6 курс / Кардиология / Диссертация_Скворцова_Е_С_Инфильтративный_туберкулез_легких,_язвенная
.pdfТаким образом, диагностика и дифференциальная диагностика туберкулеза и ЯБ у ВИЧ-инфицированных базируется на проведении комплексного инструментального обследования (бронхоскопия,
фиброгастродуоденоскопия - ФГДС, колоноскопия, офтальмоскопия, УЗИ и компьютерная томография органов брюшной полости и грудной клетки, МРТ головного испинного мозга), проведении диагностической биопсии,
использовании молекулярных и бактериологических методов диагностики
[Шахгильдян В.И. и соавт., 2008]. Для своевременного выявления туберкулеза на поздних стадиях ВИЧ-инфекции (4Б, 4В и 5) особое значение приобретает морфологическое и бактериологическое исследование биоптатов, поскольку в них обнаруживается высокое содержание микобактерий. Так же, для диагностики туберкулеза и других вторичных заболеваний в этот период целесообразно применять ПЦР, с помощью которой в ликворе, плевральной жидкости, лаваже, биопсийном материале обнаруживается генетический материал возбудителей [Кравченко А.В. и
соавт., 2009].
Диагностика ЯБ у ВИЧ-инфицированных основывается на определении симптомов диспепсии, проведении ФГДС, морфологического,
бактериологического и вирусологического исследований биоптатов слизистой оболочки желудка и двенадцатиперстной кишки. Для определения
HP, в соответствии с Маастрихтскими соглашениями III (2005) и IV (2010)
требуется выполнение, по крайней мере, 2-х подтверждающих методов исследований [MalfertheinerP. etal., 2012].
1.5. Актуальные и не решенные проблемы терапии пациентов с
туберкулезом легких в сочетании с язвенной болезнью и ВИЧ-
инфекцией.
В настоящее время считается, что лечение туберкулеза у ВИЧ-
позитивных больных на ранних стадиях ВИЧ-инфекции имеет столь же
31
высокую эффективность, как и у ВИЧ-отрицательных пациентов [Кузьмин О.А. и соавт., 2005; Burman, W.J. etal., 2001].
Обзор проведенных исследований по эффективности 6-месячной противотуберкулезной химиотерапии у больных с ВИЧ-инфекцией и без нее показал, что эффективность основного курса была сопоставима в обеих группах, но у пациентов с ВИЧ-инфекцией риск рецидивов был достоверно выше (10%, против 3,4%) [Зимина В.Н. и соавт., 2011; El-Sadr W.M. etal., 2001; Hung C.C. et al., 2003]. В соответствии с существующими рекомендациями, при неосложненном ТЛ показан 6-месячный курс противотуберкулезной терапии, независимо от наличия или отсутствия ВИЧ-
инфекции. В этом случае химиотерапию следует начинать с комбинации из
4-х препаратов (индукционная терапия): рифампицина, изониазида,
этамбутола, пиразинамида в течение 2-х месячного периода. Далее пациенты должны получать 4-х месячный курс рифампицина и изониазида. Если посевы мокроты остаются положительными через 2 месяца индукционной терапии или при начале химиотерапии ТЛ с другой схемы, то лечение следует продолжить до 9 месяцев и более. Фаза продолжения терапии пролонгируется до не менее 7 месяцев в случае СПИДа, кавернозном туберкулезе, туберкулезном менингите [Хоффман К. и соавт., 2011].
При сравнительном анализе эффективности лечения больных туберкулезом с ВИЧ-инфекцией и без нее было выявлено, что исходы лечения значительно хуже у ВИЧ-позитивных пациентов, что связано с развитием ВСВИС и, как следствием этого, нарастанием клинических симптомов туберкулеза [LawnS.D. etal., 2008]. Так, уровень летальности пациентов с туберкулезом, по данным разных авторов, значительно различался в группах пациентов с ВИЧ-инфекцией (11-25%) и без нее (0,5- 6,2%) [Murray J. et al., 1999; Ruiz-NavarroM.D. et al., 2005, ThweM. et al., 2008].
Известно, что наиболее значимым предиктором выживаемости является степень иммуносупрессии. Однако степень иммунодефицита не
32
является единственным предопределяющим фактором: неэффективность лечения туберкулеза у больных ВИЧ-инфекцией также связана с лекарственной устойчивостью и низкой приверженностью к лечению.
Показано, что множественная лекарственная устойчивость МБТ определяется у 16% ВИЧ-инфицированных на территории РФ [WHO, 2010].
У ВИЧ-инфицированных с ТЛ, несмотря на возможное развитие ВСВИС, рекомендуется как можно более раннее назначение АРВТ
[Хоффман К. и соавт., 2011; OARAC, 2011]. При возникновения ВСВИС,
противотуберкулезную терапию следует продолжать [OARAC, 2011].
Строгих стандартов для терапии ВСВИС нет. Существуют рекомендации по применению преднизолона в дозе 1,5 мг/кг в течение 2-х недель, далее 0,5
мг/кг в течение еще 2-х недель [MeintjesG. etal., 2010]. Применение современных схем АРВТ при лечении ВИЧ-инфекции позволяет снизить уровень РНК ВИЧ ниже порога определения тест-системой и достичь существенного увеличения числа СD4-лимфоцитов (более чем на 100
клеток/мкл) через год лечения у большинства пациентов [Кравченко А.В., 2008]. Диагноз туберкулеза не должен быть препятствием для назначения АРВТ пациентам с поздними стадиями ВИЧ-инфекции [Кравченко А.В. и
соавт., 2008; Бартлетт Дж. и соавт, 2009; Хоффман К. и соавт., 2011]. Данное мнение основано на результатах исследований, которые подтверждают, что одновременное назначение АРВТ и противотуберкулезной терапии у пациентов с низким количеством CD4-лимфоцитов (менее 200 клеток/мкл)
значительно улучшает показатели выживаемости [VelascoM. etal., 2009; BlancF.X. etal., 2010]. Так, эффективность лечения туберкулеза была сходна у пациентов обеих групп, но летальность в группе интегрированного лечения была достоверно ниже (6% против 13%). Несмотря на то, что ВСВИС встречался в первой группе достоверно чаще (12,1%, против 3,8%), он не влиял на окончательные результаты лечения и смертность [KarimS.A. etal., 2009].
33
Положение о том, что смертность от туберкулеза при раннем назначении АРВТ у ВИЧ-инфицированных с количеством CD4-лимфоцитов
200-350 /мкл в 2 раза ниже, по сравнению с группой больных, где такая терапия не применяется, подтверждается недавно проведенными исследованиями [Severe P. etal., 2010], что позволило включить АРВТ в стандарт лечения таких пациентов.
В соответствии с клиническими стандартами, ВИЧ-инфицированным с количеством CD4-лимфоцитов 200-350 /мкл рекомендуется назначение АРВТ. При количестве CD4-лимфоцитов 200-350 /мкл безотлагательно рекомендуется начинать АРВТ в развивающихся странах, что позволяет снизить заболеваемость туберкулезом, более чем в 2 раза [SevereP. etal.,
2010]. В соответствии с германо-австрийскими рекомендациями, пациентам с количеством CD4-лимфоцитов 350-500 /мкл назначать АРВТ «приемлемо», а
при наличии дополнительных критериев «в целом рекомендуется» (т. е. при наличии сопутствующего вирусного гепатита, возраста пациента старше 50
лет). В США начитать АРВТ рекомендуется всем пациентам с количеством лимфоцитов CD4 не более 500/мкл [PalellaF.J. etal., 2003]. В отношении ВИЧ-
инфицированных с CD4 более 500/мкл единого стандарта не существует
[Kitahata M.M. etal., 2009]. В двух рандомизированных исследованиях, SAPITи STRIDE, в которых участвовали пациенты с туберкулезом
(подтвержденным культуральным методом) и количеством лимфоцитов
CD4<500/мкл, также были получены доказательства существенной пользы от немедленного начала АРВТ [AbdoolK. etal., 2010; Havlir D. etal., 2011].
Напротив, в двух других рандомизированных исследованиях были выявлены нежелательные эффекты раннего начала АРВТ у пациентов с криптококковым менингитом и туберкулезным менингитом [MakadzangeA. etal., 2009; Torok M.E., 2009]. Судя по всему, необходимо составить рекомендации о сроках начала АРВТ для каждой оппортунистической инфекции [Lawn S.D. etal., 2011]. Считается, что решение о назначении АРВТ
34
должно приниматься при падении CD4 на 50-100/мкл в год, даже при хороших показателях CD4 [Хоффман К. и соавт., 2011].
Ведущие ученые по вопросам ВИЧ-инфекции отмечают, что лечение активного туберкулеза всегда клинически и прогностически более важно, чем лечение ВИЧ-инфекции. Несмотря на то, что таким пациентам показано одновременное лечение обеих инфекций, сначала рекомендуется начать лечение туберкулеза, а АРВТ отложить на 2 недели при количестве CD4 50-
100/мкл и на 4 недели при CD4 от 100 до 350 /мкл по американским клиническим стандартам и на 8 недель по европейским [EACS, 2009; OARAC,
2011]. При количестве CD4 более 350/мкл, по американским стандартам АРВТ рекомендуют начинать через 4-8 недель после начала химиотерапии туберкулеза. В Европе в такой клинической ситуации окончательное решение принимает лечащий врач. Больные, получающие химиотерапию туберкулеза,
должны находиться под медицинским наблюдением, поскольку у них значителен риск парадоксальной реакции и перекрывающихся побочных эффектов. При условии развития туберкулеза на фоне АРВТ, АРВТ продолжают и, при необходимости, корректируют с учетом совместимости антиретровирусных и противотуберкулезных препаратов [Бартлетт Дж. и
соавт., 2010; Кравченко А.В. и соавт., 2008; Хоффман, К и соавт., 2010,
VelascoM. etal., 2009]. В соответствии с рекомендациями ВОЗ (2010), всем ВИЧ-инфицированным с активным туберкулезом требуется назначение АРВТ.
При этом в качестве ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы рекомендуется использовать эфавиренз. В соответствии с этим, при ВИЧ-
инфекции в сочетании с туберкулезом в качестве схемы АРВТ рекомендуется использовать зидовудин + ламивудин + эфавиренз или эмтрицитабин +
эфавиренз.
В настоящее время всем ВИЧ-инфицированным с латентной туберкулезной инфекцией рекомендуется назначать профилактический прием противотуберкулезных препаратов [AkoloC. etal., 2010]. При этом под латентной туберкулезной инфекцией понимают наличие специфического
35
иммунного ответа на МБТ, выявляемого с помощью туберкулиновой пробы
(проба Манту ≥5мм) или в тесте с высвобождением гамма-интерферона, при отсутствии проявлений активного туберкулеза [MackU. etal., 2009; LeidlL. etal., 2009]. При этом 6-9 месячный курс лечения ВИЧ-инфицированных с латентной туберкулезной инфекцией изониазидом (300 мг/сут) в сочетании с пиридоксином позволяет снизить заболеваемость туберкулезом легких с 11,5
до 4-9 на 100 человеко-лет [GrantA.D. etal., 2005; CharalambousS. etal. 2010].
Особую сложность представляет лечение туберкулеза с множественной и обширной лекарственной устойчивостью. Множественная лекарственная устойчивость регистрируется при резистентности туберкулеза, по меньшей мере, к двум наиболее эффективным противотуберкулезным препаратам:
рифампицину и изониазиду. Под обширной лекарственной устойчивостью понимается резистентность МБТ к рифампицину, изониазиду,
фторхинолонам (моксифлоксацину, левофлоксацину) и, по крайней мере, к
одному препарату для инъеционного введения (капреомицину, канамицину или амикацину). В Европе случаев туберкулеза с множественной лекарственной составляет не менее 2,5%. В России определение туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью составляет 6-9%, среди впервые выявленных и 20-26,7%, среди ранее лечившихся [Пасечников А. и
соавт., 2003; WHO, 2000; EkerB. etal., 2008]. В последние годы отмечается рост штаммов МБТ с множественной лекарственной устойчивостью. Недавно проведенные исследования свидетельствуют о том, что 51% ВИЧ-
инфицированных с ТЛ с множественной лекарственной устойчивостью и
83% - с обширной лекарственной устойчивостью умирают в течение года после установления диагноза [GandhiN.R. etal., 2006; 2010].Пациентам с туберкулезом с множественной и обширной лекарственной устойчивостью должны получать противотуберкулезные препараты второго ряда в течение
18-24 месяцев после конверсии посевов мокроты. При невозможности использования препаратов второго ряда назначают линезолид [MiglioriG.B. etal., 2009].
36
Терапевтическая тактика при ЯБ у пациентов с ТЛ и при ЯБ у ВИЧ-
инфицированных с ТЛ не имеет строгого стандарта. При HP-
ассоциированной ЯБ при сочетании ее с ТЛ предпочтительно использовать рифабутин в сочетании с амоксициллином и двукратным приемом ингибиторов протонной помпы (ИПП) [PerriF. etal., 2001; Wong W.M. etal., 2003]. Это связано с тем, что рифабутин проявляет высокую степень активности как в отношении МБТ, так и H. pylori, что позволяет добиваться приемлемой степени эрадикации. У пациентов с туберкулезом, следует подозревать резистентность H. pylori к кларитромицину и метронидазолу,
традиционно используемых в схемах первой линии, что также определяет необходимость использования рифабутина в качестве запасной схемы эрадикационной терапии [Cianci R. etal., 2006; NishizawaT. etal., 2011]. У
пациентов с H. pylori-негативной ЯБ в соответствии с имеющимися рекомендациями требуется длительный прием препаратов, снижающих уровень кислотности желудочного содержимого [Ивашкин В.Т. и соавт.,
2002; ShirinH. etal., 2008].
В связи с высокой степенью распространенности ЯБ у пациентов с ТЛ представляется перспективным совершенствование методов ведения таких пациентов. Не достаточно изучена доля хеликобактер-ассоциированных язв у пациентов с ТЛ и ВИЧ-инфекцией, что требует дальнейшего исследования этого вопроса. Данные многочисленных исследований показывают, что у больных с ТЛ и ВИЧ-инфекцией достаточно часто определяются хеликобактер-негативная ЯБ, отличающаяся более плохим прогнозом, по сравнению с Н. pylori-позитивной ЯБ [GisbertJ.P. etal., 2009]. Так, для Н. pylori-негативной ЯБ характерным являются длительные сроки рубцевания,
рефрактерность к проводимой терапии, множественность язвенных дефектов,
частые рецидивы, тяжелые диспепсические симптомы, частые осложнения
[MeucciG. etal., 2000; GisbertJ.P. etal., 2009; RajabaliniaH. etal., 2012].
Считается, что анамнез Н. pylori-негативной ЯБ в значительной мере короче,
по сравнению с таковым у больных с Н. pylori -позитивной ЯБ [HobsleyM.
37
etal., 2008]. Не смотря на большое количество научных работ, посвященных ЯБ, многие аспекты эпидемиологии, этиологии, патогенеза и терапии
H. pylori-негативной ЯБ остаются мало изученными. Практически не известна эпидемиология хеликобактер-негативной ЯБ у ВИЧ-
инфицированных, страдающих ТЛ. Требуется дальнейшее совершенствование терапии сочетанной патологии: ВИЧ-инфекции, ТЛ и различных форм ЯБ (H. pylori-позитивная и H.pylori-негативная).
38
ГЛАВА 2. ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
2.1. Объект исследования
Обследовано 392 пациента с впервые выявленным инфильтративным туберкулезом легких, поступивших на стационарное лечение в областную туберкулезную больницуза период 2010-13 годах. Возраст обследованных колебался от 20 до 44 лет. В среднем 31,8±2,4 года. В группах обследованных преобладали мужчины (233 чел. - 59,4%); женщин было 159 чел. (40,6%). Большинство пациентов являлось безработными (272 чел. – 69,4%). Употребляли инъекционные наркотики 238 (60,7%) больных. Среди обследованных было 236 (60,2%) ВИЧ-инфицированных больных, 156 (39,8%) человек без ВИЧ - инфекции. У 159 (67,3%) человек ВИЧ-инфекция была выявлена ранее и пациенты состояли на учете в СПИД-центре, у 77 (32,8%) пациентов ВИЧ-инфекция выявлена одновременно с ТЛ. Основным путем заражения ВИЧ был парентеральный (у 143 – 60,1% человек), гетеросексуальный путь определялся у 74 (31,4%) человек. 233 (59,4%) обследованных лиц страдали алкоголизмом и алкогольной зависимостью в сочетании с наркоманией и 177 (45,2%) табачной зависимостью. Все пациенты, предъявляющие жалобы диспепсического характера, консультировались гастроэнтерологом. Среди ВИЧ-негативных пациентов с ИТЛ у 32 (20,5%) больных при ФГДС диагностировалась ЯБЖ или ЯБДК. При этом у 20 (62,5%) пациентов определялась ассоциация ЯБ с H. pylori. Среди пациентов с ИТЛ в сочетании с ВИЧ-инфекцией, предъявляющих жалобы диспепсического характера, ЯБЖ или ЯБДК выявлены у 46 (19,5%) пациентов, при этом у 27 (58,7%) ЯБ ассоциировалась с хеликобактерной инфекцией.
В выборе терапевтической тактики пациентов руководствовались существующими стандартами. Лечение туберкулеза легких с ВИЧинфекцией велось аналогично лечению пациентов без ВИЧ-инфекции [BlumbergH.M. etal., 2003]. Противотуберкулезную химиотерапию начинали сразу, если в образцах мокроты определялись кислотоустойчивые бактерии, а
39
бактериологическое подтверждение еще продолжалось. Терапия пациентов с ИТЛ проводилась в соответствии с приказом Министерства здравоохранения Российской Федерации от «15» ноября 2012 г. №932н «Порядок оказания медицинской помощи больным туберкулезом». Рекомендованная терапия включает лечение на протяжении двух месяцев (начальная фаза) рифампицином, изониазидом, пиразинамидом, этамбутолом, за которыми следует вторая четырехмесячная фаза лечения рифампицином и изониазидом. Всем пациентам, получающим изониазид, назначался пиридоксин (25 мг в день). Вместо рифампицина мы назначали рекомендованную форму препарата рифампицина при ВИЧ-инфекции – рифабутин (150 мг 2 раза в сутки), имеющего аналогичную эффективность, наряду с меньшим количеством побочных эффектов при взаимодействии с антиретровирусными препаратами [SchwanderS. etal., 1995; McGregorM.M. etal., 1996]. Предпосылкой для назначения рифабутина у пациентов с ТЛ без ВИЧ-инфекции послужило частое обнаружение H. pylori-ассоциированной ЯБ и высокий уровень резистентности H. pylori к антимикробным средствам, входящих в состав первой линии эрадикационной терапии (метронидазол, кларитромицин) [Cianci R. etal., 2006; Nishizawa T. etal., 2011]. При обнаружении рецидива хеликобактер-ассоциированной ЯБ, пациентам назначался амоксициллин в дозе 1000 мг 2 раза в сутки и ИПП (омепразол в дозе 20 мг 2 раза в сутки) в течение 14 дней. При обнаружении H. pyloriнегативной ЯБ проводилась терапия ИПП (омепразол) в двойной дозе. Терапию ИПП получали все пациенты с ЯБ, вплоть до рубцевания язвенного дефекта. Далее пациентам с H. pylori-негативной ЯБ, в соответствии с существующими рекомендациями для поддержания ремиссии заболевания назначалась терапия ИПП (омепразол) в дозе 20 мг на ночь до конца периода наблюдения [ShirinH. etal., 2008]. Терапия ЯБ осуществлялась в соответствии с приказом Минздрава России от 9 ноября 2012 г. № 773н «Об утверждении стандарта специализированной медицинской помощи при язвенной болезни желудка, двенадцатиперстной кишки».
40