5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

по сранению с ИП-содержащей схемой, особенно у пациентов, недостаточно точно соблюдающих режим приема препаратов (Gardner, 2008). Поэтому в некоторых случаях предпочтительнее назначать схемы АРТ с усиленным ИП с режимом приема один раз в сутки. При пропуске доз риск развития резистентности вируса на фоне приема схемы с усиленным ИП, возможно, меньше, чем при приеме схемы с ННИОТ.

Для многих пациентов важны количество таблеток или связь приема препаратов с приемом пищи. В одобренных к применению и рекомендуемых начальных схемах АРТ количество таблеток, принимаемых в сутки, составляет от 2 до 7 (предостережение: во многих странах комбинированный препарат Атрипла® для приема один раз в сутки не одобрен к применению в качестве режима АРТ первого ряда).

Бывает, что пациентов не устраивает необходимость принимать препараты в определенные часы с жирной пищей. Сегодня пациенты требовательнее, чем несколько лет назад, и это нормально! Сейчас есть возможность выбора. Иногда препятствием к назначению препарата становится даже размер таблеток или их консистенция. Все эти вопросы важно обсудить до начала лечения, поскольку необходимо, чтобы АРТ не шла вразрез с повседневной жизнью пациента, а органично встроилась в нее.

Сопутствующие заболевания

Перед началом лечения необходимо выяснить, какие сопутствующие заболевания есть у пациента (с помощью опроса и обследования). Очень важно получить полную информацию о сопутствующих заболеваниях перед началом АРТ (см. таблицу 6.6.2).

Таблица 6.6.2. Сопутствующие заболевания, требующие осторожности при назначении определенных антиретровирусных препаратов. Однако они не являются абсолютными противопоказаниями

Например, пациенту с диареей не следует назначать фосампренавир или лопинавир. У пациентов с заболеваниями почек необходимо с осторожностью применять тенофовир или индинавир. Диданозин противопоказан пациентам с панкреатитом. При полинейропатии нельзя назначать d-препараты (ddI, d4T); в схемы для начальной АРТ они обычно не входят; их включают только при особой необходимости. На фоне лечения ИП инсулиннезависимый диабет может перейти в инсулинозависимый. В нескольких когортных исследованиях была выявлена связь между недавним приемом абакавира и повышенным риском развития инфаркта миокарда (Sabin, 2008; Lundgren, 2009). Хотя о причине этого феномена еще ведутся споры, по мнению экспертов, «на сегодняшний день представляется целесообразным воздерживаться от применения абакавира у пациентов с высоким риском развития сердечно-сосудистых осложнений, если есть возможность назначить пациенту другую подходящую схему АРТ» (Reiss, 2009).

180

Заболевания печени и хронический гепатит также следует учитывать при выборе схемы АРТ, поскольку у таких пациентов наиболее высока вероятность развития тяжелых гепатотоксических реакций при приеме невирапина и ритонавира (Den Brinker, 2000; Sulkowski, 2000). Усиленный ритонавиром ИП также следует назначать с осторожностью. Однако в одном исследовании с участием более 1000 ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С переносимость лопинавира/ритонавира и не усиленного ритонавиром ИП нелфинавира была сопоставима (Sulkowski, 2004). ВИЧ-инфицированным пациентам с сопутствующим гепатитом В следует назначать 3TC или FTC (не одновременно!) в сочетании с тенофовиром. ВИЧ-инфицированным с гепатитом В в первую схему АРТ представляется целесообразным включать два препарата с активностью против гепатита В, чтобы уменьшить риск развития резистентности вируса гепатита В.

Взаимодействия с лекарственными и наркотическими средствами

Подбирая комбинации антиретровирусных препаратов, необходимо учитывать возможность лекарственных взаимодействий. Взаимодействия антиретровирусных препаратов друг с другом изучены хорошо, а вот об их взаимодействии с другими препаратами зачастую известно гораздо меньше (см. главу 32 «Лекарственные взаимодействия»). О насущной необходимости дополнительных исследований свидетельствуют данные недавнего клинического исследования, в котором изучались взаимодействия между антиретровирусными препаратами и статинами. Оказалось, что у здоровых добровольцев на фоне приема ритонавира или саквинавира сывороточная концентрация симвастатина возрастает на 3059% (!) (Fichtenbaum, 2002). Описано несколько случаев смертельного рабдомиолиза у пациентов, получавших симвастатин или аторвастатин в сочетании с ингибиторами протеазы атазанавиром, лопинавиром или нелфинавиром (Hare, 2002; Mah, 2004; Schmidt, 2007).

Из-за непредсказуемых лекарственных взаимодействий многие препараты с антиретровирусными препаратами сочетать нельзя. В частности, это относится к некоторым оральным контрацептивам. Даже безопасные на первый взгляд лекарственные препараты или пищевые добавки порой преподносят неприятные сюрпризы. Например, на фоне приема чесночного масла в капсулах сывороточные концентрации саквинавира уменьшаются вдвое (Piscitelli, 2002). Сывороточные концентрации антиретровирусных препаратов меняются даже при приеме обычной аскорбинки (витамина С). В небольшом исследовании с участием здоровых добровольцев было показано, что после приема витамина C существенно (на 14%) уменьшаются сывороточные концентрации не усиленного ритонавиром индинавира (Slain, 2005). Прием непрямых антикоагулянтов (производных кумарина), в частности, варфарина, также представляет определенную проблему, поскольку ритонавир способен существенно уменьшать сывороточные концентрации этих лекарственных средств (Llibre, 2002). Неблагоприятные последствия могут быть при одновременном приеме антиретровирусных препаратов со средствами для лечения мигрени, препаратами, усиливающими моторику ЖКТ, а также успокоительными (снотворными). Описан случай смерти пациента, принимавшего эрготамин и ритонавир (Pardo, 2003). Прием ингибиторов ФДЭ 5-го типа (силденафила, варденафила, тадалафила) на фоне АРТ также требует острожности (см. главу 22 «Нарушение сексуальной функции у ВИЧ-инфицированных»).

Наркотики и алкоголь также вступают в лекарственные взаимодействия с антиретровирусными препаратами (Neuman, 2006; Mass, 2006). Некоторые антиретровирусные препараты повышают потребность в метадоне у пациентов, находящихся на заместительной терапии. В первую очередь такой эффект оказывают невирапин и эфавиренз (Clarke, 2001), в меньшей степени — ритонавир и нелфинавир. О влиянии лопинавира данные не вполне однозначны, однако и в этом случае может потребоваться коррекция дозы метадона.

Некоторые взаимодействия антиретровирусных препаратов с наркотиками гораздо опаснее. Несколько случаев смерти зарегистрировано в результате одновременного приема ритонавира с амфетаминами, МДМА (экстази) или с популярным наркотиком оксибутиратом натрия (ГОМК, «жидкий экстази») (Henry, 1998, Harrington, 1999; Hales, 2000). Ритонавир резко замедляет метаболизм амфетаминов («спидов», «экстази»), кетаминов и ЛСД (Antoniou, 2002). Поэтому крайне необходимо открыто поговорить с пациентом о приеме наркотиков до начала АРТ. Похоже, марихуана и ТГК (гашиш) не вступают в серьезные взаимодействия с антиретровирусными препаратами (Kosel, 2002). А вот амфетамины особенно опасны и нейротоксичны для пациентов с ВИЧ-инфекцией (Langford, 2003).

181

2 6. АРТ в 2009 году. 6. С чего начинать АРТ?

Проведено очень мало исследований, посвященных сравнению этих комбинаций. Многие из схем АРТ, которые изучались в рамках крупных исследований, таких, как Atlantic (van Leeuwen, 2003) или CLASS (Bartlett, 2004), больше не применяются.

В рандомизированном исследовании ACTG 5142 проводилось сравнение усиленного ритонавиром ИП (LPV/r) и эфавиренза (Riddler, 2008). В этом исследовании 753 ранее не получавших АРТ пациента были случайным образом распределены в три группы лечения: первые две группы в дополнение к двум НИОТ (по выбору лечащего врача, в большинстве случаев это был 3TC в сочетании с AZT, TDF или d4T-XR) получали либо LPV/r, либо EFV. Пациенты третьей группы получали только LPV/r+EFV, без НИОТ. Через 96 недель в группе, получавшей EFV+2 НИОТ, было на 12% больше пациентов с уровнем вирусной нагрузки ниже 50 копий/мл, чем в группе, получавшей LPV/r+2 НИОТ.

Таблица 6.6.4. Исследование ACTG 5142: основные результаты через 96 недель (Riddler, 2008)

* Неэффективность лечения определялась как вирусная нагрузка >200 копий/мл, или снижение вирусной нагрузки менее чем на 1 lg (менее чем в 10 раз) через 32 недели, или необходимость замены терапии по причине побочных эффектов.

Хотя при применении схемы EFV+2 НИОТ реже возникала вирусологическая неэффективность, при применении схемы LPV/r+2 НИОТ реже возникала резистентность вируса, а прирост лимфоцитов CD4 был более выражен. В исследовании ACTG 5142 было показано, что ННИОТ, возможно, более эффективны, чем усиленные ритонавиром ИП, поскольку лучше переносятся. Однако на фоне применения ННИОТ быстрее формируется резистентность вируса. Похожие результаты были получены в исследовании FIRST (Gardner, 2008).

Был проведен метаанализ данных 20 исследований, в которых участвовали в общей сложности 7949 пациентов (Gupta, 2008; см. таблицу 6.6.5). Все эти пациенты получали либо ННИОТ, либо усиленный ритонавиром ИП; кроме того, в схему лечения добавляли либо 3TC, либо FTC. Частота вирусологической неэффективности в обеих группах (ННИОТ и ИП) была примерно одинаковой (4,9% и 5,1% пациентов соответственно, p=0,50). Однако существенные различия наблюдались среди пациентов с вирусологической неэффективностью, у которых удалось получить результаты исследования вируса на резистентность методом генотипирования. На фоне приема ННИОТ мутации резистентности возникали значительно чаще. Это касалось как ключевых мутаций резистентности к НИОТ (M184 и K65R), так и мутаций резистентности к ННИОТ и ИП.

Таблица 6.6.5. Мутации резистентности при вирусологической неэффективности первой схемы АРТ, содержащей ННИОТ или ИП (через 48 недель): данные метаанализа (Gupta, 2008)

У каждой комбинации есть свои преимущества и недостатки, поэтому наилучшая стратегия для выбора начальной схемы АРТ до сих пор не определена.

Обратите внимание, что неправомочно сравнивать результаты разных исследований, что часто используется в маркетинговых стратегиях для убеждения медицинских работников в эффективности рекламируемого препарата («В нашем исследовании переносимость превысила 90%»). В 10 крупных рандомизированных исследованиях, включавших в общей сложности 2341 ранее не получавших АРТ пациентов, которые в рамках исследования получали AZT+3TC+EFV, частота вирусологического ответа (вирусная нагрузка <50 копий/мл через 48 недель; по данным

183

2 6. АРТ в 2009 году. 6. С чего начинать АРТ?

2 Антиретровирусная терапия

ITT-анализа) колебалась от 37% до 77%. Такой широкий диапазон частоты вирусологического ответа наблюдался при применении одной и той же комбинации, в группе пациентов, которые раньше не получали АРТ. Причинами такой вариабельности результатов могут быть неоднородность групп пациентов, особенности дизайна исследования (например, критерии неэффективности терапии), а также практический опыт клиницистов и проблемы, связанные с соблюдением режима приема препаратов (Hoffmann, 2007). Помимо исследования ACTG 5142 (см. выше), сейчас проводятся и другие крупные исследования, среди которых следует упомянуть исследования ARTEN (сравнение невирапина и атазанавира) и ACTG 5202 (сравнение эфавиренза и ATV/r); их результаты вскоре будут опубликованы.

Далее в этом разделе будут описаны различные стратегии или основные комбинации антиретровирусных препаратов. К ним относятся:

1.Два НИОТ + один ННИОТ

2.Два НИОТ + один ИП

3.Три или четыре НИОТ

4.Комбинации антиретровирусных препаратов для приема один раз в сутки

5.Экспериментальные комбинации (без НИОТ, усиленные схемы АРТ)

6.Комбинации, которые не следует применять в составе первой схемы АРТ

1. Два НИОТ + один ННИОТ

Комбинации с ННИОТ, судя по косвенным показателям, не уступают в эффективности схемам с ИП, а может быть и превосходят их. ННИОТ прекрасно проявили себя во многих рандомизированных клинических исследованиях: схемы с EFV превосходили схемы с IDV, NFV, APV/r и схемы из трех НИОТ (Staszewski, 1999; Robbins, 2003; Gulick, 2004; Bartlett, 2004). Схемы с NVP не менее эффективны, чем схемы с NFV и IDV, и превосходят по эффективности схемы из трех НИОТ (Podzamczer, 2002; van Leeuwen, 2003). При непосредственном сравнении EFV и NVP (исследование 2NN) существенных различий между ними выявлено не было (van Leth, 2004).

Результаты недавно проведенных исследований, например, ACTG 5142 и FIRST, по-видимому, подтверждают превосходство ННИОТ (MacArthur, 2006; Riddler, 2008). Преимуществами схем с ННИОТ служат необходимость приема небольшого количества таблеток в сутки и хорошая переносимость. Тем не менее, в отличие от ИП, исследований эффективности ННИОТ с оценкой клинических исходов не проводилось. Кроме того, нет ни данных по отдаленным последствиям, ни данных об эффективности у пациентов с тяжелым иммунодефицитом. Недостатком схем с ННИОТ служит быстрое формирование у вируса перекрестной резистентности. Это может привести к неэффективности лечения, особенно у пациентов с высокой вирусной нагрузкой, хотя это не подтверждено результатами клинических исследований. На все ННИОТ часто развиваются аллергические реакции. Необходим тщательный контроль состояния печени по причине гепатотоксичности ННИОТ (невирапина), также следует принимать во внимание токсическое действие на ЦНС и потенциальную тератогенность (эфавиренз).

TDF+FTC + эфавиренз относится к наиболее часто применяющимся на сегодняшний день схемам. В исследовании Gilead 934 комбинация TDF+FTC+EFV превзошла по эффективности схему AZT+3TC+EFV по результатам через 48 недель вследствие лучшей переносимости (Gallant, 2006; Arribas, 2008). Эта комбинация выпускается в виде комбинированного препарата Атрипла®. Необходимо отметить, что в Европе показания к применению Атриплы® более узкие, чем в США. EMEA (Европейское агентство по оценке качества медицинской продукции) одобрило применение Атриплы® только у пациентов, у которых в течение не менее трех месяцев сохраняется снижение вирусной нагрузки до уровня ниже 50 копий/мл на фоне приема текущей схемы АРТ. Кроме того, Атриплу® не следует назначать пациентам, у которых в анамнезе была вирусологическая неэффективность схем АРТ, включавших какой-либо препарат, входящий в состав Атриплы®, или установлена резистентность вируса к любому из компонентов Атриплы®.

TDF+FTC + невирапин — альтернативная комбинация с хорошей переносимостью и низкой долгосрочной токсичностью. В то время как в небольшой итальянском исследовании был установлен более высокий риск вирусологической неэффективности из-за развития резистентности (Lapadula, 2008), предварительные результаты крупного исследования ARTEN недавно продемонстрировали не меньшую эффективность невирапина по сравнению с усиленным ритона-

184

виром атазанавиром. В этом первом крупном исследовании, в котором напрямую сравнивались эффективность и безопасность ННИОТ и усиленного ритонавиром ИП (оба препарата назначались в сочетании с современной комбинацией НИОТ, например, TDF+FTC), вирусная нагрузка <50 копий/мл была достигнута у 67% и 65% пациентов соответственно (первичная конечная точка исследования) (Soriano, 2009).

TDF+3TC + эфавиренз по вирусологической эффективности сопоставима с комбинацией d4T+3TC+EFV, как было установлено в двойном слепом рандомизированном исследовании Gilead 903, однако она существенно лучше переносится (Gallant, 2004). Получены благоприятные данные по длительному применению этой комбинации — более шести лет (Cassetti, 2007). Однако комбинация TDF+3TC сейчас применяется редко, поскольку нет соответствующих комбинированных препаратов. Кроме того, нет причин назначать ламивудин вместо эмтрицитабина.

ABC+3TC + эфавиренз (или невирапин) — эти комбинации вошли в число предпочтительных комбинаций для начала АРТ после появления возможностей фармакогенетического HLA-ти- пирования, которое применяется для выявления предрасположенности к развитию реакции гиперчувствительности на абакавир. Комбинация ABC+3TC+EFV изучалась во многих крупных клинических исследованиях, в том числе CNA30024 (DeJesus, 2004), ZODIAC (Moyle, 2004) и ABCDE (Podzamczer, 2006), в которых были получены хорошие результаты по ее применению. Данные по применению комбинации ABC+3TC+NVP ограничены. Необходима осторожность при применении абакавира у пациентов с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (Reiss, 2009).

AZT+3TC + эфавиренз (или невирапин) раньше широко использовались и изучались во многих ключевых для развития антиретровирусной терапии исследованиях (006, Combine, ACTG 384, 5095, 934). В первые недели после начала приема препаратов могут развиваться побочные эффекты. В исследовании 934 на фоне приема этой схемы часто развивались анемия и расстройство ЖКТ, что существенно умалило эффективность комбинации AZT+3TC по сравнению с комбинацией TDF+FTC (Gallant, 2006; Arribas, 2008). Кроме того, сейчас на первый план выходит еще один недостаток этой схемы — невозможность приема один раз в сутки из-за входящего в нее зидовудина.

2. Два НИОТ + один ИП

Это единственная трехкомпонентная схема ВААРТ, эффективность которой подтверждена рандомизированными исследованиями с оценкой клинических исходов (конечных точек) (Hammer, 1997; Cameron, 1998; Stellbrink, 2000). Многие специалисты до сих пор предпочитают назначать именно такую схему АРТ, особенно при СПИДе или высокой вирусной нагрузке, принимая во внимание высокий генетический барьер к развитию резистентности и стабильную эффективность. В то же время при использовании двух НИОТ и ИП часто страдает степень соблюдения режима лечения из-за иногда большого числа таблеток и относительно частых побочных эффектов. Поэтому на выбор ИП могут влиять и такие второстепенные факторы, как наличие определенных требований к хранению препаратов или количество таблеток (см. таблицу 6.6.6).

Таблица 6.6.6. Часто применяемые ИП. Обстоятельства, которые могут повлиять на выбор конкретного препарата

Далее приведены краткие описания нескольких наиболее часто применяемых схем.

TDF+FTC или ABC+3TC + лопинавир/ритонавир: во многих рекомендациях указывается предпочтительность применения этой комбинации по сравнению со всеми остальными схемами.

185

2 6. АРТ в 2009 году. 6. С чего начинать АРТ?

2 Антиретровирусная терапия

Больше данных получено о комбинации TDF+FTC+LPV/r, хотя в исследовании HEAT не было найдено существенных преимуществ этой комбинации по сравнению с комбинацией ABC+3TC+LPV/r (Smith, 2008). В США LPV/r одобрен для приема один раз в сутки. Данные исследований по эквивалентности режимов приема один и два раза в сутки несколько противоречивы. В некоторых исследованиях были получены сопоставимые показатели эффективности и переносимости (Molina, 2007; Gathe, 2009), в то время как в других было показано, что эффективность LPV/r при приеме один раз в сутки несколько ниже, чем при приеме два раза в сутки (Mildvan, 2007; Ortiz, 2008). Основное преимущество схем с LPV/r состоит в отсутствии необходимости хранения препаратов в холодильнике.

TDF+FTC + дарунавир/ритонавир: в исследовании ARTEMIS была доказана его не меньшая эффективность по сравнению с TDF+FTC+LPV/r. Возможно, эта комбинация лучше переносится (по выраженности диареи и нарушений липидного обмена) (Ortiz, 2008) Вирусологический ответ остается стабильным даже по прошествии 96 недель (Nelson, 2009). Еще одно преимущество этой комбинации — возможность приема один раз в сутки. А основной недостаток, который относится ко всем усиленным ритонавиром ИП — необходимость хранения ритонавира в холодильнике.

TDF+FTC + атазанавир/ритонавир: эта комбинация вошла в число схем АРТ для начальной терапии в 2008 году. В сравнительном исследовании CASTLE, в котором участвовало 833 ранее не получавших АРТ пациента, была доказана эквивалентность вирусологической эффективности ATV/r и LPV/r, однако ATV/r обладал лучшей переносимостью и в меньшей степени влиял на липидный обмен (Molina 2008). Хотя в рандомизированном исследовании не было выявлено статистически значимых различий между ATV и ATV/r (Malan, 2008), однако усиление ритонавиром предпочтительнее. Основные доводы в пользу применения этой комбинации — небольшое количество таблеток в сутки и отсутствие неблагоприятного влияния на липидный обмен. Основной недостаток — гипербилирубинемия, часто проявляющаяся желтухой, которая безвредна для организма пациента, но причиняет ему беспокойство.

ABC+3TC (или TDF+FTC) + фосампренавир/ритонавир: в исследованиях NEAT и SOLO была установлена хорошая вирусологическая эффективность этих комбинаций (Gathe, 2004; Ro- driguez-French, 2004). В исследовании KLEAN не было обнаружено существенных различий с LPV/r по эффективности и переносимости. Показатели частоты развития диареи и повышения уровней липидов крови были сопоставимыми (Eron, 2006). По результатам исследования ALERT, FPV/r столь же эффективен, как ATV/r (оба препарата назначались в комбинации с TDF+FTC) (Smith, 2006). В Европе FPV/r не разрешен к применению в режиме приема один раз в сутки. Доказана возможность усиления меньшей дозой ритонавира (100 мг/сут) (Hicks, 2009).

TDF+FTC + саквинавир/ритонавир: в относительно небольшом исследовании GEMINI была доказана не меньшая вирусологическая эффективность SQV/r по сравнению с LPV/r (по результатам через 48 недель), при этом SQV/r в меньшей степени влиял на уровень триглицеридов крови (Walmsley, 2009). Основной недостаток — необходимость приема большого количества таблеток в сутки и режим приема препаратов два раза в сутки.

3. Три или четыре НИОТ

У схем, включающих три или четыре НИОТ, т. е. комбинаций только нуклеоозидных или нуклеотидных аналогов, несколько преимуществ: меньше таблеток в сутки, меньше лекарственных взаимодействий, отсутствие побочных эффектов, типичных для ННИОТ или ИП, а также возможности использования всех остальных групп антиретровирусных препаратов в будущем. Однако у схем из трех НИОТ есть один существенный недостаток — они слабее всех прочих схем. Возможно, это не относится к схемам из четырех НИОТ. Однако, по мере накопления знаний о токсическом действии НИОТ на митохондрии, схемы, состоящие только из НИОТ, все меньше привлекают специалистов.

AZT+3TC+ABC в одной таблетке (Тризивир®) — классическая комбинация из трех НИОТ с очень простым режимом приема: всего две таблетки в сутки. Однако недостатком Тризивира® можно считать режим приема 2 раза в сутки. Помимо этого, Тризивир® уступает по эффективности схемам, включающим препараты разных групп. В первых исследованиях было показано, что комбинация AZT+3TC+ABC была сопоставима по эффективности с комбинациями двух НИОТ + либо нелфинавир, либо индинавир, либо атазанавир (Staszewski, 2001; Matheron, 2003; Kumar, 2006). Однако в клинические стандарты многих стран после получения результатов исследования ACTG 5095 была внесена поправка: Тризивир® был исключен из числа основных

186

схем для начальной АРТ. В слепом рандомизированном исследовании A5095, включавшем 1147 ранее не получавших АРТ пациентов, все участники получали либо AZT+3TC+ABC, либо AZT+3TC + эфавиренз, либо AZT+3TC+ABC + эфавиренз. При этом комбинация из трех НИОТ оказалась явно менее эффективной (Gulick, 2004).

AZT+3TC+TDF: наш собственный опыт по применению этой комбинации (по данным ретроспективного анализа) оказался довольно неплохим. По причине различных профилей резистентности (набора мутаций, снижающих чувствительность вируса к препарату) у AZT и TDF, по-видимому, аналог тимидина служит определенной защитой от появления у вируса мутаций резистентности к тенофовиру (Mauss, 2005; Rey, 2006). Однако контролируемые исследования не проводились.

AZT+3TC+ABC+TDF: по предварительным результатам исследований характеризуется хорошим ответом на терапию и низкой частотой вирусологической неэффективности (Moyle, 2006; Elion, 2006; Gulick, 2007; Ferrer, 2008). Однако у этих исследований недостаточно мощности, чтобы продемонстрировать эквивалентность этой комбинации другим схемам АРТ. По крайней мере в одном рандомизированном исследовании эта комбинация характеризовалась высокой частотой отмены АРТ по причине побочных эффектов (Mallolas, 2008). Пока ничего нельзя сказать ни об отдаленных токсических эффектах, ни о долгосрочности стабильного вирусологического ответа.

TDF+3TC+ABC/ddI: эту комбинацию назначать не следует (Jemsek, 2004; Gallant, 2005; Khanlou, 2005). Вероятность ранней вирусологической неэффективности составляет до 49%; возможно, вследствие низкого генетического барьера к развитию резистентности (Landman, 2005). То же самое относится к пациентам, уже получавшим АРТ, которые хотят перейти на более простую схему АРТ (Hoogewerf, 2003; Perez-Elias, 2005).

Эта стратегия отходит на второй план. Даже если не учитывать удручающие результаты применения схем с тенофовиром, схемы из трех НИОТ у ранее не получавших АРТ пациентов уступают схемам, включающим препараты разных групп. Данные по схемам из четырех НИОТ, повидимому, более благоприятны, но пока ограничены. Такие схемы могут принести пользу пациентам с низкой виремией, которые плохо соблюдают режим лечения, а также при высоком риске лекарственных взаимодействий в случае приема многочисленных сопутствующих лекарственных препаратов (например, при приеме противотуберкулезной терапии или при лечении инфекции, вызванной Mycobacterium avium-intracellulare). Наконец, схемы из трех НИОТ остаются в арсенале резервной или поддерживающей антиретровирусной терапии (см. раздел 7 «Когда менять схему АРТ», глава 6).

4. Комбинации антиретровирусных препаратов для приема один раз в сутки

Многие препараты одобрены для приема один раз в сутки (см. таблицу 6.6.6). Однако некоторые специалисты все же опасаются, что использование схем для приема 1 раз в сутки чревато быстрым развитием лекарственной резистентности вируса. Ведь достаточно пропустить всего один прием, чтобы лечение прервалось на целые сутки. Иными словами, схемы для приема 1 раз в сутки могут оказаться менее снисходительными к пропуску доз. Это особенно опасно для недисциплинированных больных (а ведь именно им такие схемы назначают в первую очередь). Эти схемы очень удобны для проведения терапии под медицинским контролем (DOT) (Staszewski, 2000; Mitty, 2005; Mitty, 2006). Однако в исследовании ACTG 5073 потенциальная польза от терапии под медицинским контролем была незначительна и не сохранилась после прекращения медицинского контроля за приемом препаратов (Mildvan, 2007).

До сих пор не доказано, что применение схем для приема один раз в сутки дейсвтвительно улучшает степень соблюдения режима терапии. По нашему опыту, при переходе от приема препаратов 3 раза в сутки к приему 2 раза в сутки степень соблюдения режима терапии резко возрастает, тогда как при переходе от приема 2 раза в сутки к приему 1 раз в сутки разница не столь заметна. Результаты проведенного метаанализа показали, что степень соблюдения режима лечения при приеме препаратов 1 раз в сутки лучше, чем при приеме 3 или 4 раза в сутки, но почти не отличается от таковой при приеме 2 раза в сутки (Claxton, 2001). Еще в одном исследовании было показано, что схемы для приема 1 раз в сутки и 2 раза в сутки равнозначны по степени соблюдения режима терапии, если схема для приема 2 раза в сутки проста и хорошо переносится (Stone, 2004). Однако недавно, при проведении еще одного метаанализа данных 11 рандомизированных контролируемых клинических исследований (n=3029), все-таки удалось доказать,

187

2 6. АРТ в 2009 году. 6. С чего начинать АРТ?

5. Экспериментальные комбинации

Новые схемы АРТ должны быть эффективнее, проще, давать меньше побочных эффектов. Помимо препаратов новых групп (ингибиторов интегразы и блокаторов рецепторов CCR5), сегодня тщательно изучаются еще два направления в АРТ: схемы без НИОТ и так называемые «индукционные» схемы АРТ («усиленные» комбинации), включающие больше трех активных препаратов или же препараты трех разных групп.

Комбинации без НИОТ

До сих пор все классические схемы АРТ включали так называемую базовую комбинацию — сочетание двух НИОТ (нуклеозидных или нуклеотидных аналогов). Во многом это было предопределено исторически, поскольку НИОТ были первыми препаратами для борьбы с ВИЧ и, пока ННИОТ и ИП только разрабатывались, лечение двумя НИОТ уже превратилось в стандарт антиретровирусной терапии. По мере накопления знаний о токсическом действии НИОТ на митохондрии росли и сомнения специалистов в правильности такого подхода. Все чаще стали говорить о схемах АРТ, не включающих НИОТ (см. таблицу 6.6.5). Существуют разные подходы: комбинации ИП/r и ННИОТ, комбинации двух ИП. Сейчас изучаются возможности применения комбинаций ИП/r с новыми препаратами, например, ралтегравиром или маравироком. Данных пока нет.

Несколько исследований с участием пациентов, ранее получавших АРТ, уже успешно доказали эффективность применения схем без НИОТ (см. раздел 7 «Когда менять АРТ», глава 6); также изучаются возможности применения комбинаций двух ИП в качестве резервной терапии.

А для начальной терапии? Текущие данные показаны в таблице 6.6.8. Количество пациентов, участвовавших в исследованиях, небольшое. Исследование ACTG 5142 было первым крупным исследованием, предоставившим убедительные доказательства в пользу эффективности стратегии «АРТ без НИОТ» (Riddler, 2008). В этом исследовании было показано, что комбинация LPV/r с эфавирензом не уступает по эффективности ни комбинации двух НИОТ с LPV/r, ни комбинации двух НИОТ с EFV. Вместе с тем у этой комбинации были более выражены побочные эффекты, и она хуже переносилась.

Таблица 6.6.8. Проспективные исследования схем АРТ без НИОТ у пациентов, ранее не получавших АРТ, и у пациентов с небольшим анамнезом АРТ (данные ITT-анализа)

**У 22 из 42 пациентов на момент перехода на новую схему вирусная нагрузка была менее 50 копий/мл. В скобках – количество пациентов, ранее не получавших АРТ препараты.

НД – нет данных.

189

2 6. АРТ в 2009 году. 6. С чего начинать АРТ?