5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Хоффман,_Кампс_Лечение_ВИЧ_инфекции,_2009

2 Антиретровирусная терапия

ской поддержки. Не все могут спать спокойно, зная, что в их организме каждый день образуются сотни миллионов новых вирусов и разрушается огромное количество полезных лимфо- цитов-хелперов.

Однако, если пациент собирается в отпуск, лучше отложить начало терапии, поскольку в первое время необходимо обеспечить наблюдение за пациентом, отслеживая ответ на терапию и побочные эффекты антиретровирусных препаратов. Бывает, что сами пациенты находят один повод за другим (проблемы на работе, экзамены, смена работы и так далее), чтобы оттянуть начало лечения. Многие пациенты боятся СПИДа, но иногда не меньше боятся начала АРТ («Таблетки — это начало конца!»). Иногда страх перед АРТ необъясним, а иногда просто связан с неверным представлением о ней и ее последствиях — пациенту важно объяснить, что с началом АРТ ему не придется каждый день лежать под капельницей или уйти с работы! Каждому пациенту необходимо рассказывать об АРТ с самой первой встречи. Кроме того, полезно как можно раньше установить и обговорить с пациентом индивидуальные показания к началу терапии (результаты лабораторных анализов), чтобы момент начала терапии был ожидаем. По нашему опыту, при таком подходе пациенты в большей степени настраиваются на начало терапии.

Практические советы по началу АРТ

При количестве лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1 или при наличии заболевания, входящего в диагностические критерии СПИДа

§Начать АРТ немедленно. Не ждать окончания острой фазы лечения оппортунистического заболевания.

§Найти время для того, чтобы познакомиться с пациентом и узнать о нем больше (почему лечение так долго откладывалось?), провести диагностическое обследование, провести полноценное консультирование и начать лечение ВИЧ-инфекции в сочетании с профилактикой ОИ по показаниям.

§При количестве лимфоцитов CD4 более 200 мкл-1

§Можно потратить больше времени на получение информации о пациенте и планирование дальнейшей тактики лечения.

§Начинать разговор об АРТ практически сразу, чтобы пациент знал, чего следует ожидать.

§Поговорить о том, что беспокоит пациента в связи с началом АРТ, развеять страхи и опасения, если они беспочвенны.

§Уважать желание пациента начать терапию и выяснить причины, побудившие его обратиться за АРТ именно сейчас.

§Определить пороговые значения лабораторных показателей, при достижении которых будет начата АРТ.

§Не начинать терапию накануне череды праздничных дней, отпуска или важного события в жизни пациента, однако не позволять пациенту постоянно оттягивать начало терапии.

§Принимать во внимание не только абсолютное количество лимфоцитов CD4, но и другие факторы (см. таблицу ниже).

§Отслеживать возможности включения пациента в клинические исследования.

Основное правило: не жалеть времени на подготовку пациента к началу АРТ. Хорошо информированный пациент лучше соблюдает режим лечения. Мы готовим пациента к началу АРТ на протяжении нескольких встреч. Из этого правила есть два исключения: острая ВИЧ-инфекция (см. главу 5 «Острая стадия ВИЧ-1-инфекции») и тяжелый иммунодефицит. Однако даже при большинстве СПИД-индикаторных заболеваний зачастую предпочтительнее справиться с острым состоянием до начала АРТ, поскольку одновременное лечение пневмоцистной пневмонии, токсоплазмоза или цитомегаловирусной инфекции ограничивает выбор схемы АРТ. У пациентов с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции и очень низким количеством лимфоцитов CD4 разумнее начать с профилактики пневмоцистной пневмонии. В течение следующих нескольких дней следует провести обследование (рентгенографию, УЗИ, фундоскопию и т. д.) и убедиться в готовности пациента начать АРТ. Вернулся ли пациент в клинику? Достаточно ли он настроен на начало АРТ?

170

Пожилым пациентам (>50 лет) мы начинаем АРТ раньше. С возрастом способность иммунной системы к восстановлению существенно снижается (Ledermann, 2002; Grabar, 2004). Еще важнее то, что риск возникновения оппортунистических инфекций зависит не только от вирусной нагрузки и числа лимфоцитов CD4, но и от возраста (Phillips, 2004). Это подтверждается и результатами упомянутого выше исследования CASCADE (табл. 5.2): для того, чтобы риск наступления стадии СПИДа в течение ближайших 6 месяцев составлял приблизительно 10%, у пациента 25 лет должно быть количество лимфоцитов CD4 100 мкл-1 и вирусная нагрузка 100 000 копий/мл, в то время как у пациента 55 лет такой риск СПИДа появляется при количестве лимфоцитов CD4 150 мкл-1 и уровне вирусной нагрузки всего 30 000 копий/мл! В таблице 6.5.3 показано стойкое увеличение риска прогрессирования заболевания с возрастом.

В рекомендациях EACS впервые было предложено учитывать возраст при принятии решения о начале АРТ. Например, согласно EACS, пациентам старше 55 лет следует предлагать лечение уже при количестве лимфоцитов CD4 350–500 мкл-1.

Кроме того, важно учитывать не только абсолютное количество лимфоцитов CD4, но и их процентное содержание. В частности, когда количество лимфоцитов CD4 высокое и состояние иммунной системы расценивается как хорошее, процентное содержание лимфоцитов CD4 — наиболее важный прогностический критерий для определения риска наступления стадии СПИДа. В одном исследовании риск прогрессирования ВИЧ-инфекции у пациентов с количеством лимфоцитов CD4 >350 мкл-1 возрастал приблизительно в четыре раза, если их процентное содержание опускалось ниже 17% (Hulgan, 2005).

Наконец, не следует забывать, что в основном обсуждение сводится к определению «минимальных цифр», поскольку показатель количества лимфоцитов CD4 используется в качестве суррогатного маркера (косвенного показателя), заменяющего клинические результаты (исходы). Он лишь приблизительно позволяет судить о клиническом состоянии пациента. Да, следует признать, что он достаточно хорошо отражает клинику заболевания, и количество лимфоцитов CD4 считается одним из лучших косвенных показателей в медицине, но все-таки нельзя опираться только на него. Необходимо учитывать также индивидуальные факторы и обстоятельства.

Симптоматическая ВИЧ-инфекция

На сегодняшний день все эксперты пришли к единому мнению о том, что АРТ показана всем пациентам с клиническими проявлениями ВИЧ-инфекции. Это относится в первую очередь к пациентам с ВИЧ-инфекцией в стадии C (СПИД), но также и в стадии B (клинические проявления, но не СПИД) по классификации ВОЗ. В большинстве случаев это указание не вызывает сомнений, однако все же рекомендуется оценивать ситуацию индивидуально. Для того чтобы не допустить разночтений, поясним: любая оппортунистическая инфекция, свидетельствующая о тяжелом иммунодефиците (цитомегаловирусная инфекция, инфекция, вызванная Mycobacterium avium-intracellulare, токсоплазмоз или пневмоцистная пневмония), любая СПИДиндикаторная злокачественная опухоль, а также лимфогранулематоз (не относится к СПИДиндикаторным заболеваниям) служит показанием к антиретровирусной терапии, особенно в отсутствие специфического лечения (как в случае прогрессирующей многоочаговой лейкоэнцефалопатии). Во всех этих случаях безотлагательное начало максимально эффективной АРТ — единственно возможный вариант лечения.

В то же время опоясывающий лишай (критерий стадии B) может возникать даже при небольшом иммунодефиците и его не следует расценивать как признак резкого ухудшения состояния иммунной системы. Другие причины могут быть и у тромбоцитопении, и у общих симптомов. Еще более яркий пример — туберкулез, который, хотя и отнесен к СПИД-индикаторным заболеваниям и, казалось бы, должен являться обязательным показанием к срочному началу АРТ, не всегда бывает оппортунистической инфекцией. Туберкулез нередко развивается при умеренном иммунодефиците и даже в его отсутствие. По нашему опыту, при туберкулезе у больного с нормальным количеством лимфоцитов CD4 АРТ разумнее отложить (см. таблицу 6.5.4). Возможность отложить антиретровирусную терапию при туберкулезе легких оговаривается, в частности, в английских рекомендациях по антиретровирусной терапии (http://www.bhiva.org).

С другой стороны, некоторые распространенные и неопасные заболевания, такие как кандидозный стоматит или волосатая лейкоплакия полости рта, однозначно указывают на поражение иммунной системы и нередко служат предвестниками тяжелых заболеваний. В подобных слу-

171

2 6. АРТ в 2009 году. 5. Когда начинать АРТ

2 Антиретровирусная терапия

чаях рекомендуется предлагать пациентам начать АРТ даже при относительно стабильном числе лимфоцитов CD4. То же самое относится к общим симптомам или когнитивным нарушениям. Внезапное нарушение концентрации внимания или появление забывчивости в отсутствие других причин могут быть первыми проявлениями когнитивного дефицита, обусловленного ВИЧинфекцией. Нейропсихологические нарушения наблюдаются уже на ранних стадиях ВИЧ-ин- фекции, порой в отсутствие каких-либо других клинических проявлений (McArthur, 2005) — в таких случаях необходимо очень тщательно рассмотреть вопрос о возможном начале АРТ.

Таблица 6.5.4. Случай из практики: буквальное следование рекомендациям по началу АРТ могло обернуться десятью годами ненужной терапии

Насколько быстро должен клиницист начинать АРТ пациентам с остро развившимся заболеванием, включенным в диагностические критерии СПИДа? Вероятно, очень быстро. До сегодняшнего дня врачи чаще начинали лечение СПИД-индикаторного заболевания, и только через несколько недель назначали АРТ. При таком подходе исключаются побочные эффекты, связанные с одновременным приемом антиретровирусных препаратов и препаратов для лечения оппортунистической инфекции. Результаты первого крупного рандомизированного исследования в этой области заставили врачей пересмотреть свои взгляды (Zolopa, 2008). В исследование ACTG A5164 было включено 283 пациента с острой ОИ (у 63% была пневмоцистная пневмония, туберкулез быд исключен), которые случайным образом были разделены на две группы: пациентам одной группы немедленно начали АРТ, а пациентам другой группы АРТ начали только после завершения курса лечения ОИ. В группе, в которой АРТ начинали как можно скорее, медиана срока назначения АРТ составила 12 дней после начала терапии ОИ, в то время как во второй группе АРТ начали только по прошествии 45 дней после начала лечения ОИ. Несмотря на достаточно небольшую разницу в сроках (меньше 5 недель), результаты, полученные через 48 недель, показали значимые различия между этими двумя группами. В группе, где АРТ была начата без промедления, была существенно ниже смертность, и меньше новых случаев СПИД-индикаторных заболеваний. Кроме того, количество лимфоцитов CD4 увеличивалось быстрее и интенсивнее. Риск необходимости изменения схемы АРТ был несколько выше, чего нельзя было сказть о риске тяжелых заболеваний, количестве дней стационарного лечения и риске развития ВСВИС. Исследователи пришли к заключению, что у пациентов с острой ОИ (по крайней мере, пневмоцистной пневмонией) при условии отсутствия противопоказаний лучше начинать АРТ немедленно.

Бессимптомная ВИЧ-инфекция + количество лимфоцитов CD4 меньше 200 мкл-1

К сожалению, многие пациенты обращаются за медицинской помощью на очень поздней стадии заболевания. По данным швейцарского когортного исследования, примерно у трети пациентов, впервые обратившихся за помощью, количество лимфоцитов CD4 не превышает 200 мкл-1, а у 10% пациентов количество лимфоцитов CD4 меньше 50 мкл-1 (Wolbers, 2008). Как и у пациентов с симптоматическим течением ВИЧ-инфекции, у этих пациентов есть абсолютное показание к началу АРТ, поскольку количество лимфоцитов CD4, равное 200 мкл-1 — тот рубеж, после которого ждать дальнейшего ухудшения функции иммунной системы нельзя, поскольку, чем дольше сохраняется столь глубокий иммунодефицит, тем больше возрастает риск серьезных осложнений (Mellors, 1997; May, 2007). У пациентов с высокой вирусной нагрузкой,

172

у которых количество лимфоцитов CD4 недавно опустилось до 200 мкл-1, риск наступления СПИДа в ближайшие 6 месяцев превышает 10% (Phillips, 2004). Поэтому желательно не дожидаться такого состояния, а начинать терапию раньше. Уже первое проявление стадии СПИДа может оказаться плохо поддающимся лечению заболеванием. ПМЛ или ЦМВ-ретинит могут причинить необратимый вред здоровью пациента. Риск наступления стадии СПИДа остается ощутимо повышенным даже после начала антиретровирусной терапии (см. таблицу 6.5.3). Анализ совокупных данных о не получающих АРТ пациентах из трех европейских крупных когортных исследований выявил 8,3 новых случая СПИД-инддикаторных заболеваний на 100 паци- енто-лет у пациентов с исходным количеством лимфоцитов CD4 менее 200 мкл-1, в то время как у пациентов с исходным количеством лимфоцитов CD4 не менее 350 мкл-1 этот показатель составил всего 1,8 на 100 пациенто-лет. Смертность была тоже несколько повышена (2,9 и 0,7 на 100 пациенто-лет соответственно) (Phillips, 2001). Во многих других когортных исследованиях также была установлена стойкая зависимость между количеством лимфоцитов CD4 и риском наступления стадии СПИДа или смерти (Cozzi-Lepri, 2001; Kaplan, 2003; Palella, 2003). Чем меньше количество CD4, тем выше риск наступления стадии СПИДа или смерти за период наблюдения (May, 2007). Высокие риски сохраняются в течение 6 лет (возможно, дольше) после начала АРТ у пациентов с особо низким количеством лимфоцитов CD4 (меньше 25 мкл-1) (ART Cohort Collaboration, 2007).

Бессимптомная ВИЧ-инфекция + количество лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1

Практически во всех клинических стандартах пациентам из этой категории рекомендуется начинать АРТ. Даже учитывая отсутствие результатов рандомизированных исследований и относительно низкий риск инфекций, у таких пациентов нельзя исключить риск наступления стадии СПИДа со временем. Нет причин полагать, что пациент в безопасности. Мы наблюдали случаи развития саркомы Капоши, ПМЛ и лимфомы у пациентов с количеством лимфоцитов 200–350 мкл-1. Использование калькулятора риска наступления СПИДа, о котором уже говорилось выше (May, 2007) позволяет грубо оценить индивидуальный риск. После начала АРТ у 45-летнего пациента с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции, количеством лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1 и вирусной нагрузкой менее 100 000 копий/мл риск смерти от СПИДа составляет 3,1% через год и 8,7% через 5 лет. Если у того же пациента на момент начала АРТ количество лимфоцитов CD4 превышает 350 мкл-1, то риск уменьшается до 2,0% и 7,3% соответственно. Если рассматривать 50-летнего пациента с вирусной нагрузкой свыше 100 000 копий/мл, то при количестве лимфоцитов CD4 200–350 мкл-1 пятилетний риск смерти от СПИДа составляет 13,1%, а при количестве >350 мкл-1 — 11,0%.

Такое уменьшение риска (всего на 1–2 %) на первый взгляд может показаться незначительным. Однако в эпоху антиретровирусных схем с хорошей переносимостью такой риск развития СПИДа или даже смерти от ОИ имеет значение. Есть ли смысл подвергать пациентов, у которых нет абсолютных показаний к срочному назначению АРТ, риску наступления стадии СПИДа ради незначительно лучшего качества жизни без АРТ? В какой степени один, два или даже три года без антиретровирусной терапии сыграют роль в уменьшении общего долговременного токсического действия антиретровирусных препаратов, которые пациент впоследствии будет принимать в течение двадцати или тридцати лет? В крупном исследовании SMART, целью которого было установление оптимальной стратегии лечения ВИЧ-инфицированных, 6000 пациентов были случайным образом распределены в группы продолжения или прерывания терапии (АРТ прерывалась только пациентам, у которых количество лимфоцитов CD4 превышало 350 мкл-1 и возобновлялась снова при снижении количества лимфоцитов CD4 до уровня ниже 250 мкл-1). Результаты этого исследования предоставили некоторые доводы в пользу раннего начала АРТ. Дизайн исследования позволял включать в него пациентов, ранее не получавших АРТ, и пациентов, у которых был перерыв в приеме АРТ. При анализе этой подгруппы (478 пациентов) было установлено увеличение риска наступления стадии СПИДа и/или смерти в группе пациентов, которые начали АРТ при количестве лимфоцитов, превышающем 250 мкл-1 (Emery, 2007). Риск прочих тяжелых осложнений, не связанных напрямую со СПИДом, был также повышен.

Бессимптомная ВИЧ-инфекция + количество лимфоцитов CD4 больше 350 мкл-1

Во многих клинических стандартах рекомендуется принимать за пороговое значение количество лимфоцитов CD4, равное 350 мкл-1, и откладывать начало терапии при количестве лим-

173

2 6. АРТ в 2009 году. 5. Когда начинать АРТ

Напрашивается весьма провокационный вопрос: неужели раннее начало терапии приносит пользу только в США, но не в Европе? Или причина таких различий в результатах кроется в методологических ошибках проведения когортного анализа и статистических искажениях? Было бы интересно продолжить дискуссию на эту тему. Сейчас назрела острая необходимость в проведении широкомасштабного (по всему миру) рандомизированного исследования для оценки оптимального срока начала терапии у пациентов с хорошими показателями количества лимфоцитов CD4. После успеха исследования SMART (см. раздел 10 «Когда прекращать АРТ», глава 6) такое исследование вполне осуществимо. Начиная с 2009 года, 3000 пациентов с количеством лимфоцитов CD4 более 500 мкл-1 со всего мира будут включены в так называемое исследование START. Половина пациентов начнет АРТ немедленно, в то время как другая половина начнет АРТ только после снижения количества лимфоцитов CD4 ниже 350 мкл -1 или после появления клинических симптомов. Мы с нетерпением ждем результатов этого исследования.

Очень важно, чтобы все пациенты с бессимптомным течением ВИЧ-инфекции несмотря на хорошие лабораторные показатели регулярно проходили обследования. Врачу необходимо не только следить за динамикой абсолютного количества лимфоцитов CD4, но также уделять внимание и другим факторам, перечисленным в таблице выше.

Течение ВИЧ-инфекции после начала АРТ

Вопрос об оптимальном сроке начала терапии важен не только потому, что он касается риска наступления стадии СПИДа и смерти, но и по другим причинам. Много раз на основании данных крупных когортных исследований предпринимались попытки доказать, что от срока начала АРТ зависят вирусологический и иммунологический ответ на терапию. Действительно ли у тех, кто обратился за помощью на поздней стадии ВИЧ-инфекции, будет хуже ответ на АРТ?

Влияют ли исходно низкий уровень лимфоцитов CD4 и высокая вирусная нагрузка на вирусологическую эффективность лечения?

На первый взгляд, результаты когортных исследований неоднократно подтверждали, что вирусологический эффект лечения ниже, если исходный уровень лимфоцитов CD4 был низким, а вирусная нагрузка — высокой (Miller, 1999; Chaisson, 2000; Yamashita, 2001; Palella, 2003; Wood 2005). Метаанализ данных 30 проспективных исследований показал, что исходное количество лимфоцитов CD4 является важным фактором, определяющим степень снижения вирусной нагрузки на фоне АРТ (Skowron, 2001). Казалось бы, все предельно ясно: чем выше вирусная нагрузка и меньше количество лимфоцитов CD4, тем в меньшей степени будет выражен вирусологический ответ на АРТ. Однако сторонники раннего начала АРТ, часто ссылающиеся на эти данные, забывают о трех очень важных моментах.

Во-первых, упомянутые выводы не подтвердились в крупных когортных исследованиях, в которых участвовали только пациенты, ранее не получавшие антиретровирусные препараты (Cozzi-Lepri, 2001; Phillips, 2001; Le Moing, 2002). Во многих исследованиях, на которые ссылаются сторонники раннего начала терапии, участвовали пациенты, получавшие раньше НИОТ, и поэтому вирусологический ответ на АРТ мог быть хуже именно вследствие ранее проводившейся монотерапии НИОТ или терапии двумя НИОТ. Предшествующий прием НИОТ представляет собой фактор риска вирусологической неэффективности АРТ, как было показано во многих когортных исследованиях (Chaisson, 2000; Le Moing, 2002). В когортном исследовании HOPS было показано, что отсутствие антиретровирусного лечения в анамнезе — залог эффективности терапии, и, прежде всего, долгосрочной эффективности (Holmberg, 2003). Сегодня, к счастью, едва ли встречаются пациенты, получающие монотерапию НИОТ или терапию двумя НИОТ.

Во-вторых, относительный риск вирусологической неэффективности лечения часто повышен только при очень тяжелом иммунодефиците (количестве лимфоцитов CD4 менее 50 мкл-1) или очень высокой вирусной нагрузке (выше 100 000 копий/мл). У больных с количеством лимфоцитов CD4 выше 200 мкл-1 или вирусной нагрузкой ниже 100 000 копий/мл разницы в вирусологическом ответе на АРТ обычно не обнаруживается. Справедливость этого наблюдения для новых схем АРТ пока не установлена.

175

2 6. АРТ в 2009 году. 5. Когда начинать АРТ

2 Антиретровирусная терапия

В-третьих, лишь в нескольких упомянутых когортных исследованиях учитывалась степень соблюдения режима лечения. В тех немногих исследованиях, в которых она изучалась, была признана ее важность и даже предсказательная ценность (Le Moing, 2002; Wood, 2004). Пациент, который начал АРТ в экстренном порядке при количестве лимфоцитов CD4 30 мкл-1 (и который впервые обратился к врачу либо за короткое время до наступления стадии СПИДа, либо уже после появления клинических симптомов СПИДа), часто относится к болезни, здоровью и соблюдению режима лечения иначе, чем тот, кто пришел к врачу на ранней стадии ВИЧ-инфек- ции, когда количество лимфоцитов CD4 было нормальным, и начал АРТ, тщательно все обдумав. Очевидно, что эффективность АРТ у этих пациентов будет разной.

В заключение следует сказать, что в эпоху применения высокоактивных антиретровирусных препаратов утверждение о том, что при начале АРТ на фоне низкого количества лимфоцитов и высокой вирусной нагрузки вирусологический ответ будет хуже, чем при начале АРТ на фоне более благоприятных лабораторных показателей, при условии высокой степени соблюдения режима АРТ, звучит по меньшей мере сомнительно.

Влияют ли исходно низкий уровень лимфоцитов CD4 и высокая вирусная нагрузка на иммунологическую эффективность лечения?

На восстановление популяции лимфоцитов CD4 влияют многие факторы: длительность иммунодефицита, возраст, размер и степень дегенерации тимуса (см. раздел 4 «Цели и принципы АРТ», глава 6). Относятся ли к таким факторам исходные показатели количества лимфоцитов CD4 и вирусной нагрузки перед началом АРТ? Удивительно, но несколько когортных исследований показали, что нет (Cozzi-Lepri, 2001; Yamashita, 2001; Pezzotto, 2001). В то же время, эти исследования показали, что количество лимфоцитов CD4 возрастает в одинаковой степени, просто при исходно низком показателе итоговый уровень остается ниже. Наш опыт свидетельствует о том же: иммунная система редко полностью восстанавливается, если исходные показатели ее состояния были низкими. Иными словами, чем сильнее повреждена иммунная система, тем ниже вероятность ее восстановления даже по истечении длительного времени (Garcia, 2004). По данным швейцарского когортного исследования, исходно низкое количество лимфоцитов CD4 является абсолютным фактором риска неполного иммунологического ответа (количество лимфоцитов CD4 ниже 500 мкл-1 через 4 года лечения) (Kaufmann, 2005).

Помимо прочего, позднее начало лечения может привести к тому, что специфический иммунитет — против ВИЧ и других возбудителей — так и не восстановится. Результаты многочисленных исследований показали, что качественное восстановление иммунной системы поначалу отстает от количественного (Gochorov, 1998; Lange, 2002). Образно говоря, восстановление иммунной системы напоминает поле после засухи, в котором сорняки прорастают быстрее цветов. Но как же клиническое течение болезни сочетается с этими научными данными? Почему при повышении количества лимфоцитов CD4 быстро и резко снижается риск СПИД-индикатор- ных заболеваний? По-видимому, «сорняки» не так уж и плохи. Почему даже у пациентов с исходно тяжелым иммунодефицитом можно спокойно отказаться от профилактики оппортунистических инфекций, когда количество лимфоцитов превысит 200 мкл-1? Судя по всему, в ближайшее время противоречия между клиническими наблюдениями и научными данными о динамике восстановления иммунной системы не разрешатся.

Литература

ART Cohort Collaboration. Importance of baseline prognostic factors with increasing time since initiation of highly active antiretroviral therapy: collaborative analysis of cohorts of HIV-1-infected patients. J AIDS 2007;46:607-15.

Carpenter CC, Fischl MA, Hammer SM, et al. Antiretroviral therapy for HIV infection in 1997. Updated recommendations of the International AIDS Society-USA panel. JAMA. 1997;277:1962-9.

Casado JL, Perez-Elias MJ, Antela A, et al. Predictors of long-term respones to protease inhibitor therapy in a cohort of HIV-infected patients. AIDS 1998; 12:F131-F135.

Chaisson RE, Keruly JC, Moore RD. Association of initial CD4 cell count and viral load with response to HAART. JAMA 2000; 284:3128–29.

Chene G, Sterne JA, May M, et al. Prognostic importance of initial response in HIV-1 infected patients starting potent antiretroviral therapy: analysis of prospective studies. Lancet 2003; 362: 679-686.

Cozzi-Lepri A, Phillips AN, d’Arminio Monforte A, et al. When to start HAART in chronically HIV-infected patients: evidence from the ICONA study. AIDS 2001; 15:983-90.

Emery S and the SMART Study Group and INSIGHT. Major clinical outcomes in patients not treated with antiretroviral therapy (ART) at baseline in SMART; a rationale for a trial to examine early treatment of HIV disease. Abstract WEPEB018, 4th IAS 2007, Sydney.

Garcia F, De Lazzari E, Plana M, et al. Long-Term CD4+ T-Cell Response to Highly Active Antiretroviral Therapy According to Baseline CD4+ T-Cell Count. J AIDS 2004, 36:702-713.

176

Gompels M, Sabin C, Phillips A, et al. The frequency and clinical implications of a discordant CD4 count and CD4 percentage. Abstract 343, 15th CROI 2008, Boston.

Gorochov G, Neumann AU, Kereveur A, et al. Perturbation of CD4+ and CD8+ T-cell repertoires during progression to AIDS and regulation of the CD4+ repertoire during antiviral therapy. Nat Med 1998; 4: 215-21.

Grabar S, Kousignian I, Sobel A, et al. Immunologic and clinical responses to highly active antiretroviral therapy over 50 years of age. Results from the French Hospital Database on HIV. AIDS 2004, 18:2029-2038.

Holmberg SD, Hamburger ME, Moorman AC, Wood KC, Palella FJ Jr. Factors associated with maintenance of long-term plasma HIV virus RNA suppression. Clin Infect Dis 2003; 37: 702-7.

Hulgan T, Raffanti S, Kheshti A, et al. CD4 lymphocyte percentage predicts disease progression in HIV-infected patients initiating HAART with CD4 lymphocyte counts >350 lymphocytes/mm3. J Infect Dis 2005, 192:950-7.

Kaplan JE, Hanson DL, Cohn DL, et al. When to begin HAART? Evidence supporting initiation of therapy at CD4+ lymphocyte counts <350 cells/uL. Clin Infect Dis 2003; 37:951-8.

Kaufmann GR, Furrer H, Ledergerber B, et al. Characteristics, determinants, and clinical relevance of CD4 T cell recovery to <500 cells/uL in HIV type 1-infected individuals receiving potent antiretroviral therapy. CID 2005, 41:361-72.

Kitahata MM, Gange SJ, Abraham AG, et al. Effect of early versus deferred antiretroviral therapy for HIV on survival. N Engl J Med. 2009 Apr 1.

Lange CG, Valdez H, Medvik K, Asaad R, Lederman MM. CD4+ T-lymphocyte nadir and the effect of highly active antiretroviral therapy on phenotypic and functional immune restoration in HIV-1 infection. Clin Immunol 2002, 102:154-61.

Le Moing V, Chene G, Carrieri MP, et al. Predictors of virological rebound in HIV-1-infected patients initiating a protease inhibitor-containing regimen. AIDS 2002, 16:21-9.

Lederman MM, McKinnis R, Kelleher D, et al. Cellular restoration in HIV infected persons treated with abacavir and a protease inhibitor: age inversely predicts naive CD4 cell count increase. AIDS 2000, 14: 2635-42.

Lichtenstein K, Armon C, Buchacz K, et al. Early, uninterrupted ART is associated with improved outcomes and fewer toxicities in the HIV Outpatient Study (HOPS). Abstract 769, 13th CROI 2006, Denver.

Lyles RH, Munoz A, Yamashita TE, et al. Natural history of HIV type 1 viremia after seroconversion and proximal to AIDS in a large cohort of homosexual men. J Infect Dis 2000, 181:872-880.

May M, Sterne JA, Sabin C, et al. Prognosis of HIV-1-infected patients up to 5 years after initiation of HAART: collaborative analysis of prospective studies. AIDS 2007;21:1185-97.

May MT, Sterne JA, Costagliola D, et al. HIV treatment response and prognosis in Europe and North America in the first decade of highly active antiretroviral therapy: a collaborative analysis. Lancet 2006; 368: 451-8.

McArthur JC, Brew BJ, Nath A. Neurological complications of HIV infection. Lancet Neurol 2005, 4:543-55.

Mellors JW, Munoz AM, Giorgi JV, et al. Plasma viral load and CD4+ lymphocytes as prognostic markers of HIV-1 infection. Ann Intern Med. 1997, 126:946-954.

Miller V, Staszewski S, Sabin C, et al. CD4 lymphocyte count as a predictor of the duration of HAART-induced suppression of HIV load. J Infect Dis 1999, 180:530-3.

Mocroft A, Phillips AN, Lundgren JD. HIV survival benefit associated with earlier antiviral therapy. Ann Intern Med 2004, 140:578-9.

Palella FJ Jr, Deloria-Knoll M, Chmiel JS, et al. Survival benefit of initiating antiretroviral therapy in HIV-infected persons in different CD4+ cell strata. Ann Intern Med 2003; 138:620-6.

Pezzotti P, Pappagallo M, Phillips AN, et al. Response to HAART according to duration of HIV infection. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 26:473-9.

Phillips A, CASCADE Collaboration. Short-term risk of AIDS according to current CD4 cell count and viral load in antiretroviral drug-naive individuals and those treated in the monotherapy era. AIDS 2004, 18:51-8.

Phillips AN, Gazzard B, Gilson R, et al. Rate of AIDS diseases or death in HIV-infected antiretroviral therapy-naive individuals with high CD4 cell count. AIDS 2007;21:1717-21.

Phillips AN, Staszewski S, Weber R, et al. HIV viral load response to ART according to the baseline CD4 cell count and viral load. JAMA 2001, 286:2560-7.

Skowron G, Street JC, Obee EM. Baseline CD4+ cell count, not viral load, correlates with virologic suppression induced by potent antiretroviral therapy. J Acquir Immune Defic Syndr 2001, 28: 313-9.

Sterling TR, Chaisson RE, Moore RD. HIV-1 RNA, CD4 T-lymphocytes, and clinical response to HAART. AIDS 2001, 15:2251-7.

Sterne J and When to Start Consortium. When should HIV-1-infected persons initiate ART? Collaborative analysis of HIV cohort studies. Abstract 72LB, 16th CROI 2009, Montréal.

Wolbers M, Bucher H, Furrer H, et all. Delayed diagnosis of HIV infection and late initiation of ART in the Swiss HIV cohort study. Abstract 806, 15th CROI 2008, Boston.

Wood E, Hogg RS, Yip B, et al. The impact of adherence on CD4 cell count responses among HIV-infected patients. J Acquir Immune Defic Syndr 2004, 35:261-8.

Wood E, Hogg RS, Yip B, et al. Why are baseline HIV RNA levels 100,000 copies/mL or greater associated with mortality after the initiation of antiretroviral therapy? JAIDS 2005;38:289-295.

Yamashita TE, Phair JP, Munoz A, et al. Immunologic and virologic response to HAART in the Multicenter AIDS Cohort Study. AIDS 2001, 15:735-46.

Zolopa A, Andersen J, Komarow L, et al. Immediate vs deferred ART in the setting of acute AIDS-related opportunistic infection: final results of a randomized strategy trial, ACTG A5164. 15th CROI 2008, Boston.

177

2 6. АРТ в 2009 году. 5. Когда начинать АРТ

2 Антиретровирусная терапия

6. С чего начинать АРТ?

Кристиан Хоффман

После принятия решения о необходимости начала АРТ встает закономерный вопрос — с чего начать АРТ, иными словами, какую схему выбрать для начала терапии. Сегодня в распоряжении клинических врачей имеется более двух дюжин препаратов, и число теоретически возможных комбинаций практически бесконечно. В большинстве рекомендаций по АРТ более десяти различных комбинаций отнесены к «предпочтительным» (схемам выбора или схемам первого ряда), еще больше схем перечисляются как «альтернативные» (или схемы второго ряда).

Было бы замечательно, если бы каждый ранее не получавший АРТ пациент начинал прием АРТ в рамках клинического исследования. Это позволило бы постоянно улучшать качество антиретровирусной терапии. Однако на практике невозможно включать всех начинающих АРТ ВИЧ-инфицированных в клинические исследования. В этом разделе собраны полезные рекомендации, качающиеся начала АРТ у ранее не получавших антиретровирусные препараты пациентов.

Рекомендуемые начальные схемы АРТ

Комбинации антиретровирусных препаратов, которые мы на сегодняшний день (на март 2009 года) рекомендуем применять для начала АРТ (в качестве схем первого ряда), перечислены в таблице 6.6.1. Порядок их перечисления не отражает предпочтительность применения. Кроме того, для начала АРТ подходят многие другие схемы. Они могут применяться как в особых случаях, так и в рамках научных исследований, однако их невозможно рекомендовать в общем случае. Препараты и сочетания препаратов, которые не рекомендуются к применению, перечислены в конце этого раздела.

Таблица 6.6.1. Схемы АРТ, подходящие для начала терапии (не в порядке предпочтения)

**С осторожностью применять у женщин детородного возраста (тератогенность).

***Помнить о высоком риске гепатотоксичности при высоком количестве лимфоцитов CD4 (женщины >250 мкл-1, мужчины > 400 мкл-1).

****Убедительные данные об эффективности получены только в сочетании с эфавирензом.

Практические советы по выбору первой схемы АРТ — основные правила

На сегодняшний день все применяющиеся начальные схемы АРТ включают два НИОТ в сочетании либо с усиленным ИП, либо с ННИОТ, либо с еще одним НИОТ. Комбинации антиретровирусных препаратов, у которой имелись бы отчетливые преимущества по сравнению с остальными, не существует. «Золотого стандарта» нет. При выборе начальной схемы АРТ следует принимать во внимание многие факторы помимо антиретровирусной активности и переносимости. Необходимо учитывать особенности конкретного пациента — дисциплинированность, сопутствующие заболевания, другие препараты, которые он принимает, а также его пожелания. Следует объяснить пациенту важность первой схемы АРТ и подготовить его к преодолению трудностей, с которыми он может столкнуться. Первая схема АРТ дает самый большой шанс снизить вирусную нагрузку до неопределимой на длительный период времени.

178

Практические советы по выбору первой схемы АРТ

§Первая схема АРТ дает самый большой шанс снизить вирусную нагрузку до неопределимой на длительный период времени. Вирусная нагрузка должна снизиться до уровня ниже порога определения через 3–6 месяцев.

§Не торопитесь начинать АРТ! Прежде всего, пациент должен быть готов начать АРТ. Если есть сомнения в этом — выжидайте и продолжайте следить за лабораторными показателями.

§По возможности не назначайте антиретровирусные препараты на первом приеме новому пациенту, который принес вам результаты анализов. Вы хорошо знаете этого пациента? Он действительно настроен начать терапию? Он придет на прием снова?

§Каждому пациенту следует назначать ту схему АРТ, которую он смоет принимать. Не настаивайте на теоретически более эффективных комбинациях.

§Необходимо обсудить с пациентом все достоинства и недостатки (побочные эффекты) разных схем, не жалейте для этого времени.

§Препараты первой схемы АРТ должны приниматься не чаще 2 раз в сутки. Если для пациента важно принимать препараты один раз в сутки, назначьте, по возможности, соответствующую схему.

§Желательно, чтобы профили токсичности (побочные эффекты) препаратов не перекрывались. Никогда не назначайте одновременно несколько препаратов, вызывающих аллергические реакции.

§Обязательно выясните у пациента, какие еще препараты он принимает (и наркотики тоже). Ожидаются ли значимые лекарственные взаимодействия?

§Выясните, какие сопутствующие заболевания есть у пациента. Каково состояние печени (есть ли гепатит), почек?

§Прием всех препаратов следует начинать в один и тот же день. Нельзя допускать «вводного» периода монотерапии или терапии двумя препаратами.

§Проверьте, подходит ли пациент для участия в клиническом исследовании. Всех пациентов, особенно ранее не получавших антиретровирусные препараты, следует поощрять к участию в клинических исследованиях. Участие в клиническом исследовании будет способствовать лучшему пониманию важности лечения и лучшей степени соблюдения режима лечения. Не торопитесь начинать АРТ!

Обстоятельства, которые следует уточнить в первую очередь

Режим приема препаратов и возможности его соблюдения

Сможет ли пациент принимать препараты несколько раз в сутки? Понимает ли он, что лечение, вероятно, будет пожизненным? Насколько можно ожидать, что пациент будет соблюдать режим приема препаратов, учитывая его индивидуальные особенности, профессиональные обязанности и социальное положение? Если есть сомнения, следует выбрать пусть не самую эффективную, но более простую схему лечения. К примеру, потребитель инъекционных наркотиков (ПИН) вряд ли будет принимать таблетки два раза в сутки по часам. Однако им тоже требуется лечение. Для лечения ПИН хорошо себя зарекомендовали схемы АРТ с режимом приема таблеток один раз в сутки (Staszewski, 2000), которые также можно назначать в рамках DOT (Directly Observed Therapy

— терапии под медицинским контролем) или DAART (Directly Administered ART — АРТ под медицинским контролем) в сочетании с программой заместительной терапии наркозависимости. На фоне приема АРТ под медицинским контролем ответ на терапию улучшается (Altice, 2007; Maru, 2009). Однако по окончании DAART, когда пациент начинает сам принимать антиретровирусные препараты, вирусологический ответ ослабевает (Smith-Rohrberg, 2009).

При назначении схемы лечения пациентам, у которых точно будут сложности с соблюдением режима приема препаратов, лучше не назначать схемы с ННИОТ. Хотя у таких схем простой режим приема, но вместе с тем у ННИОТ низкий генетический барьер к формированию резистентности вируса. В исследованиях, например, в исследовании FIRST, было установлено, что риск формирования резистентности вируса выше на фоне приема ННИОТ-содержащей схемы

179

2 6. АРТ в 2009 году. 6. С чего начинать АРТ?