5 курс / Инфекционные болезни / Доп. материалы / Клинический_подход_к_лечению_ВИЧ_инфекции_Джон_Бартлетт,_Джоэл_Галлант

гиперлактатемии 0,5–1/100 пациенто-лет воздействия НИОТ (AIDS 2001; 15:717; Clin Infect Dis

2001; 33:1931; AIDS 2000; 14:2723; Lancet 2000; 356:1423). Основываясь частично на исследовании митохондриальной дисфункции in vitro и частично на клинических наблюдениях и одномоментных (поперечных) исследованиях, можно сказать, что из препаратов класса НИОТ лактацидоз чаще всего вызывает ставудин, за ним следуют зидовудин и диданозин, за ними — абакавир и ламивудин. Сообщений о развитии лактацидоза на фоне применения тенофовира нет. Риск гиперлактатемии также зависит от количества принимаемых НИОТ. По всей видимости, комбинация ставудина и диданозина чаще всего вызывает это состояние по сравнению с другими комбинациями двух НИОТ (Clin Infect Dis 2002; 34:838; N Engl J Med 2002; 346:811; Clin Infect Dis

2000; 31:162; Clin Infect Dis 2001; 33:2072; AIDS 2001; 15:717). Стойкой зависимости от продолжительности лечения не обнаружено (Clin Infect Dis 2002; 34:558). В более ранних публикациях высказывалось предположение, что женщины, страдающие ожирением, подвержены большему риску, но это сейчас ставится под сомнение. Однако у беременных вероятность развития лактацидоза действительно выше; сообщалось о трех смертях беременных, принимавших комбинацию диданозина и ставудина.

Резистентность к инсулину

Резистентность к инсулину наблюдается у 30–90% пациентов, принимающих ингибиторы протеазы; истинный диабет развивается в 1–11% случаев, в среднем примерно в 7% случаев за

5 лет (AIDS 1999; 13:F63; Lancet 1999; 353:2093; Arch Intern Med 2000; 160:2050). Изменения чувствительности к инсулину и уровня глюкозы в крови обычно обнаруживаются уже через 2-3 месяца от начала терапии при помощи тестов на толерантность к глюкозе (Lancet 1999; 353:2093). Роль ингибиторов протеазы в генезе этого заболевания доказана (AIDS 2001; 15:11; J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:35), но неясно, все ли ИП могут его вызывать в равной степени.

СКРИНИНГ:

Измерения уровня глюкозы в крови (случайные и натощак) и уровня гемоглобина A1c не чувствительны к наличию резистентности к инсулину из-за компенсаторного повышения инсулина. Пациенты, принимавшие ИП, с нормальным уровнем глюкозы в крови натощак могут иметь тяжелую резистентность к инсулину, которую можно выявить клэмп-методом (методом одновременной инфузии глюкозы и инсулина) (AIDS 2000; 25:312).

Для оценки резистентности к инсулину нет стандартизованных методов; в рекомендациях DHHS и IAS-USA 2002 года предлагается измерять глюкозу в крови натощак до начала ВААРТ ингибиторами протеазы и затем каждые 3–6 месяцев; с учетом исходных результатов и повышенного риска диабета могут потребоваться дополнительные измерения. Более тщательное обследование может включать измерения уровня инсулина натощак, уровня С-пептида и пероральный тест на толерантность к глюкозе для пациентов с пограничными уровнями глюкозы натощак (110–126 мг/дл).

РИСК. Практическое значение резистентности к инсулину состоит в том, что это один из факторов риска атеросклероза (N Engl J Med 1996; 334:952; Am J Med 1997; 103:152) и дислипидемии с повышенным уровнем триглицеридов и низкими уровнями липопротеинов высокой плотности. Неясно, способствует ли резистентность к инсулину развитию липодистрофии, но она может играть роль в накоплении жира (Diabetes 1994; 43:1271; J Clin Invest 1995; 95:2045; Lancet 1998; 351:1881; Blood 2000; 95:3191). При оценке риска следует учитывать факторы риска диабета и атеросклероза, в том числе семейный анамнез, курение, гипертензию, ожирение и дислипидемию.

ЛЕЧЕНИЕ. Стандартом лечения диабета 2-го типа являются диета и физические упражнения. Дневной рацион должен включать 50–60% углеводов, 10–20% белков и <30% жира, причем потребление холестерина не должно превышать 100 мг в сутки и на насыщенные жиры должно приходиться менее 10% калорий. При необходимости медикаментозной терапии используются два основных класса препаратов: стимуляторы секреции инсулина (препараты сульфонил-

83

мочевины) и препараты, улучшающие чувствительность тканей к инсулину (метформин и тиазолидиндионы). Метформин или глитазон могут повысить чувствительность к инсулину и уменьшить отложения висцерального жира (AIDS 1999; 13:100; JAMA 2000; 284:472), а также снизить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Однако теоретически их применение может повысить риск лактацидоза. Можно также перейти к схеме ВААРТ, не содержащей ингибиторы протеазы (AIDS

1999; 13:805; J Acquir Immune Defic Syndr 2001; 27:229; Clin Infect Dis 2000; 31:1266). Такая смена АРТ возможна для пациентов, у которых не предвидится резистентности к АРВ препаратам, входящим в новую схему, и приводит к успеху примерно в 50% случаев (таблица 4-25).

Гиперлипидемия

Одним из серьезных осложнений ВААРТ является нарушение липидного баланса, которое вызывает озабоченность в связи с опасностью быстрого развития атеросклеротических изменений и ишемической болезни сердца. Исследования, проводившиеся до появления ВААРТ, показали, что прогрессирование ВИЧ-инфекции связано с повышением уровня триглицеридов и снижением уровня холестерина (Am J Med 1991; 90:154). На фоне ВААРТ, основанной на ИП, обычно наблюдается повышение уровней триглицеридов и холестерина. Уровень триглицеридов может превысить 1000 мг/дл, что в значительной мере повышает риск панкреатита и атеросклероза. Уровни общего холестерина и холестерина липопротеинов низкой плотности увеличиваются в среднем на 30 мг/дл (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:35; Arch Intern Med

2000; 160:2050; J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:261; Lancet 1998; 352:1031; AIDS 1998; 12:F51; Circulation 1999; 100:700). По всей видимости, все ИП вызывают такой побочный эффект, возможно, за исключением атазанавира, нового ингибитора протеазы, проходящего сейчас клинические испытания; однако, самые серьезные нарушения наблюдаются при применении ритонавира и являются дозозависимыми (J Acquir Immune Defic Syndr 2000; 23:261; N Engl J Med 1995; 333:1528). Эти нарушения обычно выявляются через 2–3 месяца от начала терапии ИП.

РИСК СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ. Повышенный риск сердечно-сосудистых заболеваний, связанный с ВААРТ, не установлен отчетливо, однако такой вывод можно сделать на основании отдельных сообщений (Lancet 1998; 351:1328; Lancet 1998; 351:1959; AIDS 1998; 12:F51). В ходе большого когортного исследования, проведенного Kaiser California, не было выявлено повышения частоты случаев острой коронарной недостаточности у пациентов, получающих ингибиторы протеазы, по сравнению с нелечеными пациентами с ВИЧ-инфекцией (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 30:471), однако короткий период наблюдения, который составил всего 4 года, не позволяет сделать какие-либо определенные выводы. Риск атерогенеза, к которому приводит дислипидемия, сочетается с резистентностью к инсулину (см. «Резистентность к инсулину»), накоплением висцерального жира (см. «Липодистрофия») и возможным хроническим воспалением. При оценке риска следует учитывать и другие факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний, определенные в NCEP (JAMA 2001; 285:2486). Они включают атеросклероз в анамнезе (инсульт, ишемическую болезнь сердца и т. д.), курение, артериальную гипертензию (АД >140/90 мм рт. ст. или необходимость приема антигипертензивных средств), уровень холестерина липопротеинов высокой плотности <40 мг/дл, семейную предрасположенность (ишемическая болезнь сердца у ближайших родственников мужского пола младше 55 лет и женского пола младше 65 лет) и возраст (мужчины старше 45 лет и женщины старше 55 лет) (см. табл. 4-21).

ЛЕЧЕНИЕ:

Решения принимаются исходя из необходимости назначения ИП-содержащей схемы и оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе уровня липидов крови натощак.

Гиперлипидемия с увеличением уровня холестерина липопротеинов низкой плотности и триглицеридов наиболее часто развивается при применении ИП-содержащих схем ВААРТ, особенно включающих ритонавир. Ифавиренц и, возможно, невирапин повышают уровни общего холестерина и холестерина ЛПВП; впрочем, неясно, оказывает ли защитное действие повышение холестерина ЛПВП. Пациентам с высоким риском в качестве начальной терапии

84

предпочтительнее назначать схему ВААРТ без ингибиторов протеазы. Для пациентов, получающих схему, содержащую ИП, и страдающих гиперлипидемией, переход к схеме, не содержащей ИП, может способствовать улучшению липидного баланса. Различные сообщения о переходе к схемам, содержащим два НИОТ плюс ифавиренц, невирапин или абакавир, обычно свидетельствуют о частичной или полной обратимости гиперлипидемии и резистентности к инсулину, вызванных ИП (J Acquir Immun Defic Syndr 2001; 27:229; Clin Infect Dis 2000; 31:1266) (см. табл. 4-25). Вирусная нагрузка в этих исследованиях в основном сохранялась на хорошем уровне, хотя у пациентов с исходной резистентностью к НИОТ при назначении комбинации из трех НИОТ наблюдалась вирусологическая неэффективность новой схемы.

Лечение дислипидемии проводится в соответствии с рекомендациями NCEP (см. табл. 4-21). Следует иметь в виду, что многие статины не могут применяться вместе с ИП или ННИОТ, при назначении других следует тщательно следить за состоянием пациента.

Рекомендации ACTG (Clin Infect Dis 2000; 31:1216), NCEP (JAMA 2001; 285:2486) и IAS-USA (JAMA 2002; 288:222):

Обследование перед началом терапии: оценка риска и определение липидного спектра, в том числе уровня общего холестерина, холестерина ЛПНП и ЛПВП и триглицеридов после 8 (лучше 12) часов голодания. Голодание необходимо для точного измерения триглицеридов и расчета холестерина ЛПНП, оно практически не влияет на уровень общего холестерина. При уровне триглицеридов >400 мг/дл результаты измерения уровня холестерина ЛПВП не всегда достоверны.

Наблюдение: липидограмму повторяют через 3–4 месяца, затем в зависимости от полученных результатов и оценки риска (не реже одного раза в год).

Изменения образа жизни: при триглицеридах >400 мг/дл, холестерине >240 мг/дл и ЛПВП <35 мг/дл следует рекомендовать диету, физические нагрузки и избавление от лишнего веса.

Уровни триглицеридов >1000 мг/дл (ACTG) или >500 мг/дл (NCEP): изменения образа жизни + медикаментозная терапия, как правило, назначают гемфиброзил 600 мг два раза в сутки или фенофибрат 54–160 мг ежедневно.

Таблица 4-21. Факторы риска, уровень ЛПНП, цели и показания к лечению согласно рекомендациям NCEP

*Риск, обусловленный множественными факторами, в том числе возрастом, уровнями холестерина и ЛПВП, систолическим давлением.



** Основные мероприятия: изменения образа жизни, как то: диета, физические упражнения, снижение веса. Диета: снижение содержания насыщенных жиров (<7% калорий), снижение содержания холестерина (<200 мг/дл), повышение содержания клетчатки (20–30 г/день), снижающие

85

холестерин ЛПНП растительные станолы и стеролы (2 г/день), белок 15% калорий, углеводы 50–60% всех калорий — в основном сложные. Медикаментозная терапия — см. табл. 4-22.

Таблица 4-22. Гиполипидемические препараты (JAMA 2001; 285:2486)

* Применение комбинаций статинов с фибратами требует тщательного наблюдения.

86

Таблица 4-23. Одновременное применение статинов и ингибиторов протеазы

* Согласно рекомендациям комитета ACTG, правастатин является препаратом выбора для лечения пациентов, принимающих ИП и ННИОТ (Clin Infect Dis 2000; 31:1216).

87

ГИПЕРТРИГЛИЦЕРИДЕМИЯ. В норме уровень триглицеридов натощак <200 мг/дл. Повышенный уровень — от 200 до 500 мг/дл. Очень высокий уровень — >500 мг/дл. Пациентов с очень высокими уровнями триглицеридов следует агрессивно лечить, чтобы предотвратить развитие атеросклероза и панкреатита. Варианты лечения следующие:

диета с очень низким содержанием жиров (<15% калорий);

снижение веса;

физическая активность, в том числе аэробная нагрузка;

прием фибратов и/или ниацина;

прием статинов (аторвастатин в большей степени влияет на уровень триглицеридов, чем другие статины).

Таблица 4-24. Лечение гиперлипидемии (Clin Infect Dis 2000; 31:1216)

Гепатотоксичность

Все антиретровирусные препараты оказывают токсичное действие на печень. Нуклеозидные аналоги, особенно ставудин, диданозин и зидовудин, могут вызывать лактацидоз и жировую дистрофию печени. ИП, особенно ритонавир, могут вызывать лекарственный гепатит; случаи гепатита описаны также при приеме ННИОТ, особенно невирапина (J Infect Dis 1998; 177:533;

AIDS 1998; 12:2722; Lancet 1997; 349:924).

Усугубление нарушений функции печени на фоне АРТ также наблюдается у пациентов, страдающих вирусными гепатитами В и С. Часто неясно, отражает ли это неблагоприятную реакцию на антиретровирусные препараты или является следствием восстановления функции иммунной системы и повышения цитолитической активности, направленной на борьбу с вирусом гепатита (AIDS 1998; 12: 2116; AIDS 1998; 12:2289; Clin Infect Dis 1998; 27:1255). Несмотря на такие сообщения, при проспективных исследованиях групп ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом С обнаруживаются очень умеренные изменения функции печени по сравнению с пациентами без хронического гепатита С; при этом отсутствуют необратимые изменения (JAMA 2000; 283:74). Хронический гепатит с положительным HBsAg обычно поддается лечению ламивудином, но может обостриться, если прием этого препарата прекращается по каким-либо причинам; вирус гепатита В часто приобретает резистентность к ламивудину на фоне терапии. Тенофовир активен против вируса гепатита В, в том числе штаммов, резистентных к ламивудину, и должен рекомендоваться для лечения ВИЧ-инфицированных пациентов с гепатитом В.

Невирапин, по всей видимости, является наиболее гепатотоксичным из всех имеющихся в настоящий момент антиретровирусных препаратов. За ним следует ритонавир, принимаемый в

88

полной дозе (JAMA 2000; 283:74). Лекарственный гепатит на фоне приема невирапина может протекать по-разному. Ранний лекарственный гепатит развивается в первые 12 недель лечения, чаще встречается у женщин и пациентов с высоким количеством лимфоцитов CD4, клинически проявляется симптомами, похожими на гиперчувствительность, и может приводить к некрозу печени. Вторая форма развивается позже в процессе лечения и клинически протекает как классический лекарственный гепатит. Ни ритонавир, ни невирапин не являются более гепатотоксичными для пациентов с хроническими вирусными гепатитами, поэтому их можно назначать ВИЧ-инфицированным с вирусными гепатитами. Тем не менее, на фоне терапии следует регулярно определять активность печеночных ферментов. Всем пациентам, принимающим невирапин, независимо от того, есть ли у них заболевание печени, первое определение активности трансаминаз необходимо проводить в ранние сроки от начала терапии (см. табл. 4-13). Пациентам с печеночной недостаточностью следует снизить дозы зидовудина, всех ИП и всех ННИОТ.

Повышение кровоточивости у больных гемофилией

При приеме ингибиторов протеазы у пациентов с гемофилией А и В наблюдалось увеличение частоты спонтанных кровотечений. В большинстве случаев наблюдались кровотечения в мягкие ткани и суставы (гемартрозы). Однако также сообщалось о случаях более серьезных кровотечений, в том числе внутричерепных и кровотечений из ЖКТ. В среднем кровотечения развивались через 22 дня после начала терапии ИП. Некоторые пациенты получали дополнительно факторы свертываемости при продолжении лечения ИП (Hemophilia 2000; 6:487).

Остеопения / остеопороз и остеонекроз / аваскулярный некроз

Остеонекроз и аваскулярный некроз – еще одно возможное позднее осложнение ВААРТ. Сообщалось о 67 случаях остеонекроза у ВИЧ-инфицированных пациентов (Clin Infect Dis 2000; 31:1488; Ann Intern Med 2002; 137:17). Распространенность этой патологии, согласно сообщениям, основанным на результатах МРТ, составляет от 1,3% до 4,4%. Чаще развивается асептический некроз головки бедра; у многих пациентов имеются другие факторы риска, такие как алкоголизм, гиперлипидемия, терапия гиполипидемическими препаратами, тестостероном, кортикостероидами и повышенная свертываемость крови. Исследования плотности костей с помощью ДЭРА показывают, что остеопения и остеопороз встречаются относительно часто, хотя очевидной связи их с приемом конкретных препаратов или классов препаратов, а также липодистрофией нет (AIDS 2000; 14:F63). Чувствительность рентгенографического метода недостаточна для диагностики аваскулярного некроза. При отсутствии симптомов обследование на предмет костных изменений не рекомендуется, однако при наличии клинических симптомов или факторов риска следует, по возможности, выполнить компьютерную томографию или МРТ.

Таблица 4-25. Исследования последствий переходов на другие схемы лечения

(см. Topics in HIV Medicine 2002; 10:47)*

*Количество и сводные результаты исследований, изучавших коррекции схем лечения по поводу гиперлипидемии, резистентности к инсулину или перераспределения жировой ткани. Числители показывают количество исследований, в которых через 24–52 недели обнаружилось обозначенное изменение состояния, знаменатель показывает общее количество исследований, в которых сообщалось о данном параметре.

**Количество исследований, показавших указанное изменение / количество исследований, в которых изучался этот показатель.

89

Таблица 4-26. Подбор доз АРВ препаратов при почечной и печеночной недостаточности

90

Таблица 4-26. Подбор доз АРВ препаратов при почечной и печеночной недостаточности

*В дни диализа принимать препарат после диализа. При гемодиализе выводится значительное количество диданозина (Clin Pharm Ther 1996; 60:535), ставудина (Antimicrob Agents Chemother 2000; 44:2149), зальцитабина, ламивудина, тенофовира и нелфинавира (AIDS 2000; 14:89). При гемодиализе практически не выводятся зидовудин (J Acquir Immune Defic Syndr 1992; 5:242), абакавир, ифавиренц (AIDS 2000; 14:618), невирапин (Nephro Dial Transplant 2001; 16:192), индинавир (Nephro Dial Transplant 2000; 15:1102), ритонавир (Nephron 2001; 87:186), саквинавир (Nephron 2001; 87:186) и лопинавир/ритонавир (AIDS 2001; 15:662).

†Собрано недостаточно данных о коррекции доз большинства антиретровирусных препаратов у пациентов, получающих перитонеальный диализ. Ставудин и зальцитабин, которые выводятся при перитонеальном диализе (что доказано или предполагается), должны приниматься после диализа. Тенофовир не рекомендуется назначать при перитонеальном диализе. Другие препараты не выводятся при перитонеальном диализе (что доказано или предполагается).

ll Коррекция дозы при сочетании со вторым ИП – см. табл. 4-20.

91

Рекомендации по антиретровирусной терапии беременных

(на основании пересмотренных рекомендаций DHHS от декабря 2002; http://www.aidsinfo.nih.gov)

Основные принципы (N Engl J Med 2002; 346:1879)

Беременность не приводит к явному прогрессированию ВИЧ-инфекции.

Повышение частоты преждевременных родов, рождения детей с низким весом и мертворожденных наблюдается только в развивающихся странах. В развитых странах этого не происходит.

Вероятность перинатальной передачи прямо пропорциональна вирусной нагрузке на момент родов. Другие факторы риска включают злоупотребление психоактивными веществами, преждевременное излитие околоплодных вод, сочетанную инфекцию вирусом гепатита С и преждевременные роды.

Вероятность перинатальной передачи без лечения составляет 20–28%, при монотерапии зидовудином — 8–11%, при ВААРТ — 1–2%.

ВААРТ рекомендуется назначать для лечения ВИЧ-инфекции у беременных в соответствии с общими рекомендациями для всех ВИЧ-инфицированных; ВААРТ рекомендуется для профилактики перинатальной передачи ВИЧ любой женщине с вирусной нагрузкой >1000 копий/мл. При вирусной нагрузке <1000 копий/мл (без лечения) можно назначить монотерапию зидовудином.

Беременным нельзя назначать гидроксимочевину, ифавиренц и комбинацию ставудина и диданозина. По возможности, следует назначать схему, включающую зидовудин (но не комбинацию зидовудина и ставудина). Схемы выбора для беременных, согласно рекомендациям ВОЗ: 2 НИОТ + либо абакавир, либо невирапин, либо нелфинавир.

Плановое кесарево сечение снижает риск перинатальной передачи; его следует предлагать женщинам, у которых вирусная нагрузка во время родов, с большой вероятностью, будет выше 1000 копий/мл. Его выполняют на сроке 38 полных недель беременности. Свидетельств о пользе кесарева сечения после начала родов, разрыва плодного пузыря или при вирусной нагрузке <1000 копий/мл нет.

Антиретровирусные препараты для профилактики перинатальной передачи ВИЧ

Самое крупное исследование перинатальной передачи ВИЧ в США — исследование WITS, которое проводилось для изучения особенностей течения ВИЧ-инфекции у беременных и их новорожденных детей в пяти городах (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:484). В таблице 4-27 обобщены результаты по перинатальной передаче у 1542 пациенток с 1990 по 2000 годы.

Таблица 4-27. Антиретровирусное лечение и перинатальная передача ВИЧ (J Acquir Immune Defic Syndr 2002; 29:484)

92