6 курс / Кардиология / Сердце и метаболический риск

цию и адгезию лейкоцитов к интиме сосудистой стенки. Как оказалось, адипоциты обладают способностью прямого син-

теза МСР-1 [7, 33].

Следующий этап – формирование пенистых клеток и гипертрофия гладкой мышечной стенки в результате интенсивного фагоцитоза липопротеидов низкой плотности лейкоцитами, находящимися в интиме сосудов. На ранних стадиях этого процесса пенистые клетки объединяются и формируют атеросклеротическое пятно, которое далее развивается до атеросклеротической бляшки. Данный процесс стартует изначально как защитный, направленный на удаление модифицированных липопротеидов [194].

Пенистые клетки активно секретируют вещества, усиливающие пролиферацию гладкомышечных клеток и фибробластов, вызывают рост соединительной ткани. Сравнительно недавно сформированная бляшка представляет собой тонкую капсулу, инфильтрированную сенсибилизированными Т-лимфоцитами, и включает большое количество липидов, составляющих липидное ядро. Нарушение целостности фиброзной капсулы (разрыв или изъязвление) в фазе дестабилизации и повреждения атеросклеротической бляшки приводит к взаимодействию ее содержимого с тромбоцитами и формированию пристеночного тромба. Более зрелые атеросклеротические бляшки отличаются фиброзно-измененной поверхностью капсул и меньшим количеством содержимо-

го [152].

Механизмывоспаленияиграютлидирующуюрольвдестабилизации и разрушении атеросклеротической бляшки [214].

МС обусловливает формирование целого каскада обменных и регуляторных нарушений, которые прямо или опосредованно влияют на изменение коагуляционных свойств крови, что в сочетании с гиперлипидемией способствует тромбообразованию. Поражение сосудов микроциркуляторного русла влечет за собой снижение функции почек, формирование нефропатии и усугубление тяжести АГ [18, 137]. Повышенный синтез адипоцитами висцеральной жировой ткани

60

ПАИ-1 уменьшает генерацию плазмина и тем самым замедляет скорость расщепления фибрина, увеличивая содержание фибриногена и способствуя агрегации. Изменение со стороны функциональной активности тромбоцитов крови у больных ИБС, имеющих метаболический синдром, заключается

вповышении их адгезивной и агрегационной способности. Среди факторов, выделяемых активированными тромбоци-

тами, наиболее существенными являются тромбоксан-А2 и тромбоцитарный фактор роста [141].

Очевидно, что нарушения гомеостаза, включающие атерогенные сдвиги липидного обмена и развивающиеся параллельно гиперкоагуляционные изменения в свертывающей системе, неизбежно влияют на реологические свойства крови. Это не может не отражаться на состоянии венозного и капиллярного кровотока. До последнего времени в центре внимания исследователей, занимающихся проблемой атеросклероза, были изменения, закономерно обнаруживаемые

ваорте, коронарных и сонных артериях. Однако инструментальное обследование пациентов с ишемической болезнью сердца, а также их родственников, в том числе не имевших на момент осмотра симптомов атеросклеротического поражения артерий, обнаружило высокую частоту хронической венозной недостаточности и нарушений микроциркуляции [295]. Это позволяет думать, что атерогенная модификация обмена при МС приводит к патологии всей сосудистой системы, отделы которой реагируют на изменения биохимических свойств крови в соответствии со своими функциональными и морфологическими особенностями.

1.5.Особенности гормонального статуса у лиц

сметаболическим синдромом

Гормональные нарушения при метаболическом синдроме способствуют формированию жировых отложений в висцеральной области, а также опосредованно развитию инсулинорезистентности, АГ и дислипидемии.

61

Установлено, что при МС развивается гиперреактивность гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, усиливается выброс кортиколиберина, повышается секреция кортизола, катехоламинов, тестостерона и андростендиона у женщин, нарушается механизм обратной связи. Отмечено повышение тиреотропной функции гипофиза, направленное на усиление липолиза и торможение липогенеза [88, 107].

В последнее десятилетие стал весьма актуальным вопрос о взаимосвязи тиреоидной и нетиреоидной патологии, получены новые данные об изменениях гормонального статуса при нетиреоидных заболеваниях. Субклинически протекающая патология щитовидной железы играет важную роль в возникновении и прогрессировании атеросклеротического процесса и, несмотря на наличие синдрома взаимного отягощения между ИБС и гипотиреозом, часто недооценивается даже врачами-эндокринолгами. Недостаток тиреоидных гормонов способствует возникновению гиперхолестеролемии, вызывает нарушения энергетического обмена и состояния вегетативной нервной системы, развитие метаболической иммунодепрессии. При гипотиреозе активируются процессы перекисного окисления липидов, повышается чувствительность к стрессовым воздействиям, ухудшается течение репаративных процессов в хромосомах. Тиреоидные гормоны оказывают прямое действие на миокард, адренергическую иннервацию и сердечный выброс, вследствие чего изменяется транспорт аминокислот, глюкозы и кальция через клеточную мембрану, увеличивается пред- и постнагруз-

ка [57, 95, 191].

Таким образом, изменения гормонального статуса при МС способствуют развитию и прогрессированию атеросклероза, что делает актуальным и значимым необходимость его дальнейшего изучения и своевременной коррекции. Требуется продолжение исследований по выявлению влияния дисфункции щитовидной железы на развитие и прогрессирование нетиреоидной соматической и психической патологии.

62

1.6. Менопаузальный метаболический синдром

Менопаузальный метаболический синдром (ММС) представляет собой комплекс метаболических, гормональных

иклинических нарушений, развивающихся в менопаузальном периоде.

Изучение ММС привлекает внимание в связи с ежегодным увеличением количества женщин, достигающих менопаузального возраста: к концу XX в. 90% женщин в мире переступили данный рубеж (около 10% популяции), ежегодно к их числу присоединяется еще 25 млн, 55% из которых достигают 75-летнего возраста. Увеличение риска развития у данной категории лиц не только сердечно-сосуди- стых заболеваний, но и гормонально-зависимых опухолей эндометрия, шейки матки, яичников, молочной железы, остеоартроза, стеатоза печени, желчнокаменной и мочекаменной болезни, легочно-сердечной недостаточности объясняет существование большого количества «белых пятен» в информационном поле МС, расширяя перспективы его дальнейших исследований врачами различных специальностей.

Вразвитии менопаузального метаболического синдрома, как и классического МС, немаловажную роль играют как внешние, так и внутренние факторы, в первую очередь гормональный дисбаланс. Работами F. Paul, V. D. Brenner (1998)

идругих исследователей показано, что после 48 лет скорость метаболизмазамедляетсяна4–5%каждыепоследующие10лет, что объясняется не только «фактором хронологического возраста», но и нарушениями синтеза половых гормонов. Менопауза приводит к увеличению содержания в периферической крови общего холестерола, триглицеролов, ЛПНП, снижениюуровнейЛПВП,повышениюинсулинорезистентности, способствует андроидному распределению жира, увеличивает концентрацию фибриногена и фактора VII свертывающей системы, сопровождается снижением концентрации глобулина, связывающего половые стероиды. Аналогичные

63

изменения выявлены и у женщин до 45-летнего возраста после гистерэктомии с придатками. Дефицит эстрогенов и без влияния возрастного фактора приводит к развитию того же «менопаузального» метаболического синдрома, проявления которого минимизируются средствами заместительной гормональной терапии [128].

Недостаточная секреция эстрадиола определяет прогрессирование инсулинорезистентности, уменьшение уровня соматотропина, изменение активности а3-адренорецепторов адипоцитов и вызываемое этим снижение мобилизации жировых отложений. Дефицит прогестерона приводит к нарушению конкурентных отношений с глюкокортикостероидами в адипоцитах, увеличению эндогенной продукции глюкозы в печени [131].

По данным некоторых авторов, уровень лептина находится в прямой зависимости от сывороточного содержания эстрогенов и в обратной от уровня андрогенов. Обнаружено, что лептин может влиять на гипоталамо-гипофизарно-яични- ковую систему непосредственно через рецепторы в яичниках. При контролируемой гиперстимуляции яичников в условиях повышенного уровня эстрогенов выявлено значительное увеличение содержания лептина в крови и висцеральной жировой ткани. C. Begg et al. (2001) установлено, что кон-

центрация лептина повышается при увеличении массы тела как у молодых женщин, так и у находящихся в постменопаузе, однако она значительно выше у женщин климактерического периода, страдающих ожирением, чем у молодых женщин с повышенной массой тела.

Определенное значение в генезе ММС может иметь дефицит соматотропного гормона, являющегося мощным липолитическим фактором и стимулятором дифференцировки предшественников адипоцитов. Известно, что интегрированная среднесуточная секреция гормона роста с возрастом постепенно уменьшается, находясь в обратной зависимости от массы тела и общего количества жировых

64

отложений и в прямой от концентрации эстрогенов и тестостерона [152].

Метаболический синдром и инсулинорезистентность являются одним из звеньев патогенеза при синдроме поликистозных яичников, который считается одной из причин бесплодия у 5–15% женщин репродуктивного возраста. Гиперинсулинемия снижает продукцию секс-стероидсвязыва- ющего глобулина в печени, увеличивая сывороточную концентрацию свободного тестостерона. R. L. Leibel et al. (2005)

иG. Samsioe (2006) показали, что в гипофизе гиперинсулинемия увеличивает продукцию лютеинизирующего гормона (ЛГ), в яичниках повышает чувствительность клеток к ЛГ

иусиливает синтез андрогенов. Уменьшение массы тела, уровня инсулина в сыворотке крови и инсулинорезистентности сопровождается снижением активности андрогенов, причем у тучных женщин с поликистозом яичников редукцией массы тела можно достичь овуляторных циклов и фертильности.

Проблема ожирения и ММС встает перед акушерамигинекологами не только при ведении женщин менопаузального возраста. Результаты анализа течения беременности, родов и послеродового периода при ожирении свидетельствуют о том, что экстрагенитальная патология встречается почти у 40% беременных женщин и обусловливает возникновение большого количества осложнений. Частота позднего гестоза, преждевременного прерывания беременности, слабости родовой деятельности, кровотечений при родах

ив послеродовом периоде у женщин с избыточной массой тела достоверно выше соответствующих показателей у здоровых беременных. Нарушения адаптации у новорожденных от рожениц с ожирением встречаются в 10 раз чаще, чем у новорожденных от матерей с нормальной массой тела [282]. Таким образом, проблема метаболического синдрома весьма актуальна в плане прогноза течения беременности, родов и послеродового периода.

65

1.7.Коронарный атеросклероз у лиц

сметаболическим синдромом

1.7.1.Клинические проявления ишемии миокарда при метаболическом синдроме

Патологические изменения, лежащие в основе атерогенеза и формирующие метаболический синдром, в значительной степени связаны с возрастом и прогрессируют с течением времени. Гипергликемия, ИР, дислипидемия, АГ и нарушения фибринолиза создают условия для раннего развития атеросклероза.

Согласно данным проспективных исследований, уровень инсулина позволяет прогнозировать развитие ИБС. При анализе взаимосвязи основных компонентов МС со степенью тяжести коронарного атеросклероза выявлено, что у больных с одними или несколькими стенозами со степенью, равной или более 50% просвета сосуда, уровень инсулина был достоверно выше, чем у больных, не имевших атеросклеротического поражения [159, 192].

Показано, что у молодых пациентов с микроциркуляторной ИБС без атеросклеротического поражения магистральных коронарных артерий чаще определяется гиперинсулинемия [279]. Факторы риска, способствующие развитию вазоспастической стенокардии, весьма многочисленны. АГ, гиперлипидемия, возраст, курение индуцируют нарушение эндотелийзависимой вазодилатации, снижение концентрации внутриклеточного марганца и увеличение содержания кальция, вызывая морфологические и функциональные изменения эндотелиальных и гладкомышечных клеток. Доказано, что дисфункция эндотелия является начальным этапом развития атеросклероза, предшествующим окклюзии сосудов. При проведении внутрисосудистого ультразвукового исследования были обнаружены начальные атеросклеротические изменения в местах локального спазма. Вероятно, ИР может быть тем звеном, которое объединяет такие факторы

66

риска ИБС, как нарушение толерантности к глюкозе, АГ, ожирение, дислипидемия, и наряду с компенсаторной гиперинсулинемией вносит вклад в патогенез спазма коронарных артерий. Подтверждение этой гипотезы найдено в экспериментальных работах: модели диабета и АГ у животных были сопряжены с повреждением миокарда в виде мультифокальных некротических участков, появление которых было вызвано микрососудистым спазмом [2, 200].

Распространенность безболевой ишемии миокарда (БИМ) среди больных с МС значительно выше, чем у лиц без нарушений углеводного обмена. Поражение афферентных висцеральных волокон, идущих от миокарда, приводит не только к формированию ССЗ, но и к возможному безболевому варианту течения ИБС. У лиц с диабетической автономной нейропатией БИМ выявлена в 64,7% случаев, что достоверно превышает этот показатель в группе пациентов СД 2-го типа, не имеющих осложнений, – 4,1% [157, 171]. У лиц с МС установлена корреляция между БИМ, уровнем гликированного гемоглобина, гомоцистеина, наличием ретинопатии, АГ, микроальбуминурии, эректильной дисфункции [170].

Недостаточно изучены причины и механизмы, определяющие высокую распространенность МС и увеличение агрессивности течения инфаркта миокарда среди больных в возрасте до 45 лет. Имеются данные, свидетельствующие о значительном снижении эффективности тромболитической терапии и инвазивной коронарной реваскуляризации у пациентов с острым ИМ при наличии МС, что также определяет большую частоту неблагоприятных исходов у данной категории больных [187, 251].

Таким образом, дальнейшее изучение особенностей манифестации и клинического течения коронарного атеросклероза у лиц с МС не утратило актуальности и направленно на улучшение профилактики, предупреждение либо отсрочку сердечно-сосудистых осложнений, приводящих к снижению трудоспособности и инвалидизации лиц молодого возраста.

67

1.7.2. Роль воспаления в развитии коронарного атеросклероза

ипрогрессировании инсулинорезистентности

Внастоящее время воспаление рассматривается как триггер снижения чувствительности периферических тканей к инсулину. Установлена корреляция показателей ИР

сосновными маркерами воспалительного процесса – С-реак- тивным белком, фибриногеном, уровнем лейкоцитов в крови [114, 129, 197]. В клинической практике для оценки наличия воспаления среди других иммунологических показателей особое значение придают СРБ, однако обращает на себя внимание целесообразность расширения традиционных маркеров. Синдром воспаления и процессы атерогенеза включают в себя одни и те же функциональные реакции и имеют значительное сходство. Разработаны высокочувствительные методы определения С-реактивного протеина, позволяющие оценивать риск развития и прогрессирования атеросклероза, обусловленного двумя взаимосвязанными процессами: нарушением метаболизма и транспорта липидов, атакжевоспалениемсосудистойстенки,возможносвязанным

саутоиммунными механизмами, воздействием хронической бактериальной или вирусной инфекции [27, 43, 55, 103].

Ключевая роль в процессе атеросклеротического воспаления принадлежит моноцитам, в процессах роста и дестабилизации атеросклеротической бляшки – макрофагам и тучным клеткам. С-реактивный протеин участвует в привлечении моноцитов в зону атеросклеротической бляшки посредством связывания со специфическими рецепторами на поверхности иммунокомпетентных клеток, образовании «пенистых» клеток за счет усиления захвата липопротеинов низкой плотности макрофагами. Гуморальные взаимодействия между клетками иммунной системы, вовлеченными в воспалительную реакцию, осуществляются посредством медиаторов, называемых провоспалительными цитокинами. Прогресси-

рование атеросклеротического процесса сопровождается гибелью гладкомышечных клеток, окружающих ядро бляшки.

68

Гибель клеток начинается с фрагментации ядерной ДНК, что характерно для программированной смерти. Не исключено, что апоптоз происходит спонтанно, как часто наблюдается у мигрирующих клеток. С другой стороны, возможным стимулом, приводящим к апоптозу, является воздействие провоспалительных цитокинов, содержание которых резко повышено в развивающейся атероме [71, 237].

Интерлейкин-6. У больных ИБС и СД 2-го типа наибольшее патогенетическое значение придается интерлейки- ну-6 – основному индуктору синтеза СРБ, – цитокину, продуцируемому Т-лимфоцитами и макрофагами в ответ на травму, ожоги, вторжение в организм инфекционного агента, при аутоиммунных процессах. Интерлейкин-6 образуется клетками поперечно-полосатой мускулатуры в процессе их активного сокращения, гладкомышечными волокнами сосудистой стенки (один из участников оксидативного стресса), остеобластами, что впоследствии ускоряет рост остеокластов и в случае дисбаланса способствует преобладанию процессов резорбции костной ткани [7, 12].

Важным источником продукции ИЛ-6 является жировая ткань (10% от общего количества). Содержание ИЛ-6 увеличивается пропорционально степени ожирения и выраженности феномена инсулинорезистентности. Высокий его уровень в плазме регистрируется уже на этапе преддиабета, многократно возрастает при клинико-лабораторном дебюте сахарного диабета 2-го типа и отражает возрастание рисков сосудистых катастроф (инсульта, инфаркта миокарда) [192]. Данный цитокин модулирует продукцию С-реактивного белка в печени. Поэтому чем выше экспрессия ИЛ-6 в организме, тем выше уровни С-реактивного белка [271]. ИЛ-6 является аутокринным и паракринным регулятором функции адипоцитов, участвует в регуляции энергетического гомеостаза, во взаимодействии жировой и мышечной тканей [231]. Как и ФНО-α, ИЛ-6 снижает экспрессию липопротеиновой липазы, что важно для локальной регуляции поступления свободных жирных кислот в жировую ткань. Под влиянием

69