-инфици- рованных с персистирующей РНК GBV-C в крови в отличие от контрольных подгрупп ВИЧинфицированных без виремии GBV-C наблюдалось более медленное прогрессирование клинического течения ВИЧ-инфекции, меньшая смертность, менее выраженное снижение количества лимфоцитов CD4, более низкий уровень виремии и более высокое качество жизни (Toyoda, 1998; Heringlake, 1998; Yeo, 2000; Xiang, 2001) в большинстве исследований, проведенных до начала эпохи ВААРТ. В нескольких исследованиях, проведенных в эпоху ВААРТ, были получены подтверждающие результаты (Tillmann, 2001+2004+2006; Nunnari, 2003; Williams, 2004). Чем длиннее был период наблюдения за пациентами, тем более впечатляющими были результаты исследования.

В других исследованиях (в том числе с длительными периодами наблюдения) не было обнаружено влияния виремии GBV-C на течение ВИЧ-инфекции (Sabin, 1998; Birk, 2002; Bjorkman, 2004; van der Bij, 2005), включая два исследования среди женщин (Kaye, 2005; Williams, 2005). В одном из этих исследований пациенты с виремией GBV-C и антителами к E2 были объединены в одну группу — GBV-C-положительных (Sabin, 1998). В другом исследовании виремия GBV-C определялась при включении в исследование (van der Bij, 2005). В этом исследовании в подгруппе пациентов, у которых наблюдалась персистирующая виремия GBV-C в течение всего периода наблюдения, были наилучшие клинические результаты.

Возможно, GBV-C в меньшей степени оказывает влияние на течение ВИЧ-инфекции у женщин (Kaye, 2005; Williams, 2005). Однако в исследовании, в котором изучалось влияние сопутствующей инфекции GBV-C на течение ВИЧ-инфекции у ВИЧ-инфицированных беременных, было обнаружено, что у матерей с GBV-C вирусная нагрузка ВИЧ была ниже и реже происходила передача ВИЧ от матери ребенку; это было установлено в эпоху ВААРТ, до начала эпохи ВААРТ такого не наблюдалось (Handelsman, 2008). Кроме того, были получены данные многоцентрового исследования, что у лиц с сочетанной инфекцией GBV-C генотипом 2 наблюдались более высокие показатели количества лимфоцитов CD4 (Schwarze-Zander, 2006). Это наблюдение может объяснить региональные различия и, по крайней мере, отчасти, противоречащие друг другу результаты когортных исследований.

495

5 19. Инфекция вирусом GB типа C

5 Частные вопросы

Описано несколько случаев, когда сероконверсия по GBV-C (смена РНК GBV-C на антитела к Е2), происходившая во время периода наблюдения в рамках исследований, приводила к особенно плохому прогнозу для пациентов (Williams, 2004; Bjorkman, 2004; van der Bij 2005). Однако это наблюдение не было подтверждено данными многоцентрового исследования с участием пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и ВГС, получавших терапию интерфероном, на фоне которой происходило исчезновение РНК GBV-C из крови (Schwarze Zander, 2006).

В большинстве исследований обнаруживались более выраженные вирусологические и иммунологические изменения у получающих АРТ ВИЧ-инфицированных с виремией GBV-C. Однако в других исследованиях не было найдено какой-либо разницы. Ни в одном исследовании не было найдено признаков неблагоприятного влияния виремии GBV-C на эффективность АРТ. Метаанализ исследований, проведенных в эпоху ВААРТ, показал, что у получающих АРТ пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и GBV-C в целом наблюдалось клинически более благоприятное течение ВИЧ-инфекции, при этом с течением времени показатели клинических исходов улучшались (Zhang, 2006).

Анализу данных когортных и клинических исследований мешает отсутствие четкого ответа на фундаментальный вопрос о курице и яйце. Для того чтобы ответить, является ли виремия GBV- C ничего не значащим дополнительным феноменом или действительно влияет на клинические исходы ВИЧ-инфекции, необходимо обратиться к фундаментальной науке.

Предположительные механизмы влияния на течение ВИЧ-инфекции

Главным недостатком первых описаний возможного благоприятного влияния на GBV-C на течение ВИЧ-инфекции было отсутствие какой-либо патофизиологической концепции на этот счет. Было много разных гипотез о прямом подавляющем действии GBV-C на репликацию ВИЧ, о конкуренции обоих вирусов во время репликации и даже об иммуномодулирующем влиянии GBV-C на человеческий организм. После десяти лет интенсивных исследований было обнаружено огромное количество синергических эффектов, охватывающее практически все возможные механизмы взаимодействия.

Модуляция активности хемокиновых рецепторов и их лигандов белком наружной оболочки E2

Инфицированные GBV-C Т-лимфоциты CD4+ and CD8+ экспрессируют на своей поверхности меньше хемокиновых рецепторов (CCR5 и CXCR4). Один из механизмов такого подавления экспрессии хемокиновых рецепторов заключается в том, что белок E2 вируса связывается с рецептором CD81, индуцируя высвобождение хемокина RANTES (Tillmann, 2002; Nattermann, 2003; Xiang, 2004). Хемокиновые рецепторы служат мишенью для ВИЧ. Таким образом, снижение экспрессии хемокиновых рецепторов приводит к уменьшению репликации ВИЧ. Неожиданно оказалось, что антитела к E2 in vitro также способны подавлять репликацию ВИЧ (Xiang, 2006b), что противоречит сделанному в нескольких исследованиях наблюдению о резком прогрессировании ВИЧ-инфекции после сероконверсии с появлением антител к Е2. Третий механизм состоит в том, что в каскаде реакций, опосредуемом Е2, RANTES не участвует, поэтому происходит интернализация обоих типов хемокиновых рецепторов и, соответственно, подавление репликации как R5-, так и X4-тропных штаммов ВИЧ (Jung, 2007). Соответствующие процессы происходят до проникновения ВИЧ в клетку, поэтому он становится мишенью для антител к Е2 (Hanel, 2008).

Индукция RANTES белком NS5A вируса GBV-C

Субъединица белка NS5A вируса GBV-C оказалась способна индуцировать RANTES in vitro (Xiang, 2006a) и по этому механизму уменьшать количество хемокиновых рецепторов на поверхности клеток-мишеней для ВИЧ (Chang 2007). Еще в одном исследовании было обнаружено, что разные генотипы GBV-C оказывают разный по степени выраженности эффект, при этом авторы (Hattori, 2007) указали, что полученные ими данные противоречат данным, полученным Xiang и соавт.

496

Ингибирование ВИЧ после его проникновения в клетку белками NS3A и NS5A вируса GBV-C

Дополнительный отдельный механизм ингибирования ВИЧ вирусом GBV-C был описан для неструктурных белков от NS3A до NS5A (Jung, 2008). В отличие от действия на RANTES (Xiang, 2006), он не ограничивается только субъединицами белка NS5A.

Модуляция цитокинового баланса при ВИЧ-инфекции

У лиц с сочетанной инфекцией GBV-C и ВИЧ ниже уровни провоспалительных Th-1-цитокинов (Nunnari, 2003). Однако нельзя исключить, что эти наблюдения не связаны напрямую с GBV-C, а обусловлены каким-то другим косвенным воздействием.

Плейотропные эффекты GBV-C на врожденный иммунный ответ и апоптоз

У ВИЧ-инфицированных описаны сложные нарушения баланса цитокинов in vivo, однако они менее выражены или менее распространены среди лиц с сочетанной инфекцией GBV-C и ВИЧ (Nunnari, 2003). Из благоприятных изменений врожденного звена иммунитета наблюдалось возвращение к норме уровней CD69 (Fas-лиганда) на натуральных киллерах и уменьшение экспрессии этого рецептора на лимфоцитах, что приводило к подавлению апоптоза (Mцnkemeyer, 2006). Кроме того, описано еще много прямых и косвенных механизмов влияния GBV-C или его компонентов на репликацию ВИЧ. Было высказано предположение об изменении функции НК-клеток, обусловленном взаимодействием белка Е2 вируса с CD81 рецепторами на поверхности НК-клеток. Кроме того, повышается продукция гамма-интерферона в плазмацитоидных дендритных клетках (Lalle, 2008). Оба эффекта способны влиять на репликацию ВИЧ. Отрицательное влияние GBV-C на течение ВИЧ-инфекции в других когортах, возможно, обусловлено различным уровнем лимфотропности разных генотипов GBV-C или факторами, связанными с организмом-хозяином (Schwarze-Zander, 2006; Hattori, 2007).

Каково значение инфекции вирусом GBV-C в клинической практике?

Микробный зоопарк возбудителей инфекционных заболеваний кишит множеством ужасающих микромонстров, многие из которых вызывают болезни. Обнаружение в этом вражьем стане доброжелательного малыша GBV-C, который не только не вредит своему хозяину, но и, возможно, помогает уменьшить вред, наносимый другим инфекционным возбудителем — очень приятная находка. Однако значение обнаружения GBV-C — это не только сказка о потенциально благоприятной инфекции и не конкретная роль в клинической практике, но новое понимание патофизиологических механизмов взаимодействия вирусов между собой и с организ- мом-хозяином.

1.Вне клинических исследований не рекомендуется определять ВИЧ-инфицированным ни серологический статус по GBV-C (антитела к Е2), ни вирусную нагрузку GBV-C методом ПЦР.

2.ВИЧ-инфицированным следует говорить, что пока нет доказательств, что (искусственная) инфекция GBV-C, развившаяся после сероконверсии по ВИЧ, будет благоприятно влиять на течение ВИЧ. Нельзя предсказать, останется ли инфекция GBV-C хронически репликативной. На модели in vitro было показано подавление репликации ВИЧ только в случае, если заражение GBV-C происходило до заражения ВИЧ, но не наоборот (Xiang, 2001).

3.В исследованиях не было получено данных, которые бы указывали на необходимость отсрочки лечения гепатита С у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ, ВГС и GBV-C, хотя терапия интерфероном может прекратить хроническую репликацию GBV-C. Однако во время терапии интерфероном в контролируемых исследованиях необходимо проводить скрининг на серологический статус по GBV-C, индивидуальное консультирование и дальнейшее проспективное наблюдение.

История GBV-C только начинается. За последние годы заметно расширились наши представления о возможных механизмах взаимодействия ВИЧ и GBV-C, а также о роли, которую могут играть особенности организма-хозяина. Сегодня GBV-C дает нам возможность понять клинически значимые механизмы регуляции жизненного цикла ВИЧ. Это, возможно, поможет разработать новые лечебные стратегии для применения до или вместе с АРТ. Такие стратегии имеют шансы быть достаточно эффективными с клинической и лечебной точек зрения, поскольку польза от присутствия GBV-C оставалась заметной в нескольких исследованиях и после начала АРТ.

497

5 19. Инфекция вирусом GB типа C

5 Частные вопросы

Литература

Berenguer M, Terrault NA, Piatak M, et al. Hepatitis G virus infection in patients with hepatitis C virus infection undergoing liver transplantation. Gastroenterology 1996;111:1569-75.

Birk M, Lindback S, Lidman C. No influence of GB virus C replication on the prognosis in a cohort of HIV-1-infected patients. AIDS 2002; 16: 2482-5.

Bjorkman P, Flamholc L, Naucler A, Molnegren V, Wallmark E, Widell A. GB virus C during the natural course of HIV-1 infection: viremia at diagnosis does not predict mortality. AIDS. 2004;18:877-86.

Coley WB. «The Treatment of Malignant Tumors by Repeated Innoculations of Erysipelas: With a Report of Ten Original Cases. American Journal of the Medical Sciences 1893;10:487-511.

Deinhardt F, Holmes AW, Capps RB, Popper H. Studies on the transmission of human viral hepatitis to marmoset monkeys. I. Transmission of disease, serial passages, and description of liver lesions. J Exp Med 1967; 125: 673-88.

Chang Q, McLinden JH, Stapleton JT, Sathar MA, Xiang J. Expression of GB virus C NS5A protein from genotypes 1, 2, 3 and 5 and a 30 aa NS5A fragment inhibit human immunodeficiency virus type 1 replication in a CD4+ T-lymphocyte cell line. J Gen Virol 2007;88:3341-6.

Handelsman E, Cheng I, Thompson B, et al. Impact of GB virus type C infection on mother-to-child HIV transmission in the Women and Infants Transmission Study Cohort. HIV Med 2007;8:561-7.

Hanel K, Jung S, Fleckenstein B, Reil H: E2, a Novel and Potent HIV Entry iInhibitor Derived from the Non-pathogenic GBV-C—Characterization of the Detailed Mechanism. Abstract 270, 15th CROI 2008, Boston. http://www.retroconference.org/2008/Abstracts/33042.htm

Hattori J, Okumura N, Yamazaki Y, et al. Beneficial effect of GB virus C co-infection in Human Immunodeficiency Virus type 1-infected individuals. Microbiol Immunol 2007; 51:193-200.

Heringlake S, Ockenga J, Tillmann HL, et al. GB virus C/hepatitis G virus infection: a favorable prognostic factor in human immunodeficiency virus-infected patients? J Infect Dis 1998;177:1723-6.

Jung S, Eichenmuller M, Donhauser N, et al. HIV entry inhibition by the envelope 2 glycoprotein of GB virus C. AIDS 2007;21:645-7.

Jung S, Müller R, Donhauser N, Fleckenstein B, Reil H:HIV Post-entry Inhibition by Non-structural GBV-C Proteins. Abstract 269, 15th CROI 2008, Boston. http://www.retroconference.org/2008/Abstracts/30724.htm

Jung S, Weber S, Fleckenstein B, Reil H. Establishment of a cord blood lymphocytes-based cell culture system to study GBV-C and HIV in vitro. Abstract 271, 15th CROI 2008, Boston. http://www.retroconference.org/2008/Abstracts/32070.htm

Kaufman TM, McLinden JH, Xiang J, Engel AM, Stapleton JT. The GBV-C envelope glycoprotein E2 does not interact specifically with CD81. AIDS 2007;21:1045-8.

Kaye S, Howard M, Alabi A, Hansmann A, Whittle H, van der Loeff HS. No observed effect of GB virus C coinfection in disease progression in a cohort of African woman infected with HIV-1 and HIV-2. Clin Infect Dis 2005;40:876-8.

Lalle E, Sacchi A, Abbate I, et al. Activation of interferon response genes and of plasmacytoid dendritic cells in HIV-1 positive subjects with GB virus C co-infection. Int J Immunopathol Pharmacol 2008;21:161-71.

Lefrere JJ, Roudot-Thoraval F, Morand-Joubert L, et al. Carriage of GB virus C/hepatitis G virus RNA is associated with a slower immunologic, virologic, and clinical progression of HIV disease in coinfected persons. J Infect Dis 1999; 179:783-9.

Mönkemeyer M, Heiken H, Schmidt R. Decreased fas expression on natural killer cells in GBV-C co-infected HIV-1 patients. Abstract 848, 13th CROI 2006, Denver. http://www.retroconference.org/2006/PDFs/848.pdf

Nattermann J, Nischalke HD, Kupfer B, et al. Regulation of CC chemokine receptor 5 in hepatitis G virus infection. AIDS 2003; 17:1457-62.

Nunnari G, Nigro L, Palermo F et al. Slower progression of HIV-1 infection in persons with GB virus C co-infection correlates with an intact T- helper 1 cytokine profile. Ann Intern Med 2003;139:26-30.

Rambusch EG, Wedemeyer H, Tillmann HL, Heringlake S, Manns MP. Significance of coinfection with hepatitis G virus for chonic hepatitis C

– a review of the literature. Z Gastroenterol 1998; 36: 41-53.

Schwarze-Zander C, Blackard JT, Zheng H, et al. GB virus C (GBV-C) infection in hepatitis C virus (HCV)/HIV-coinfected patients receiving HCV treatment: importance of the GBV-C genotype. J Infect Dis 2006; 194: 410-9.

Stark K, Doering CD, Bienzle U, et al. Risk and clearance of GB virus C/hepatitis G virus infection in homosexual men: A longitudinal study. J Med Virol 1999;59:303-6.

Tillmann HL, Heiken H, Knapik-Botor A, et al. Infection with GB virus C and reduced mortality among HIV-infected patients. N Engl J Med 2001;345:715-24.

Tillmann HL, Heringlake S, Trautwein C, et al. Antibodies against the GB virus C envelope 2 protein before liver transplantation protect against GB virus C de novo infection. Hepatology 1998: 28: 379-84.

Tillmann HL, Manns MP, Claes C, Heiken H, Schmidt RE, Stoll M. GB virus C infection and quality of life in HIV-positive patients. AIDS Care 2004;16:736-43.

Tillmann HL, Stoll M, Manns MP, Schmidt RE, Heiken H. Chemokine receptor polymorphisms and GB virus C status in HIV-positive patients. AIDS 2002;16:808-9.

Tillmann HL, Kaiser T, Claes C, Schmidt RE, Manns MP, Stoll M. Differential influence of different hepatitis viruses on quality of life in HIV positive patients. Eur J Med Res 2006;11:381-5.

Toyoda H, Fukuda Y, Hayakawa T, et al. Effect of GB virus C/hepatitis G virus coinfection on the course of HIV infection in hemophilia patients in Japan. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol 1998;17:209-13.

Tucker TJ, Smuts HE, Eedes C, et al. Evidence that the GBV-C/hepatitis G virus is primarily a lymphotropic virus. J Med Virol 2000;61:52-8.

Van der Bij AK, Kloosterboer N, Prins M, et al. GB virus C coinfection and HIV-1 disease progression: The Amsterdam Cohort Study. J Infect Dis 2005;191:678-85.

Williams C, Allen J, Benning L, et al. Prevalence, acquisition, and clearance of GB virus type C in the women’s interagency HIV study. Abstract, 12th CROI 2005, Boston. http://www.retroconference.org/2005/cd/Abstracts/24123.htm

Williams CF, Klinzman D, Yamashita TE,E et al. Persistent GB virus C infection and survival in HIV-infected men. N Engl J Med 2004, 350:98190.

Xiang J, George SL, Wunschmann S, Chang Q, Klinzman D, Stapleton JT. Inhibition of HIV-1 replication by GB virus C infection through increases in RANTES, MIP-1alpha, MIP-1beta, and SDF-1. Lancet 2004, 363:2040-6.

Xiang J, Mc Linden J, Chang Q et al. Monoclonal antibodies directed against the GB Virus C major envelope glycoprotein neutralize HIV infectivity differentially in PBMC than in TZB-bl cells. 13th CROI 2006, Denver http://www.retroconference.org/2006/PDFs/417.pdf

Xiang J, McLinden J, Chang Q, Kaufman T, Stapleton J. GB virus C NS5A protein expression decreases HIV replication in jurkat cells. 12th CROI 2005, Boston. www.retroconference.org/2005/cd/Abstracts/25208.htm

Xiang J, McLinden JH, Chang Q, Kaufman TM, Stapleton JT. An 85-aa segment of the GB virus type C NS5A phosphoprotein inhibits HIV-1 replication in CD4+ Jurkat T cells. PNAS 2006, 103:15570-5.

Xiang J, Wunschmann S, Diekema DJ et al. Effect of coinfection with GB virus C on survival among patients with HIV infection. N Engl J Med 2001;345:707-14.

Yeo AE, Matsumoto A, Hisada M, Shih JW, Alter HJ, Goedert JJ. Effect of hepatitis G virus infection on progression of HIV infection in patients with hemophilia. Ann Intern Med 2000;132:959-63.

Zhang W, Chaloner K, Tillmann HL, Williams CF, Stapleton JT. Effect of early and late GB virus C viraemia on survival of HIV-infected individuals: a meta-analysis. HIV Med 2006; 7: 173-80.

498

20. Нарушение функции почек

при ВИЧ-инфекции

Ансгар Рике

На долю кровотока в почках приходится четверть сердечного выброса, хотя почки составляют всего 0,5% от общей массы тела. Каждые 20 минут, то есть 70 раз в сутки, через почки фильтруется весь объем плазмы крови. В связи с этим клубочки почек поражаются при любой гематогенной инфекции. Вирусная инфекция может вызывать первичный гломерулонефрит, в то время как иммунные реакции приводят к вторичному гломерулонефриту. ВИЧ-инфекция, гепатиты B и C, а также бактериальные инфекции могут также вызывать болезни почек. Нефротоксичные лекарственные препараты вызывают повреждение интерстиция, в частности, канальцев почек, поэтому в эпоху антиретровирусной терапии нам предстоит все чаще сталкиваться с лекарственным интерстициальным нефритом.

Профилактика нарушения функции почек

Хотя смертность от СПИДа существенно снизилась на фоне АРТ, в настоящее время наблюдается выраженный рост случаев развития органной недостаточности — сердца, печени и почек (Selik, 2002). Острая почечная недостаточность развивается в два раза чаще, чем у не инфицированных ВИЧ пациентов, и скорректированные показатели больничной смертности также ощутимо выше (Wyatt, 2006). Необходимо соблюдать те же принципы здорового образа жизни, что и при сахарном диабете и других метаболических расстройствах — отказаться от курения и поддерживать артериальное давление ниже уровня 130/80 мм. рт. ст. Профилактика или лечение сахарного диабета и других метаболических расстройств, по-видимому, позволяет сохранить функцию почек в течение длительного времени. Обнаружение связанных с ВИЧ-инфекцией изменений в клубочках и канальцах почек должно быть основанием для начала и продолжения АРТ под тщательным медицинским наблюдением с настороженностью в отношении любых признаков нефротоксичности.

Клинические проявления и диагностика нефропатии

Основные симптомы гломерулонефрита (ГН) — протеинурия и «нефритический осадок». Клинически проводят дифференциальный диагноз между нефротическим синдромом (потерей белка), острым нефритическим синдромом (обнаружение акантоцитов в моче как признака ГН), быстропрогрессирующим ГН (развитие почечной недостаточности в течение нескольких дней), бессимптомной протеинурией или гематурией и хроническим ГН. Все эти заболевания требуют разного лечения. Вести таких больных необходимо совместно с нефрологом. ВИЧ-ас- социированная нефропатия (ВИЧ-АН) представляет собой разновидность гломерулонефрита и проявляется в случае развития нефротического синдрома отеками, гипоальбуминемией, гиперлипидемией и протеинурией с потерей белка более 3,5 г/сут. Однако протеинурия может быть минимальной. Появление протеинурии и эритроцитурии патогномонично для гломерулонефрита и в сочетании с «нефритическим осадком» обычно позволяет подтвердить диагноз. При исследовании осадка мочи с помощью поляризующего микроскопа опытный лаборант легко определит почечное (гломерулярное) происхождение эритроцитов по наличию в осадке акантоцитов (эритроцитов с неровной поверхностью, напоминающей кленовый лист). Более пяти акантоцитов в поле зрения — очень важный симптом гломерулонефрита. Массивную эритроцитурию (кровотечение) из мочевыводящих путей ниже лоханки (опухоль мочевыводящих путей) исключают с помощью ультразвукового исследования и, при необходимости, цистоскопии.

Клинические симптомы зависят от степени протеинурии и нарушения функции почек или почечной недостаточности. Степень выраженности отеков, общей слабости и утомляемости, восприимчивости к инфекциям, гиперлипидемии, анемии, метаболического ацидоза, нарушения

499

5 20. Нарушение функции почек при ВИЧ-инфекции