5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

В большинстве случаев жалобы появляются в самом начале лечения. Пациенту необходимо объяснить, что лечение нужно продолжать, а эти побочные эффекты, как правило, проходят через несколько (4–6) недель. Если желудочно-кишечные нарушения появились впервые на фоне длительного приема АРТ, следует искать другую причину, например, гастрит или инфекционную диарею.

Тошнота и рвота

Если прием препарата натощак вызывает тошноту и рвоту, в большинстве случаев можно перейти на прием препарата во время еды. Только ННИОТ эфавиренз следует принимать строго натощак; для уменьшения тошноты можно съесть небольшое количество нежирных соленых крекеров. От тошноты помогают ромашковый, мятный или имбирный чай, сладости, а также частый прием пищи маленькими порциями. Жирные и молочные продукты следует употреблять с осторожностью. От кофе, сигарет, алкоголя, аспирина и острой пищи лучше полностью отказаться.

Для симптоматического лечения эффективен метоклопрамид; также можно применять дименгидринат, циметидин, ранитидин или ондансетрон. Принимать противорвотные средства лучше не при появлении приступа тошноты, а регулярно — за 30–45 минут до приема антиретровирусных препаратов. При регулярном профилактическом приеме противорвотных средств следует обращать внимание на побочные эффекты, в частности, дискинезию кишечника. Обычно через несколько недель дозу противорвотного препарата можно постепенно снизить. Если тошнота сохраняется более 2 месяцев, следует подумать о замене схемы терапии, так как в противном случае пациент скорее всего перестанет соблюдать назначения.

Диарея

При острой или тяжелой диарее в первую очередь необходимо устранять обезвоживание и восполнять потери электролитов. Необходимо исключить другие причины диареи, например, же- лудочно-кишечные инфекции и непереносимость лактозы. Из рациона рекомендуется убрать трудноперевариваемые продукты, в частности жирную и сладкую пищу, и заменить их легкоусвояемыми (например, картофелем, рисом, макаронными изделиями). Можно воспользоваться домашними средствами для лечения диареи (см. таблицу 7.1).

При выраженном обезвоживании и потере электролитов рекомендуются соленые крекеры, кока-кола, травяные чаи, напитки для спортсменов, растворы электролитов. Раствор для пероральной регидратации легко приготовить из сока 5 апельсинов, 800 мл кипяченой воды или чая (охлажденных до комнатной температуры), одной чайной ложки йодированной соли и двух чайных ложек сахара.

От диареи, вызванной ИП, хорошо помогает очень дешевое средство — овсяные отруби в таблетках. Их принимают вместе с антиретровирусными препаратами (суточная доза 1500 мг). Кроме того, диарею на фоне приема ИП эффективно устраняет панкрелипаза, синтетический фермент поджелудочной железы.

Диарею, вызванную ИП, также уменьшают препараты кальция (Turner, 2004) — карбонат кальция в дозе 500 мг два раза в сутки. Однако кальций связывается со многими другими лекарственными препаратами, поэтому его следует принимать отдельно от антиретровирусных средств, с интервалом в два часа.

Прием глутамина (10–30 г/сут) или аланил-глутамина (до 44 г/сут) уменьшают диарею и повышают уровни антиретровирусных препаратов в крови (Bushen, 2004; Heiser, 2004). Глутамин можно приобрести в аптеке или заказать через интернет. При инфекционной диарее, а также для профилактики диареи, вызванной лечением антибиотиками, используются пробиотические препараты, содержащие Saccharomyces boulardii и Lactobacillus acidophilus. Они могут быть эффективны и при лекарственной диарее. Однако описаны случаи угрожающих жизни инвазивных грибковых инфекций, вызванных S. boulardii. В группу риска входят пациенты с внутрисосудистыми катетерами и пациенты, получающие антибиотики (Enanche-Angoulvant, 2005).

Кроме того, можно принимать пищевые волокна из оболочки семян подорожника (псиллиум), только не одновременно (не в тот же день) с лоперамидом или настойкой опия. Принимать псиллиум и антиретровирусные препараты необходимо в разное время.

260

Основной препарат для симптоматического лечения диареи — лоперамид, который подавляет перистальтику кишечника. Начальная доза составляет 2–4 мг, поддерживающая доза 2 мг, максимальная суточная доза 16 мг. Если лоперамид не помогает, назначают настойку опия (начинают с 5 капель и постепенно повышают дозу; максимальная доза — 15-20 капель), при этом следует помнить о риске кишечной непроходимости, особенно при передозировке. В некоторых случаях требуется сочетание нескольких противодиарейных препаратов.

Таблица 7.1. «Одобренные» домашние средства

Пектин

Яблоки (сырые очищенные), бананы (пюре), морковь (пюре, отварная или тушеная, суп), клейковина бобов рожкового дерева (хлеб св. Джона), которая добавляется в овсяную и рисовую каши. Пектин относится к пищевым волокнам, которые не перевариваются, но связывают воду и токсины и уменьшают диарею.

Каши

Овсяная, рисовая.

Танины

Черный и зеленый чай, сушеная черника (чай, порошок), черный шоколад.

Гепатотоксичность

На фоне приема АРТ часто повышается активность печеночных ферментов, а тяжелые проявления гепатотоксичности возникают у вплоть до 6% пациентов. Печеночная недостаточность развивается редко (Nunez, 2005). Проявления гепатотоксичности чаще наблюдаются у пациентов с исходными нарушениями функции печени (Soriano, 2008). Тяжелое поражение печени вызывают невирапин, ритонавир и типранавир; сообщалось о случаях смерти от лекарственного гепатита, вызванного невирапином и типранавиром (Rachlis, 2007; Bjornsson, 2006; Chan-Tack, 2008). Описаны также случаи печеночной недостаточности при лечении дарунавиром, индинавиром, атазанавиром, эфавирензом, нелфинавиром и различными нуклеозидными аналогами (Carr, 2001; Clark, 2002).

Факторы риска развития тяжелой гепатотоксичности включают повышенную активность печеночных ферментов до начала АРТ, хронические гепатиты B или С, сопутствующий прием гепатотоксичных препаратов, прием ИП, тромбоцитопению и нарушение функции почек (Servoss, 2006; Sulkowski, 2002). Пациентам с заболеваниями печени эти препараты можно назначать только под медицинским наблюдением.

Препараты разных групп вызывают гепатотоксические реакции в разные сроки. НИОТ вызывают жировую дистрофию печени (предположительно вследствие токсического действия на митохондрии) обычно через 6 и более месяцев от начала терапии (Montessori, 2003). ННИОТ часто вызывают реакции гиперчувствительности в первые 12 недель лечения. ИП могут вызывать проявления гепатотоксичности в течение всего периода лечения, и риск снова выше у пациентов с хроническим вирусным гепатитом. Одним из возможных объяснений такого феномена может служить развитие на фоне АРТ синдрома восстановления иммунной системы (СВИС), при котором происходит усиление цитолитической активности против печеночных клеток, зараженных вирусом гепатита. Из ингибиторов протеазы токсический гепатит чаще вызывают усиленные ритонавиром атазанавир, индинавир и типранавир (Sulkowski, 2004).

ННИОТ

При лечении невирапином проявления гепатотоксичности наблюдаются чаще, чем при лечении любым другим антиретровирусным препаратом. Встречаются как бессимптомные нарушения функции печени, так и клинически выраженные, в том числе быстро прогрессирующая печеночная недостаточность с летальным исходом (Bjornsson, 2006). Тяжелые и смертельные случаи лекарственного поражения печени описаны даже при приеме постконтактной профилактики (ПКП), но после однократного приема невирапина с целью ППМР таких случаев не было (Jackson, 2003; McKoy, 2009). Вероятность развития симптоматического лекарственного гепатита, по-видимому, зависит от пола, количества лимфоцитов CD4 и индекса массы тела (ИМТ). В аннотации к Вирамуну® (невирапину) в разделе «Показания к применению» указано, что невирапин не рекомендуется назначать в составе схем АРТ для начальной терапии женщинам с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1, за исключением случаев, когда польза от такого лечения несомненно перевешивает связанный с ним риск. Риск развития тяжелых проявлений гепатотоксичности напрямую связан с количеством лимфоцитов CD4 на момент

261

2 7. Помощь при побочных эффектах АРТ

2 Антиретровирусная терапия

начала терапии (чем выше количество лимфоцитов CD4, тем выше риск гепатотоксичности). При ретроспективном анализе базы данных компании Boehringer Ingelheim было установлено, что у женщин риск симптоматического лекарственного гепатита, вызываемого невирапином, в три раза выше, чем у мужчин. У женщин с количеством лимфоцитов CD4 >250 мкл-1 риск симптоматического лекарственного поражения печени в 12 раз выше, чем у женщин с количеством лимфоцитов CD4 <250 мкл-1. У мужчин с количеством лимфоцитов CD4 >400 мкл-1 риск симптоматического лекарственного поражения печени в 5 раз выше, чем у мужчин с количеством лимфоцитов CD4 <400 мкл-1. Подавляющее большинство этих пациентов ранее не получали АРТ. В когортном исследовании с участием ранее не получавших антиретровирусные препараты беременных, которое было проведено в Мозамбике, тяжелые проявления гепатотоксичности также наблюдались чаще при более высоких показателях количества лимфоцитов CD4. Риск в особенности повышен для пациентов, ранее не получавших АРТ. Переход на схему с невирапином на фоне достаточного подавления вирусной нагрузки, по-видимому, не сопровождается существенным увеличением риска гепатотоксичности (Mallolas, 2006; De Lazarri, 2008; Kesselring, 2009).

В одном открытом сравнительном исследовании с участием 742 пациентов, получавших либо АРТ с невирапином, либо АРТ с эфавирензом, в котором были выделены группы ранее не получавших АРТ пациентов, пациентов с обширным анамнезом АРТ и пациентов на резервной терапии, не было выявлено увеличения риска гепатотоксичности у пациентов, получавших NVP, а также не было выявлено зависимости риска гепатотоксичности от пола или от выраженности Т-клеточного иммунодефицита (Manfredi, 2006).

К факторам риска гепатотоксичности, по-видимому, относится хронический гепатит C. Пациентам с гепатитом С не рекомендуется назначать невирапин (Torti, 2007). Кроме того, риск симптоматического лекарственного поражения печени на фоне приема невирапина повышается у женщин с индексом массы тела ниже 18,5 (Sanne, 2005).

Проявления гепатотоксичности обычно появляются в начале терапии (в первые 18 недель) и могут усиливаться с переходом в печеночную недостаточность несмотря на наблюдение за лабораторными показателями. Это относится только к невирапину и нехарактерно для остальных антиретровирусных препаратов.

Если активность печеночных ферментов на фоне лечения возрастает до величины, превышающей верхнюю границу нормы (ВГН) более чем в 3,5 раз, невирапин следует отменить немедленно. Если после отмены невирапина активность печеночных ферментов возвращается к норме и у пациента нет симптомов гепатита, сыпи, гриппоподобных симптомов, лихорадки или других признаков нарушения функции печени, возможно возобновление лечения невирапином (решение принимает врач индивидуально для каждого пациента). Однако возобновлять лечение невирапином можно только под медицинским контролем с частым определением показателей функции печени. При повторном появлении признаков нарушения функции печени невирапин отменяют навсегда. При появлении клинических симптомов гепатита (отсутствие аппетита, тошнота, желтуха и др.) невирапин следует немедленно отменить и впоследствии не возобновлять.

Выраженные проявления гепатотоксичности наблюдались при применении комбинации невирапина и этравирина (Johnson, 2009). Небольшие повышения активности ферментов на фоне приема эфавиренза обычно не приводят к значимым последствиям и, как правило, вскоре исчезают, поэтому в этом случае нет необходимости в замене терапии (Gutierrez, 2008; Kontorinis, 2003). Это относится также к комбинации эфавиренза и тенофовира (Lattuada, 2008).

Ингибиторы протеазы

Атазанавир и индинавир ингибируют печеночный фермент УДФ-глюкуронилтрансферазу и повышают уровень билирубина у вплоть до 50% пациентов (Torti, 2009). Гипербилирубинемия не всегда сопровождается симптомами повреждения клеток печени. Она клинически напоминает синдром Жильбера и связана с повышенными уровнями атазанавира в плазме крови (Smith, 2006). Прекращают лечение из-за этого побочного эффекта менее 2% пациентов (Busti, 2004). После отмены препаратов уровни билирубина возвращаются к норме. При умеренном повышении уровня билирубина (в 3–5 раз выше верхней границы нормы) и нормальных показателях активности печеночных ферментов менять схему АРТ не требуется. Если уровень би-

262

лирубина постоянно и значительно повышен, препарат следует отменить, поскольку отдаленные последствия гипербилирубинемии неизвестны (Sulkowsky, 2004). Наличие на момент начала терапии фиброзных изменений или цирроза печени, по-видимому, существенно не увеличивает риск выраженного повышения активности трансаминаз на фоне приема ATV/r у пациентов с сопутствующими хроническими вирусными гепатитами (Pineda, 2008). У пациентов с терминальной стадией печеночной недостаточности не усиленный ритонавиром атазанавир не ухудшает течение заболевания; более того, применение атазанавира позволяет добиться у пациентов соответствия иммунологическим и вирусологическим критериям для проведения ортотопической трансплантации печени (Guaraldi, 2009).

Прием TPV/r сопровождается риском повышения активности трансаминаз. В исследованиях RESIST повышения активности трансаминаз, соответствующие 3 или 4 степени тяжести, значительно чаще наблюдались у пациентов, получавших TPV/r, чем у пациентов, получавших другие усиленные ритонавиром ИП (Hicks, 2006). С июня 2005 года по март 2007 года было зарегистрировано 12 случаев смерти от лекарственного поражения печени (Chan-Tack, 2008). TPV/r не следует назначать пациентам с печеночной недостаточностью функциональных классов B и C по шкале Чайлда-Пью. С особой осторожностью его следует назначать пациентам с легкими нарушениями функции печени или пациентам с хроническими вирусными гепатитами, поскольку у ранее получавших АРТ пациентов с хроническими вирусными гепатитами B или C или повышенной активностью трансаминаз риск повышения активности трансаминаз до 3–4 степени тяжести или развития декомпенсированной печеночной недостаточности увеличивается вдвое. В таких случаях лечение следует проводить под медицинским контролем с частым определением показателей функции печени.

Перед началом АРТ помимо серологических анализов на вирусные гепатиты необходимо выполнить УЗИ брюшной полости для выявления изменений структуры ткани печени, в частности, характерных для неалкогольной жировой дистрофии и цирроза печени. После начала приема невирапина и ИП биохимические показатели функции печени следует определять каждые две недели, а у пациентов с исходными заболеваниями печени даже чаще. При лечении остальными препаратами лабораторный контроль достаточно проводить 1 раз в месяц. При умеренном повышении активности ферментов печени (не более чем в 3,5 раза выше верхней границы нормы) и отсутствии каких-либо клинических проявлений гепатотоксичности лечение продолжают под медицинским наблюдением. Если активность ферментов превышает верхнюю границу нормы более чем в 3,5 раза, проводят дополнительное обследование, включая УЗИ брюшной полости. При наличии гепатита B или C решают вопрос об их лечении. При других заболеваниях печени может потребоваться определение уровней препаратов в плазме крови. В некоторых случаях прием препаратов можно продолжить (за исключением невирапина, см. выше).

Если активность печеночных ферментов повышается через 6 и более месяцев лечения, необходимо провести тщательное обследование, включая серологические анализы на вирусные гепатиты, цитомегаловирус и вирус Эпштейна–Барр, а также УЗИ брюшной полости. Кроме того, следует исключить лактацидоз, реакцию гиперчувствительности на абакавир и побочные эффекты других гепатотоксичных препаратов. При стеатозе, вызванном НИОТ, в биоптате печени обнаруживаются крупно- и мелкокапельная жировая дистрофия печени с повреждением митохондрий, что позволяет отличить гепатотоксическое действие НИОТ от других причин поражения печени.

Гепатит C, по возможности, следует пролечить до начала АРТ, чтобы уменьшить риск тяжелой гепатотоксичности (см. главу 18 «ВИЧ-инфекция и гепатиты В и C»). При сопутствующем гепатите B схема АРТ должна включать эмтрицитабин, ламивудин или тенофовир. У пациентов с исходными нарушениями функции печени нужно следить за сывороточными концентрациями антиретровирусных препаратов, особенно ИП. Если концентрации окажутся высокими, можно скорректировать дозы и тем самым избежать необходимости менять схему лечения.

Наконец, нельзя забывать о том, что пациент может принимать другие препараты, которые могут вступать в лекарственные взаимодействия с антиретровирусными препаратами и оказывать гепатотоксические побочные эффекты. Это могут быть как лекарственные препараты (например, ингибиторы АПФ), так и растительные пищевые добавки (Van den Bout-van den Beukel, 2008).

263

2 7. Помощь при побочных эффектах АРТ

2 Антиретровирусная терапия

Нарушения функции почек

Атазанавир. Примерно 7% дозы атазанавира выделяется в неизмененном виде с мочой. Сообщалось о случаях возникновения нефролитиаза у пациентов, получавших атазанавир (Chan-Tack, 2007).

Тенофовир. В экспериментах на животных была установлена дозозависимая нефротоксичность тенофовира. Хотя сообщалось о нескольких случаях токсического поражения почек на фоне приема тенофовира, все же тяжелые нарушения функции почек наблюдаются редко (Gallant, 2008). В одном исследовании у 2,2% пациентов наблюдалось постепенное повышение уровня креатинина (Nelson, 2007). Среди тяжелых нарушений описаны случаи острой почечной недостаточности, проксимальной тубулопатии с синдромом Фанкони, нефрогенного несахарного диабета и — крайне редко — гипофосфатемической остеомаляции (Rollot, 2003; Saumoy, 2004). Тенофовир повреждает проксимальные канальцы почек, что клинически проявляется проксимальноканальцевым ацидозом, нормогликемической глюкозурией, гипофосфатемией, гипоурикемией, гипокалиемией, генерализованной аминоацидурией и протеинурией. Токсическое поражение почек развивается через несколько месяцев лечения, реже в начале лечения (Hansen, 2004; Izzedine, 2004; Rifkin, 2004). Факторы риска включают относительно высокие концентрации тенофовира в крови вследствие исходного нарушения функции почек или низкой массы тела, а также одновременного приема других нефротоксичных препаратов, LPV/r или ATV/ddI (Nelson, 2007).

Ингибиторы протеазы нарушают транспорт органических анионов в почках, вызывая накопление тенофовира в клетках эпителия проксимальных канальцев (Izzedine, 2004 и 2007; Rollot, 2003). В трех исследованиях с участием пациентов, получавших одновременно тенофовир и ИП, не было выявлено повышения частоты нарушений функции почек, обусловленных нефротоксичностью тенофовира (Gallant, 2005; Antoniou, 2005; Crane, 2007). В двух других исследованиях было показано, что лечение тенофовиром в комбинации с усиленным ритонавиром ИП сопровождалось более выраженным снижением функции почек по сравнению с лечением тенофовиром в составе ННИОТ-содержащих схем (Goicoechea, 2008; Gallant, 2009).

Кроме того, дополнительным фактором риска может быть предшествующее лечение нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы (Saumoy 2004). Однако лекарственное поражение почек тенофовиром возможно даже при отсутствии каких-либо предрасполагающих факторов (Barrios, 2004).

Пациентам с нарушениями функции почек, особенно с низкой массой тела, тенофовир лучше не назначать, либо следует увеличить интервал между дозами. Компания-производитель рекомендует при клиренсе креатинина 30–49 мл/мин увеличить интервал между дозами тенофовира до 48 ч. Тяжелое нарушение функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) является абсолютным противопоказанием к назначению тенофовира. Нормальный уровень креатинина может быть обманчив, особенно у пациентов с низкой массой тела, поэтому у всех пациентов перед началом лечения тенофовиром следует определять клиренс креатинина. Определение показателей функции почек (в том числе уровней креатинина и мочевины в крови, клиренса креатинина, уровня белка в моче, уровня глюкозы в моче, уровня фосфатов в крови и моче) следует проводить раз в две недели.

Тенофовир не рекомендуется назначать пациентам с почечной недостаточностью. Его не следует назначать одновременно с другими нефротоксичными препаратами (аминогликозидами, амфотерицином B, фоскарнетом, ганцикловиром, пентамидином, ванкомицином, цидофовиром, интерлейкином-2), а также в течение некоторого времени после окончания лечения этими препаратами. Обычно после отмены тенофовира функция почек восстанавливается (Izzedine, 2004; Rifkin, 2004; Roling, 2006).

Индинавир. Лекарственное поражение почек развивается особенно часто на фоне лечения индинавиром; оно обусловлено образованием кристаллов индинавира, которые обнаруживаются в моче почти у 20% пациентов. Примерно у 10% пациентов развивается нефролитиаз с рентгенонегативными камнями, которые могут вызывать почечную колику. Нефролитиаз в основном развивается при высокой сывороточной концентрации препарата, обусловленной низким индексом массы тела, лекарственными взаимодействиями и индивидуальными колебаниями уровня препарата в крови. В одном исследовании при приеме IDV/r в дозе 800/100 мг с легкой закуской наблюдалось снижение нефротоксической максимальной сывороточной концентра-

264

ции препарата. По-видимому, это было связано с замедлением всасывания индинавира при приеме во время еды (Aarnoutse, 2003). Однако почечная недостаточность развивается редко. При подозрении на высокие сывороточные концентрации индинавира необходимо провести МТК и скорректировать дозу препарата (Collin, 2007; Wasmuth, 2007). Для профилактики нефролитиаза рекомендуется выпивать не менее 3 литров жидкости в сутки. После однократно возникшей почечной колики отменять препарат обычно не требуется. Индинавир больше не входит в число препаратов, рекомендуемых к применению.

Расстройства ЦНС

Эфавиренз (EFV). Почти у 40% пациентов эфавиренз вызывает побочные эффекты со стороны ЦНС: головокружение, бессонницу, ночные кошмары, колебания настроения, депрессию, деперсонализацию, параноидальный бред, спутанность сознания и суицидальные мысли. Обычно эти побочные эффекты возникают в первые дни или недели лечения. Прекращать лечение приходится только у 3% пациентов. Установлено, что риск нарушений со стороны ЦНС больше при высокой концентрации эфавиренза в плазме крови (Marzolini, 2001).

Кроме того, по-видимому, существует генетическая предрасположенность к нарушениям функции ЦНС при приеме эфавиренза. Описано множество полиморфизмов гена, кодирующего изофермент CYP2B6, который отвечает за выведение эфавиренза (Haas, 2004). У носителей определенных вариантов этого гена (чаще африканцев, чем европейцев), уровни эфавиренза повышены. В одном исследовании у чернокожих пациентов-носителей аллеля 983C гена, кодирующего изофермент CYP2B6, наблюдались более выраженные расстройства ЦНС на фоне приема эфавиренза (Wyen, 2007).

Высокие уровни эфавиренза могут быть обусловлены лекарственными взаимодействиями, поэтому необходимо досконально выяснять у пациентов, какие препараты они принимают. Кроме того, большое значение имеет индивидуальная переносимость тех или иных побочных эффектов. Установлено, что эфавиренз меняет структуру сна (Moyle, 2006).

Пациентам следует подробно рассказывать о возможных побочных эффектах эфавиренза, а также сообщать, что обычно они довольно быстро проходят. В первые недели приема эфавиренза могут нарушаться способности к вождению автомобиля и управлению механизмами. При появлении головокружения или сонливости от этих занятий нужно отказаться. Прием эфавиренза не следует начинать перед экзаменами и другими важными событиями.

Если побочные эффекты со стороны ЦНС сохраняются более 2–4 недель, целесообразно назначить эфавиренз в таблетках по 200 мг, чтобы разделить суточную дозу на 2 приема: 400 мг на ночь и 200 мг утром. По нашему опыту, это помогает уменьшить нежелательные побочные эффекты со стороны ЦНС у 50% пациентов. Снижение суточной дозы эфавиренза с 600 до 400 мг недопустимо, поскольку повышается риск неэффективности лечения и появления резистентных штаммов вируса.

По прошествии двух недель приема эфавиренза можно определить сывороточную концентрацию препарата в крови, чтобы убедиться в отсутствии передозировки. Однако, если концентрация окажется завышенной, единственное, что можно сделать — это разделить дозу 600 мг на два приема, поскольку снижать дозу до 400 мг/сут нельзя. При приеме препарата 2 раза в сутки (400 мг и 200 мг) Cmax снижается, что, в свою очередь, приводит к уменьшению токсичности.

Уменьшить выраженность побочных эффектов со стороны ЦНС помогает лоразепам, при панических приступах и ночных кошмарах можно назначить галоперидол, однако из-за побочных эффектов и риска возникновения зависимости (лоразепам) оба эти препарата следует назначать только при тяжелых нарушениях.

Кроме того, побочные эффекты со стороны ЦНС может вызывать этравирин (Madruga, 2007), хотя намного реже и менее интенсивные. Если расстройства ЦНС после разделения суточной дозы эфавиренза на 2 приема сохраняются более 6 недель, следует заменить эфавиренз на другой препарат, например невирапин, либо полностью заменить схему АРТ.

Абакавир/3TC. В редких случаях ламивудин и абакавир вызывают или усиливают депрессию, бессонницу и даже психоз. При обследовании пациентов, предъявляющих жалобы на расстройства ЦНС, эти препараты следует рассматривать в числе других возможных причин (Foster, 2004).

265

2 7. Помощь при побочных эффектах АРТ

2 Антиретровирусная терапия

Периферическая полинейропатия

Периферическую полинейропатию вызывают в основном НИОТ, которые больше не назначаются в составе схем первого и второго ряда в большинстве стран Запада, однако продолжают широко использоваться в Африке и Азии — диданозин, ставудин и зидовудин. При приеме других НИОТ (абакавира, тенофовира, эмтрицитабина и ламивудина) периферическая полинейропатия обычно не развивается. Поскольку эти препараты продолжают широко применяться во многих странах Африки и Азии, в книге было оставлено краткое описание симптомов и возможностей для паллиативной помощи.

Периферическая полинейропатия обычно проявляется дистальными симметричными сен- сорно-моторными нарушениями. Пациенты жалуются на парестезии и боль (покалывание) в кистях и стопах, дизестезию в околоротовой области. Симптомы обычно появляются через несколько месяцев лечения и постепенно нарастают. Полинейропатия бывает проявлением и самой ВИЧ-инфекции, однако лекарственная форма развивается намного раньше и быстрее. Пациентов следует предупреждать, что при появлении признаков нейропатии им нужно как можно быстрее обратиться к лечащему врачу. Необходимо стремиться устранять дополнительные факторы риска развития полинейропатии: дефицит витамина B12, злоупотребление алкоголем, сахарный диабет, нарушение питания и прием других нейротоксичных препаратов (например, изониазида). Во всяком случае, нуклеозидные аналоги диданозин и ставудин были исключены из числа препаратов первого ряда (зальцитабин больше не производится). По возможности, их также не следует назначать в составе схем резервной терапии. Во многих случаях состояние улучшается уже в первые два месяца после отмены вызвавшего полинейропатию препарата, но в некоторых случаях после отмены препарата симптоматика поначалу даже нарастает. Развившиеся нарушения не всегда обратимы. Поскольку лечить периферическую полинейропатию сложно и специфического лечения нет, очень важно, чтобы врач вовремя заметил появившиеся нарушения и без промедления заменил схему терапии. Вызвавший нейропатию препарат следует отменить.

Для выявления периферической полинейропатии есть очень простая методика — проверка вибрационной чувствительности с помощью камертона. Камертон со шкалой по Ридель-Сейферу (Rydel-Seiffer) с частотой колебаний 64 Гц ставят на костные выступы (дистальная фаланга большого пальца стопы, медиальная или латеральная лодыжка) обеих ног. Пациента просят сообщать, когда возникает и когда исчезает ощущение вибрации. Когда интенсивность вибрации начинает снижаться, два треугольника на шкале камертона сближаются. В момент, когда ощущение вибрации исчезает, на шкале в месте пересечения треугольников считывают значение, которое соответствует порогу чувствительности пациента к вибрации. Таким образом, вибрационную чувствительность можно оценить количественно и сравнить с результатами других исследований. С помощью этого простого метода легко выявить первые признаки полинейропатии в самом начале развития заболевания.

Помимо симптоматического лечения (метамизол, парацетамол, карбамазепин, амитриптилин, габапентин, наркотические анальгетики), применяются также иглоукалывание и чрескожная стимуляция нервов (с переменным успехом). Ускорить выздоровление помогают витамины группы B. Необходимо избегать тесной обуви и длительного пребывания на ногах. Облегчить боль помогает прохладный душ перед сном. Для лечения диабетической полинейропатии одобрен уридинтрифосфат (Келтикан®), однако сведений о его эффективности недостаточно. Разумеется, данных о его использовании при ВИЧ-нейропатии пока нет. Уридин упоминается в главе 9 «Токсическое действие НИОТ на митохондрии».

Изменения показателей клинического анализа крови

Анемия

Некоторые антиретровирусные препараты (в первую очередь зидовудин) угнетают кроветворение, особенно эритропоэз, и вызывают анемию (de Jesus, 2004). Чаще всего эти побочные эффекты развиваются у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции и предшествующим угнетением кроветворения на фоне химиотерапии или препаратов, оказывающих токсическое действие на костный мозг, к которым относятся, в частности, котримоксазол, пириметамин, амфотерицин B, рибавирин, интерферон, другие антиретровирусные препараты.

266

Анемия развивается у 5–10% пациентов, принимающих зидовудин, обычно в первые 3 месяца лечения, но иногда возникает и через несколько лет от начала приема препарата (Carr, 2001). При тяжелой анемии зидовудин отменяют; при необходимости выполняют переливание крови. При лечении зидовудином всегда (даже в отсутствие анемии) увеличивается средний объем эритроцита (MCV), поэтому на основании изменений этого показателя можно судить о степени соблюдения режима лечения. У пациентов с анемией в некоторых случаях целесообразно заменить Комбивир® на отдельные препараты Ретровир® и Эпивир®, поскольку доза зидовудина в Ретровире® меньше, чем в Комбивире® (250 и 300 мг соответственно). Поскольку в настоящее время существует множество альтернативных препаратов, которыми можно заменить этот миелотоксичный препарат третьего ряда, мы не считаем нужным назначать дорогостоящие препараты для лечения анемии, такие, как эритропоэтин.

Лейкопения

ВИЧ-инфекция сама по себе может вызывать панцитопению. Поэтому очень низкое количество лимфоцитов CD4 иногда бывает следствием тяжелой лейкопении. В этом случае процентное содержание лимфоцитов CD4 и соотношение CD4/CD8 остаются нормальными.

Из-за вызванной антиретровирусными препаратами нейтропении может оказаться, что, несмотря на хороший вирусологический ответ, количество лимфоцитов CD4 остается низким после первоначального прироста. В таких случаях следует назначить менее токсичные для кроветворения препараты, такие как ставудин, ламивудин, большинство ИП и любые ННИОТ. Зидовудин назначать не следует. Лейкопению могут вызывать также абакавир и тенофовир.

Аллергические реакции

У пациентов, получающих антиретровирусную терапию, часто развиваются аллергические реакции. Их вызывают все ННИОТ, а также НИОТ абакавир (см. ниже) и ингибиторы протеазы фосампренавир, типранавир и атазанавир. Поскольку фосампренавир, типранавир и дарунавир относятся к сульфаниламидам, пациентам с аллергией на сульфаниламидные препараты их следует назначать с осторожностью. В ситуации, когда возможности лечения ограничены, пациентам с аллергическими реакциями в анамнезе можно провести курс специфической десенсибилизации для фосампренавира или дарунавира (Marcos Bravo, 2009). На фоне приема атазанавира у 6% пациентов развивается макулярная или макулопапулезная сыпь, как правило, легкой степени тяжести, которая не требует отмены препарата (Ouagari, 2006).

ННИОТ

Невирапин (NVP) вызывает легкую сыпь у 15–20% пациентов, из которых 5–10% прекращают лечение. Реже сыпь возникает на фоне приема эфавиренза и этравирина, при этом только 2% пациентов прекращают принимать препарат из-за сыпи (Carr, 2001). Среди пациентов, получавших этравирин, были зарегистрированы случаи смерти от токсического эпидермального некролиза, а также реакции гиперчувствительности, иногда в сочетании с проявлениями печеночной недостаточности. При появлении тяжелого поражения кожи или симптомов реакции гиперчувствительности этравирин следует немедленно отменить.

ННИОТ вызывают обратимую системную аллергическую реакцию, для которой характерны красная макулопапулезная сливная зудящая сыпь, преимущественно на туловище и руках. Иногда появлению сыпи предшествует лихорадка. В дальнейшем появляются миалгия (иногда тяжелая), общая слабость и язвы на слизистых оболочках. Обычно аллергическая реакция проявляется на второй-третьей неделе лечения. У женщин аллергические реакции развиваются чаще и протекают тяжелее (Bersoff-Matcha, 2001). Если симптомы появляются после восьмой недели лечения, их причиной, скорее всего, служат другие препараты. Тяжелые реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла) и безжелтушный гепатит, встречаются редко.

При поражении слизистых оболочек, появлении пузырей, отслойке эпидермиса, нарушении функции печени (повышении активности трансаминаз более чем в 5 раз выше верхней границы нормы) или повышении температуры тела более 39°C, препарат нужно немедленно отменить.

У пациентов с сыпью, предположительно вызванной невирапином, следует исключить сопутствующую гепатотоксичность и печеночную недостаточность; для этого определяют биохими-

267

2 7. Помощь при побочных эффектах АРТ

2 Антиретровирусная терапия

ческие показатели функции печени. Если на фоне сыпи обнаруживается повышение активности АСТ или АЛТ, следует отменить невирапин и в дальнейшем его прием не возобновлять.

Примерно в половине случаев аллергия на ННИОТ проходит при продолжении лечения. Могут помочь антигистаминные средства. Применение глюкокортикостероидов или антигистаминных препаратов для профилактики развития аллергической реакции на невирапин неэффективно; более того, в некоторых исследованиях сыпь при этом возникала даже чаще (Montaner, 2003; The Grupo Estudio, 2004). Если какой-либо препарат вызвал тяжелую аллергическую реакцию, его отменяют и в дальнейшем его прием никогда не возобновляют.

Реакция гиперчувствительности на абакавир

Абакавир вызывает реакцию гиперчувствительности (РГЧ), которая, если не будут своевременно распознана, может привести к смерти. Она возникает примерно у 4–8% белых пациентов (Hughes, 2008). РГЧ развиваются чаще у пациентов, принимающих препараты один раз в сутки, у пациентов, ранее не получавших АРТ, у пациентов с аллергией на невирапин, а также при острой ВИЧ-инфекции. Более чем в 90% случаев РГЧ развивается через 8 дней приема препарата (медиана), в течение первых 6 недель. Обнаружена достоверная связь между развитием реакции гиперчувствительности на абакавир и наличием аллеля HLA-B*5701, который обнаруживается приблизительно у 6% белых людей. В проспективном исследовании PREDICT, включавшем 1956 пациентов из 19 стран, было показано, что скрининговое типирование на аллель HLA- B*5701 снижает риск развития реакции гиперчувствительности на абакавир (Mallal, 2008). Поэтому было рекомендовано включить скрининговое типирование на HLA-B*5701 в повседневную клиническую практику и проводить его всем пациентам, которым может потребоваться лечение абакавиром (Phillips 2009). Тем не менее, пациентов с отрицательным результатом типирования на HLA-B*5701 необходимо предупреждать о возможности развития РГЧ, поскольку в клинической практике были зарегистрированы редкие случаи РГЧ у таких пациентов.

В отличие от кожных реакций на невирапин и эфавиренз, сыпь при РГЧ на абакавир обычно не сливная, а у 30% пациентов ее нет вообще. В 80% случаев появляется лихорадка. Характерны общее недомогание, которое усиливается день ото дня, а также желудочно-кишечные нарушения — тошнота, рвота, диарея и боль в животе. Боль в горле, одышка, кашель и другие симптомы со стороны дыхательной системы появляются редко. Возможны изменения показателей клинического анализа крови, повышение уровня креатинина и активности печеночных трансаминаз, щелочной фосфатазы и ЛДГ. Эозинофилия не характерна. Был описан один случай развития синдрома Стивенса–Джонсона (Bossi, 2002).

Одновременно начинать лечение абакавиром и ННИОТ нежелательно, поскольку трудно отличить аллергическую реакцию на ННИОТ от реакции гиперчувствительности на абакавир. Если абакавир входит в начальную схему лечения и у пациента развивается гриппоподобный синдром, трудно отличить реакцию гиперчувствительности от синдрома восстановления иммунной системы, поскольку диагноз РГЧ на абакавир ставится по клинической картине. Нередко трудности представляет дифференциальный диагноз с острой инфекцией. В пользу РГЧ свидетельствуют появление симптомов в первые 6 недель лечения, ухудшение состояния с приемом каждой последующей дозы препарата и желудочно-кишечные нарушения. При своевременной отмене абакавира все симптомы РГЧ полностью проходят за несколько дней. Если РГЧ не будет вовремя распознана, возможен летальный исход. После отмены абакавира в некоторых случаях требуются инфузионная терапия и (возможно) глюкокортикостероиды.

Если диагноз РГЧ вызывает сомнения и прием абакавира продолжается, пациента нужно ежедневно осматривать или опрашивать по телефону, чтобы иметь возможность оказания немедленной помощи в случае клинического ухудшения. После установления диагноза РГЧ и отмены абакавира возобновление приема абакавира может привести к смерти и абсолютно противопоказано. Если диагноз РГЧ вызывает сомнения, но прием абакавира был прерван, можно возобновить прием абакавира в условиях стационара. Необходимо помнить, что после возобновления приема абакавира РГЧ может развиться впервые даже у тех пациентов, у которых раньше не было симптомов РГЧ на абакавир.

Перед началом приема абакавира пациента следует предупредить о риске РГЧ и подробно рассказать о ее симптомах; о проведенной беседе следует сделать запись в медицинской карте. Пациент должен знать, к кому он может обратиться в случае появления этих симптомов, в том числе в выходные или ночью. При этом очень важно, чтобы пациенты не бросали прием абакавира без необходимости.

268

Лактацидоз

В отличие от бессимптомного повышения уровня лактата в крови, которое наблюдается у 15– 35% пациентов, получающих НИОТ (Carr, 2001; Hocqueloux, 2003), лактацидоз — хотя и редкое, но угрожающее жизни состояние. Клинические симптомы, патогенез и лечение описаны в главе 9 «Токсическое действие НИОТ на митохондрии».

Чаще лактацидоз развивается при лечении ставудином и диданозином, реже — зидовудином, абакавиром и ламивудином. Факторы риска: ожирение, женский пол, беременность, лечение рибавирином или гидроксимочевиной, сниженный клиренс креатинина и низкое минимальное количество лимфоцитов CD4 (надир) (Bonnet, 2003; Butt, 2003; Wohl, 2006). Если необходимо лечение рибавирином, диданозин следует заменить другим препаратом.

Симптомы лактацидоза — общая слабость, тошнота, рвота, боль в животе, потеря веса и одышка — неспецифичны, могут развиваться остро или постепенно. В крови обнаруживают повышенный уровень лактата с признаками метаболического ацидоза или без них (кровь берут без накладывания жгута в охлажденную пробирку с фторидом натрия и оксалатом калия и помещают на лед; уровень лактата определяют в течение 4 часов от момента забора крови). Возможно увеличение анионного интервала и активности КФК, ЛДГ, липазы, амилазы и γ-глута- милтрансферазы; уровень бикарбоната в сыворотке может быть снижен. На УЗИ и КТ брюшной полости обнаруживаются признаки жировой дистрофии печени.

Тяжелый лактацидоз может развиться внезапно, без предшествовавшего симптоматического повышения уровня лактата в крови. Поэтому регулярно определять уровень лактата не имеет смысла, поскольку его повышение не имеет прогностической ценности и может стать причиной ненужных изменений схемы АРТ (Brinkman, 2000; Vrouenraets, 2002). И наоборот, если пациент жалуется на слабость, быструю потерю массы тела, желудочно-кишечные расстройства, тошноту, рвоту, внезапно возникшую одышку, то уровень лактата необходимо определить немедленно. Следить за уровнем лактата следует у беременных, получающих НИОТ, и у пациентов, которые возобновили прием НИОТ после перерыва из-за лактацидоза (Carr, 2003).

Асептический некроз

Бессимптомный асептический некроз развивается примерно у 4,4% ВИЧ-инфицированных, т. е. значительно чаще, чем среди населения в целом (Lawson-Ayayin, 2005). Гипотеза о наличии связи между асептическим некрозом и приемом ингибиторов протеазы не подтвердилась (Loiseau-Peres, 2002). Факторы риска асептического некроза — злоупотребление алкоголем, гиперлипидемия, прием глюкокортикостероидов, повышенная свертываемость крови, гемоглобинопатии, травма, курение, хронический панкреатит. На риск развития асептического некроза не влияет ни вирусная нагрузка, ни иммунологические показатели (Mondy, 2003).

Чаще всего асептический некроз развивается в головке бедренной кости, реже — в головке плечевой кости. Сначала появляются жалобы на боль в пораженном суставе при нагрузке, в дальнейшем состояние сустава постепенно ухудшается с усилением симптомов. Иногда болезнь сначала никак не проявляется, а потом внезапно возникает сильная боль в суставе с ограничением его подвижности. При некрозе головки бедренной кости возникает боль в тазобедренном суставе или паху, которая может иррадиировать в колено.

Всех пациентов, получающих АРТ, и особенно тех, у кого есть дополнительные факторы риска (прием глюкокортикостероидов), после появления первых жалоб на боли в тазобедренном суставе или бедре следует тщательно обследовать. Даже при умеренной боли в кости или суставе следует, не откладывая, выполнить МРТ, поскольку это более чувствительный метод по сравнению с рентгенографией. Ранняя диагностика и лечение могут уберечь пациента от боли, обездвиживания и хирургического вмешательства.

269

2 7. Помощь при побочных эффектах АРТ