6 курс / Кардиология / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

Литература

Aboulafia DM, Norris D, Henry D, et al. 9-cis-retinoic acid capsules in the treatment of AIDS-related Kaposi sarcoma: results of a phase 2 multicenter clinical trial. Arch Dermatol 2003, 139:178-86.

Aoki Y, Tosato G. HIV-1 Tat enhances KSHV infectivity. Blood 2004; 104: 810-4

Ardavanis A, Doufexis D, Kountourakis P, Rigatos G. A Kaposi’s sarcoma complete clinical response after sorafenib administration. Ann Oncol 2008, 19:1658-9.

Autier J, Picard-Dahan C, Marinho E, et al. Docetaxel in anthracycline-pretreated AIDS-related Kaposi’s sarcoma: a retrospective study. Br J Dermatol 2005, 152:1026-9.

Becker G, Bottke D. Radiotherapy in the management of Kaposi´s sarcoma. Onkologie 2006; 29: 329-33.

Bernstein ZP, Chanan-Khan A, Miller KC, Northfelt DW, Lopez-Berestein G, Gill PS. A multicenter phase II study of the intravenous administration of liposomal tretinoin in patients with acquired immunodeficiency syndrome-associated Kaposi´s sarcoma. Cancer 2002; 95: 2555-61.

Bodsworth NJ, Bloch M, Bower M, et al. Phase III vehicle-controlled, multi-centered study of topical alitretinoin gel 0.1% in cutaneous AIDS-related Kaposi’s sarcoma. Am J Clin Dermatol 2001; 2: 77-87.

Bower M, Nelson M, Young AM, et al. Immune reconstitution inflammatory syndrome associated with Kaposi´s sarcoma. J Clin Oncol 2005; 23: 5224-8.

Brambilla L, Tourlaki A, Ferrucci S, Brambati M, Boneschi V. Treatment of classic Kaposi´s sarcoma-associated lymphedema with elastic stockings. J Dermatol 2006; 33: 451-6.

Bundow D, Aboulafia DM. Potential drug interaction with paclitaxel and highly active antiretroviral therapy in two patients with AIDS-as- sociated Kaposi sarcoma. Am J Clin Oncol 2004, 27: 81-4.

Campistol JM, Schena FP. Kaposi’s sarcoma in renal transplant recipients—the impact of proliferation signal inhibitors. Nephrol Dial Transplant 2007, 22 Suppl 1:i17-22.

Casper C, Krantz EM, Corey L, et al. Valganciclovir for suppression of human herpesvirus-8 replication: a randomized, double-blind, pla- cebo-controlled, crossover trial. J Infect Dis 2008, 198:23-30.

Cattelan AM, Calabro ML, De Rossi A, et al. Long-term clinical outcome of AIDS-related Kaposi´s sarcoma during highly active antiretroviral therapy. Int J Oncol 2005; 27: 779-85.

Celestin Schartz NE, Chevret S, Paz C, et al. Imiquimod 5% cream for treatment of HIV-negative Kaposi´s sarcoma skin lesions: A phase I to II, open-label trial in 17 patients. J Am Acad Dermatol 2008, 58:585-91.

Corbeil J, Rapaport E, Richman DD, Looney DJ. Antiproliferative effect of retinoid compounds on Kaposi’s sarcoma cells. J Clin Invest 1994, 93:1981-6.

Crane HM, Deubner H, Huang JC, Swanson PE, Harrington RD. Fatal Kaposi’s sarcoma-associated immune reconstitution following HAART initiation.Int J STD AIDS 2005; 16:80-3.

Dezube BJ, Krown SE, Lee JY, Bauer KS, Aboulafia DM. Randomized phase II trial of matrix metalloproteinase inhibitor COL-3 in AIDSrelated Kaposi´s sarcoma: an AIDS Malignancy Consortium Study. J Clin Oncol 2006; 24: 1389-94.

Dhillon T, Stebbing J, Bower M. Paclitaxel for AIDS-associated Kaposi’s sarcoma. Expert Rev Anticancer Ther 2005, 5:215-9.

Di Lorenzo G, Di Trolio R, Montesarchio V, et al. Pegylated liposomal doxorubicin as second-line therapy in the treatment of patients with advanced classic Kaposi sarcoma: a retrospective study. Cancer 2008, 112:1147-52.

Di Trolio R, Di Lorenzo G, Delfino M, De Placido S. Role of pegylated lyposomal doxorubicin (PLD) in systemic Kaposi´s sarcoma: a systematic review. Int J Immunopathol Pharmacol 2006; 19: 253-63.

Dupin N, Grange PA. Looking for the target cell of Kaposi’s sarcoma-associated herpesvirus. J Invest Dermatol 2006, 126:545-7.

Duvic M, Friedman-Kien AE, Looney DJ, et al. Topical treatment of cutaneous lesions of acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma using alitretinoin gel: results of phase 1 and 2 trials. Arch Dermatol 2000; 136: 1461-9.

Evans SR, Krown SE, Testa MA, Cooley TP, Von Roenn JH. Phase II evaluation of low-dose oral etoposide for the treatment of relapsed or progressive AIDS-related Kaposi’s sarcoma: an AIDS Clinical Trials Group clinical study. J Clin Oncol 2002, 20:3236-41.

Franceschi S, Maso LD, Rickenbach M, et al. Kaposi sarcoma incidence in the Swiss HIV Cohort Study before and after highly active antiretroviral therapy. Br J Cancer 2008, 99:800-4.

Grabar S, Abraham B, Mahamat A, Del Giudice P, Rosenthal E, Costagliola D. Differential impact of combination antiretroviral therapy in preventing Kaposi´s sarcoma with and without visceral involvement. JCO 2006; 24: 3408-14.

Koon HB, Bubley GJ, Pantanowitz L, et al. Imatinib-induced regression of AIDS-related Kaposi´s sarcoma. J Clin Oncol 2005; 23: 982-9.

Kreuter A, Rasokat H, Klouche M, et al. Liposomal pegylated doxorubicin versus low-dose recombinant interferon Alfa-2a in the treatment of advanced classic Kaposi’s sarcoma; retrospective analysis of three German centers. Cancer Invest 2005, 23:653-9.

Krown SE, Lee JY, Dittmer DP; AIDS Malignancy Consortium. More on HIV-associated Kaposi’s sarcoma. N Engl J Med 2008, 358:535-6.

Krown SE, Li P, Von Roenn JH, Paredes J, Huang J, Testa MA. Efficacy of low-dose interferon with antiretroviral therapy in Kaposi’s sarcoma: a randomized phase II AIDS clinical trials group study. J Interferon Cytokine Res 2002, 22:295-303.

Krown SE. AIDS-associated Kaposi´s sarcoma: is there still a role for interferon alfa? Cytokine Growth Factor Rev 2007;18:395-402.

Laney AS, Cannon MJ, Jaffe HW, et al. Human herpesvirus 8 presence and viral load are associated with the progression of AIDS-associated Kaposi´s sarcoma. AIDS 2007; 21:1541-5.

Lichterfeld M, Qurishi N, Hoffmann C, et al. Treatment of HIV-1-associated Kaposi´s sarcoma with pegylated liposomal doxorubicin and HAART simultaneously induces effective tumor remission and CD4+ T cell recovery. Infection 2005; 33: 140-7.

Lim ST, Tupule A, Espina BM, Levine AM. Weekly docetaxel is safe and effective in the treatment of advanced-stage acquired immunodeficiency syndrome-related Kaposi sarcoma. Cancer 2005; 103: 417-21.

Little RF, Aleman K, Kumar P, et al. Phase 2 study of pegylated liposomal doxorubicin in combination with interleukin-12 for AIDS-related Kaposi sarcoma. Blood 2007, 110:4165-71.

Lorusso D, Di Stefano A, Carone V, Fagotti A, Pisconti S, Scambia G. Pegylated liposomal doxorubicin-related palmar-plantar erythrodysesthesia (´hand-foot´ syndrome). Ann Oncol 2007;18:1159-64.

Martin-Carbonero L, Barrios A, Saballs P, et al. Pegylated liposomal doxorubicin plus highly active antiretroviral therapy versus highly active antiretroviral therapy alone in HIV patients with Kaposi´s sarcoma. AIDS 2004; 18: 1737-40.

Martín-Carbonero L, Palacios R, Valencia E, et al. Clin Infect Dis 2008, 47:410-7. Long-term prognosis of HIV-infected patients with Kaposi sarcoma treated with pegylated liposomal doxorubicin.

3 12. Саркома Капоши

13. Злокачественные лимфомы

Кристиан Хоффман

Лимфомы — это злокачественные новообразования лимфатической системы, которые быстро растут, прогрессируют и в отсутствие лечения через несколько недель или месяцев приводят к смерти. Различают лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина) и большую группу неходжкинских лимфом. У ВИЧ-инфицированных все типы лимфом встречаются гораздо чаще, чем у неинфицированных (см. таблицу 1). Особенно часто у них встречаются неходжкинские B-клеточные лимфомы высокой степени злокачественности.

После появления антиретровирусной терапии заболеваемость лимфомами существенно снизилась. По-видимому, снижение заболеваемости коснулось главным образом только тех видов лимфом, которые развиваются в основном при тяжелом иммунодефиците (Kirk, 2001; Polesel, 2008). Кроме того, данные показывают, что снижение заболеваемости лимфомами далеко не такое заметное, как снижение заболеваемости саркомой Капоши и большинством оппортунистических инфекций

(Clarke 2001, Little 2001; Polesel, 2008). По этой причине относительная доля лимфом среди всех СПИД-индикаторных заболеваний растет. В некоторых когортных исследованиях ВИЧ-ин- фекции злокачественные лимфомы по частоте уже обогнали саркому Капоши — самую частую злокачественную опухоль при ВИЧ-инфекции. В исследование EuroSIDA доля лимфом среди СПИД-индикаторных заболеваний выросла с <4% в 1994 году до 16% в 1998 году (Mocroft, 2000). Во Франции лимфомы были причиной 11% смертей ВИЧ-инфицированных в 2000 году и 10% смертей в 2005 году (Bonnet, 2004 и 2009). Таким образом, в будущем лимфомы будут играть существенную роль в заболеваемости и смертности ВИЧ-инфицированных.

Таблица 13.1. Относительный риск различных лимфом у ВИЧ-инфицированных по сравнению с неинфицированными ВИЧ (Goedert, 2000; с изменениями)

Злокачественные лимфомы у ВИЧ-инфицированных биологически очень гетерогенны и различаются по нескольким параметрам. Частота и протяженность онкогенных мутаций и выраженность цитокиновых нарушений различаются, так же как и гистогенетическое происхождение опухолевых клеток (Porcu, 2000). Кроме того, связь лимфом с инфекциями, вызванными вирусом Эпштейна-Барр и другими онкогенными вирусами, в частности ВГЧ-8 и вирусом SV40, очень вариабельна. Степень иммунодефицита, при которой развиваются лимфомы, также значительно варьирует. Лимфома Беркитта и лимфогранулематоз нередко возникают даже при хорошем иммунном статусе. Напротив, иммунобластная лимфома и, в особенности, первичная лимфома ЦНС практически всегда развиваются на фоне глубокого иммунодефицита. Сейчас получены некоторые доказательства того, что некоторые подтипы злокачественных лимфом можно рассматривать как «оппортунистические», поскольку они развиваются только на фоне тяжелого иммунодефицита. Другие подтипы лимфом возникают только на фоне хронической

3 13. Злокачественные лимфомы

Системные неходжкинские лимфомы (НХЛ)

Тесная связь между системными НХЛ и СПИДом известна уже давно — первые случаи были описаны уже через год после первого клинического описания СПИДа и еще до того, как был открыт ВИЧ (Ziegler, 1982). С 1985 года НХЛ высокой степени злокачественности включены в число СПИД-индикаторных заболеваний.

Более 90% ВИЧ-ассоциированных НХЛ являются B-клеточными. Почти всегда они характеризуются высокой степенью злокачественности. Преобладают два основных гистологических типа; по классификации ВОЗ это лимфома Беркитта, на которую приходится 30–40% случаев, и диффузная крупноклеточная B-клеточная лимфома, на которую приходится 40–60% случаев. Однако относительно большую долю ВИЧ-ассоциированных лимфом (до 30%) не удается классифицировать даже в специализированных лабораториях. Небольшая часть НХЛ (1–3%) приходится на первичную лимфому серозных полостей тела (первичную выпотную лимфому), которая рассматривается отдельно (см. ниже).

До наступления эпохи ВААРТ прогноз у больных с НХЛ был плохим; продолжительность жизни составляла от 6 до 9 месяцев (Levine, 2000). С появлением комбинированной антиретровирусной терапии ситуация резко изменилась (Hoffmann, 2003). Тем не менее, недавно проведенный анализ данных Объединенного когортного исследования антиретровирусной терапии (ART Collaboration Cohort), цель которого состояла в том, чтобы сравнить влияние разных СПИД-индикаторных заболеваний, развивающихся на фоне АРТ, на смертность больных, показал, что НХЛ сопровождается самым высоким относительным риском смерти (по сравнению с другими СПИД-индикаторными заболеваниями).

Меняется ли клинико-гистологический спектр подтипов лимфом, пока неясно. Представляется вероятным увеличение относительной доли лимфомы Беркитта.

Профилактика, ранее выявление

По-видимому, от развития лимфом лучше всего защищает АРТ. АРТ не только улучшает иммунный статус, но и уменьшает хроническую стимуляцию В-клеток, которая также служит фактором риска возникновения лимфомы (Grulich, 2008). Необходимо добиваться максимального снижения вирусной нагрузки, поскольку кумулятивная виремия ВИЧ служит независимым и стойким прогностическим фактором риска развития СПИД-индикаторной лимфомы у пациентов, получающих АРТ (Zoufaly, 2008).

За исключением АРТ, пока не получено данных, доказывающих эффективность какого-либо метода профилактики или метода ранней диагностики злокачественных лимфом (например, регулярных ультразвуковых исследований и т. д.).

Было проведено множество исследований, в которых пытались выявить факторы (так называемых «биомаркеры»), предшествующие развитию лимфомы у больных СПИДом. Например, было показано, что прогностическими факторами риска развития НХЛ могут служить уровни сывороточных глобулинов (Grulich, 2000), интерлейкина-6 (Breen, 2003), растворимых (свободных) рецепторов CD44 или CD30 (Breen, 2005 и 2006), активность цитидин-дезаминазы, индуцируемой активацией (Epeldegui, 2007), а также уровень свободных легких цепей иммуноглобулинов (Landgren, 2009). Все эти маркеры активации были существенно повышены у больных СПИДом, у которых развивалась НХЛ, по сравнению с группой больных СПИДом без НХЛ и группой здоровых лиц. Эти наблюдения позволяют глубже понять патогенез лимфом у ВИЧ-инфицированных. Однако эти исследования пока не включены в стандарт обследования всех пациентов с ВИЧ-инфекцией.

Клинические проявления

Основной симптом — увеличение лимфоузлов. Лимфомы представляют собой плотные, неподвижные или малоподвижные безболезненные образования. К моменту установления диагноза у многих больных имеется уже поздняя стадия лимфомы. Почти всегда ставится III–IV стадия по Энн-Арборской классификации; в большинстве случаев (60–80%) обнаруживаются B-симп-

3 13. Злокачественные лимфомы

3 СПИД

томы — лихорадка, ночные поты и потеря веса. Нередко наблюдаются астения, выраженное недомогание и быстрое ухудшение физического состояния. Часто имеются экстранодальные очаги, иногда очень большие. В нашей когорте из 203 больных хотя бы один экстранодальный очаг был обнаружен у 81% больных (Hoffmann, 2003). Образование очагов возможно в любых органах — глазнице, яичках, сердце, молочных железах, мочевом пузыре, почках, мышцах, костях и т. д. Однако чаще всего очаги обнаруживаются в ЖКТ, печени и костном мозге. Возможно также вторичное поражение ЦНС. При наличии экстранодальных очагов симптоматика зависит от их локализации. Возможны боль в животе при гепатоспленомегалии, кровотечения или симптомы кишечной непроходимости при поражении кишечника, боль в костях при опухолевой инфильтрации скелета и головная боль при поражении головного мозга.

Диагностика

Необходимо быстро провести гистологическую диагностику. Если по результатам биопсии костного мозга установить точный диагноз не удается, для исследования нужно взять удаленный целиком лимфоузел (например, шейный, подмышечный или паховый). Простая пункционная биопсия лимфоузла часто не позволяет получить достаточное количество ткани для гистологического исследования. Гистологический материал необходимо отправлять на исследование только в специализированную патогистологическую лабораторию, имеющую большой опыт оценки морфологии лимфоузлов. Необходимо обсуждать каждый случай с патогистологом и принимать все меры предосторожности, чтобы избежать неверного диагноза. «Т-клеточная лимфома низкой или высокой степени злокачественности» у больного СПИДом — типичный, но в большинстве случаев неверный диагноз. Т-клеточные лимфомы у больных СПИДом возникают крайне редко. В большинстве случаев Т-клеточные инфильтраты являются маркерами нескольких инфекционных заболеваний, например, злокачественного течения сифилиса, но не лимфомы.

Первичный патогистологический диагноз должен включать информацию о подтипе лимфомы (Беркитта?), о скорости пролиферации, а также о профиле экспрессии рецепторов CD клетками опухоли (обязательно проверять наличие рецепторов CD20, желательно — наличие рецепторов CD10, CD138, MUM-1), поскольку от этих факторов зависит выбор тактики лечения (см. ниже).

У всех пациентов с предположительным диагнозом НХЛ необходимо определить стадию заболевания по Энн-Арборской классификации (см. таблицы 13.2a и 13.2b).

Таблица 13.2а. Обновленная Энн Арборская классификация для установления клинической стадии НХЛ.

IПоражение лимфоузлов одной области (I) или одного экстралимфатического (экстранодального) органа или участка ткани (IE).

IIПоражение двух или более лимфатических областей по одну сторону диафрагмы (II) или локализованное поражение одного экстралимфатического органа или участка ткани и их регионарных лимфоузлов с поражением или без поражения других лимфатических областей по ту же сторону диафрагмы (IIE).

IIIПоражение лимфатических узлов по обе стороны диафрагмы, которое может сочетаться с локализованным поражением одного экстралимфатического органа или ткани (III E), или с поражением селезенки (III S), с тем и другим (III E+S).

Таблица 13.2б. Каждая стадия подразделяется на категории A и B

AБессимптомное течение

BОбщие симптомы:

а) необъяснимая потеря веса более чем на 10% за последние 6 месяцев, и/или б) необъяснимая персистирующая или рецидивирующая лихорадка > 38°C, и/или в) профузные ночные поты.

Основные диагностические исследования для определения стадии заболевания включают рентгенографию грудной клетки, ультразвуковое исследование брюшной полости, КТ шеи, грудной клетки и живота, а также трепанобиопсию костного мозга (пункции костного мозга недостаточно!). Помимо определения иммунного статуса и вирусной нагрузки, минимальное лабораторное обследование должно включать клинический анализ крови с определением СОЭ, уровни C-реактивного белка и мочевой кислоты, активность ЛДГ, биохимические показатели функции почек и печени, электролиты. Также очень важно провести ЭКГ и ЭХО-КГ до начала терапии, поскольку в ином случае невозможно будет оценивать кардиотоксическое действие химиотерапии (антрациклинами) в динамике. Перед началом лечения блеомицином следует провести исследование функции внешнего дыхания.

После двух циклов химиотерапии проводят повторное обследование для оценки стадии опухоли и эффективности лечения. В этом случае стадию определяют исходя из первоначальной локализации лимфомы. После завершения протокола химиотерапии необходимо провести полное обследование с трепанобиопсией костного мозга (если он был поражен изначально) и полной КТ. При полной ремиссии обследование рекомендуется в первое время делать каждые 3 месяца. Через год интервалы можно продлить до 6 месяцев, а через 2 года — до 12 месяцев. Рецидивы после ремиссии длительностью более трех лет встречаются редко.

На поздних стадиях болезни (стадии III-IV по Энн-Арборской классификации) и, в особенности, при поражении ЛОР-органов перед началом системной химиотерапии необходимо провести люмбальную пункцию, чтобы исключить поражение мозговых оболочек. При этом для профилактики вводят 15 мг метотрексата интратекально. Однако польза от введения метотрексата, которое широко применяется онкологами, не была доказана в контролируемых исследованиях.

Лечение

Всвязи с очень быстрым распространением лимфом даже при «ранней» диагностике опухоль редко бывает ограниченной. Реальная стадия заболевания нередко недооценивается, поэтому при каждой ВИЧ-ассоциированной лимфоме высокой степени злокачественности следует начинать сразу с системной химиотерапии, направленной на радикальное излечение. Только хирургического лечения или только лучевой терапии недостаточно. Лечение нужно начинать быстро, поскольку для лимфом характерно агрессивное распространение. В частности, не следует терять время на длительное обследование с целью определения стадии; все необходимые исследования нужно провести за неделю.

ВЕвропе диффузные крупноклеточные НХЛ уже много лет лечат схемами на основе комбинации CHOP (циклофосфамид [cyclophosphamide], адриамицин [hydroxydoxorubicin], винкристин [Oncovin®] и преднизолон [prednisolone]). Обычно проводится 4–6 циклов, см. таблицу 3. На сегодняшний день это самая эффективная схема. Химиотерапию по схеме CHOP можно проводить амбулаторно, она достаточно хорошо переносится. Проводят не менее 4 циклов и, повозможности, еще 2 цикла после достижения полной ремиссии.

Стандартная трехнедельная схема CHOP («CHOP-21») приведена в таблице 3. После успешного применения у пожилых ВИЧ-отрицательных больных схемы «CHOP-14» (Pfreundschuh, 2004), у ВИЧ-инфицированных также стали применять «сжатый» вариант схемы «CHOP-21» — «CHOP-14» (продолжительность цикла сокращается до двух недель). Включение в эту схему ростового фактора Г-КСФ (например, Филграстима в дозе 30–48 млн единиц или Нейпогена® в дозе 300–480 мкг подкожно 1 раз в сутки с 4-го по 13-й день цикла) снижает длительность нейтропении. При этой схеме не только укорачивается период повышенной восприимчивости к инфекциям, но и повышается интенсивность доз химиотерапии. Однако данных контролируемых исследований по сравнительной эффективности этой схемы у ВИЧ-инфицированных пока нет. Мы получили довольно хорошие результаты при использовании этой схемы у ВИЧ-инфи- цированных; у большинства ВИЧ-инфицированных удается сократить длительность циклов химиотерапии.

Мы рекомендуем назначать ТМП-СМК в качестве адъювантной терапии во время периода химиотерапии и примерно в течение одного месяца после ее завершения (160/800 мг 3 раза в не-

3 13. Злокачественные лимфомы

3 СПИД

делю) независимо от количества лимфоцитов CD4. Для защиты слизистой оболочки полости рта нужны полоскания и местные противогрибковые препараты, например амфотерицин. Важный фактор успешного лечения — хорошая степень соблюдения назначений. Во время химиотерапии нужно не реже двух раз в неделю осматривать пациента, а также определять показатели клинического анализа крови и биохимические показатели функции почек и печени. Химиотерапию обычно продолжают в полной дозе согласно протоколу, если в плановый день введения цитостатиков количество лейкоцитов после снижения становится выше 3000 мкл-1, а количество тромбоцитов составляет более 80 000 мкл-1. Пациентов нужно предупреждать о необходимости ежедневного измерения температуры тела и немедленного обращения к лечащему врачу при ее повышении.

Таблица 13.3. Схема CHOP (4–6 циклов по 3 недели каждый, повтор с 22 го дня)*

Применение ритуксимаба при ВИЧ-инфекции

Создание ритуксимаба (моноклональные антитела к CD20; выпускается под торговыми названиями Мабтера®, Ритуксан®) было одним из самых больших достижений онкологии за последние годы. Эти антитела высокоспецифично связываются с B-лимфоцитами, несущими на своей поверхности рецептор CD20 (рецептор CD20 экспрессируется большинством опухолевых клеток при лимфомах), и при многих лимфомах существенно повышают эффективность стандартной химиотерапии и длительность ремиссий. Комбинация схемы CHOP и ритуксимаба («R-CHOP») сегодня стала стандартом лечения многих лимфом. Ритуксимаб обычно хорошо переносится, но часто приводит к длительному снижению числа B-лимфоцитов, а в некоторых случаях вызывает тяжелую нейтропению (Voog, 2003).

Будет ли применение ритуксимаба для лечения В-клеточной лимфомы у ВИЧ-инфицирован- ных столь же эффективно, как лечение у ВИЧ-отрицательных пациентов, пока неясно. Результаты многоцентрового проспективного и рандомизированного исследования в США (AMC 010) только усилили сомнения на этот счет (Kaplan, 2005). В этом исследовании 143 больных СПИДом с CD20-положительной НХЛ были рандомизированы в две группы: группу, которая получала схему CHOP, и группу, которая получала схему R-CHOP (ритуксимаб в стандартной дозе 375 мг/м2 в первые дни циклов с последующим ежемесячным введением в течение 3 месяцев после химиотерапии в качестве поддерживающей терапии). Помимо химиотерапии, все больные также получали Г-КСФ, медикаментозную профилактику инфекций с помощью ТМП/СМК и АРТ без зидовудина. Исходные различия между группами были минимальны. В группе, получавшей ритуксимаб, количество лимфоцитов CD4 было несколько ниже (128 по сравнению со 158 мкл-1; разница статистически незначима). По другим параметрам, в частности, по гистологическим характеристикам, стадии болезни и т. п., значимых различий не было. Запланированные циклы CHOP в обеих группах были проведены даже с одинаковой интенсивностью доз, и в обеих группах потребовалось лишь незначительное уменьшение доз.

При анализе результатов исследования была обнаружена лишь статистически незначимая тенденция к несколько большей частоте клинических ответов в группе, получавшей R-CHOP (частота достижения полной ремиссии в этой группе составила 58% по сравнению с 47% в группе CHOP, p=0,15). По таким показателям, как продолжительность клинического ответа, продолжительность безрецидивного периода и общая продолжительность жизни, значимых различий

не было. Однако нейтропения и частота инфекций (особенно тяжелых) в группе, получавшей ритуксимаб, были значительно выше. Из 15 больных, умерших от инфекций, 14 получали ритуксимаб. За время проведения исследования всего умерло 15 пациентов, из них 14 получали ритуксимаб (14% по сравнению с 2%, p=0,035). Самой частой причиной смерти был сепсис, вызванный различными бактериями (обнаруживались как грамположительные, так и грамотрицательные возбудители). Большинство случаев смерти (8 из 15) произошли во время первых двух циклов химиотерапии, однако 6 больных из группы, получавшей ритуксимаб, умерли на последней неделе химиотерапии. Смертельные исходы были во всех исследовательских центрах, поэтому их нельзя объяснить недостатком опыта у медицинского персонала конкретного исследовательского центра. Еще один фактор риска «смерти от инфекции» — низкое исходное количество лимфоцитов CD4. У 8 из 13 больных количество лимфоцитов CD4 было менее 50 мкл-1. Причины высокой частоты развития тяжелых инфекций пока не ясны. С точки зрения патофизиологии возможно, что при исходных дефектах T-лимфоцитов, имеющихся у ВИЧинфицированных, вызываемое ритуксимабом длительное снижение количества B-лимфоцитов (или развивающаяся вследствие снижения В-лимфоцитов гипоглобулинемия) влечет за собой особенно неблагоприятные последствия (Miles, 2005).

Тем не менее, в нескольких, большей частью неконтролируемых, исследованиях не было обнаружено повышения риска развития инфекций на фоне применения ритуксимаба (Spina, 2005; Boue, 2006; Ribera 2008). В когортном исследовании, включавшем более 160 больных НХЛ, лечение ритуксимабом не приводило к повышению смертности от инфекций. Более того, отмечалось, что ритуксимаб приносил пользу даже больным с тяжелым иммунодефицитом (Wyen, 2008).

Итак, полученные данные (которые требуется еще тщательно проанализировать) свидетельствуют о том, что ритуксимаб можно назначать всем пациентам с CD20-положительной В-кле- точной НХЛ. Даже тяжелый иммунодефицит (количество лимфоцитов CD4 <200 мкл-1) не является противопоказанием к применению ритуксимаба. Однако лечение необходимо проводить под тщательным медицинским наблюдением; представляется целесообразным назначать ТМПСМК (и, возможно, фторхинолонов) для профилактики инфекций. Кроме того, очень важно получение дополнительных данных по применению ритуксимаба у ВИЧ-инфицированных. По этой причине в 2006 году в Германии было начато многоцентровое исследование, в которое стараются включить как можно большее количество пациентов.

Химиотерапия, более интенсивная, чем стандартная схема CHOP

После того, как первые исследования показали, что применение интенсивной химиотерапии приводит к непропорционально высокому риску инфекций и токсических осложнений (Kaplan, 1997), долгое время при лечении ВИЧ-инфицированных предпочитали воздерживаться от применения химиотерапии или использовать схемы с меньшими дозами. С появлением комбинированной АРТ ситуация изменилась. Результаты нескольких проспективных исследований показали, что на фоне АРТ переносимость химиотерапии улучшается (Powles, 2002; Sparano, 2004; Bower, 2008).

В последние годы были опубликованы результаты нескольких небольших предварительных исследований, в которых ВИЧ-инфицированные получали схемы CHOP. Проводились также исследования, в которых применялся липосомальный доксорубицин (Келикс®) (Levine, 2004) или повышенная доза циклофосфамида (Costello, 2004). Кроме того, снова и снова предлагается использовать схему CDE для преодоления возможной устойчивости клеток лимфомы к химиотерапии путем инфузий препаратов в течение нескольких дней (Sparano, 2004). В этих исследованиях частота полных ремиссий составляла 50–75%. По нашему опыту при помощи АРТ и стандартной схемы CHOP также можно достичь частоты полных ремиссий до 70%. Преимущества новых схем химиотерапии, которые часто преподносятся как очередная сенсация, по сравнению с CHOP пока не доказаны. По нашему мнению, новые методы еще рано использовать вне клинических испытаний. Сегодня у ВИЧ-инфицированных возможна даже трансплантация стволовых клеток крови, что еще несколько лет назад казалось немыслимым. Высокодозная миелоаблативная химиотерапия в сочетании с АРТ переносится хорошо (Gabarre, 2000

3 13. Злокачественные лимфомы