4 курс / Дерматовенерология / Клиническая_рекомендация_Меланома_кожи_у_детей

невусов наблюдается у детей с I и II фототипом кожи, кожа этих детей наиболее подвержена повреждающему действию УФИ. Травмы невусов являются провоцирующим фактором для развития МК.

При сборе анамнеза рекомендовано обратить внимание на факт заболеваемости меланомой или раком кожи в семье и у ближайших родственников для исключения наследственной или семейной формы (если в семье больны 2-е и более родственников первой степени родства или у 3-х членов семьи диагностирована МК в независимости от степени родства).

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Семейное накопление МК наблюдается в 5-10% случаев в регионах с высокой заболеваемостью меланомой. Для семейной меланомы характерен ряд особенностей. Наличие большого количества пигментных невусов на коже, в том числе диспластических.

При расспросе родителей и пациента рекомендовано обратить внимание на появление изменений существующего пигментного невуса(ов).

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 3)

Комментарии: любые изменения его размеров, формы и характера пигментации, наблюдаемые в течение одного или нескольких месяцев.

2.2. Физикальное обследование

Рекомендовано провести полный наружный осмотр для детальной оценки состояния кожных покровов и слизистых, не ограничиваясь только теми участками, которые вызвали подозрение, измерение роста, массы тела, уровня физического развития [3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано провести пальпацию лимфатических узлов, брюшной полости для исключения метастатического поражения, аускультацию легких для оценки состояния лёгочной ткани [3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано обратить внимание на наличие и выраженность кожного зуда в области невуса и/или болевого синдрома [3,4,5,9,10]

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: наличие кожного зуда или болевого синдрома, в области пигментного невуса, может служить признаком малигнизации.

2.3. Лабораторная диагностика

Рекомендовано провести общий анализ крови с исследованием лейкоцитарной формулы, общий анализ мочи, биохимический анализ крови: общий белок, альбумин, мочевина, креатинин, АЛТ, АСТ, ЩФ, исследование электролитов крови (натрий, калий, хлор), общий анализ мочи [3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: полноценная лабораторная диагностика даёт информацию о состоянии внутренних органов, в том числе и о состоянии печени (исключение метастатического поражения).

Рекомендовано цитологическое исследование мазков или отпечатков опухолевой ткани, при распаде или изъязвления поверхности опухолевого узла кожи или исследование пунктата лимфатического узла при подозрении на метастатическое поражение [3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: с учетом того, что нередко появление метастатически измененных лимфатических узлов является одним из симптомов меланомы, то и материал для исследования получают при пункции (ТПАБ) или биопсии лимфатического узла, и только после морфологического заключения устанавливается правильный диагноз. При отсутствии метастазов возможно проведение только отпечатков с распадающегося опухолевого узла кожи, но не скарификация или ТПАБ. Проведение ТПАБ опухолевого узла при подозрении на меланому не допустимо, в связи с возможным распространением опухолевых клеток в кровеносное русло и имплантационных метастазов.

Рекомендовано проведение цитологического исследования костного мозга для исключения метастатического поражения и для оценки возможности проведения консервативной терапии (химиотерапии, иммунотерапии, лучевой терапии) после оперативного вмешательства

[3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано проведение цитологического исследования ликвора при наличии жалоб на судороги, потери сознания, нарастающего характера

головные боли [3,4,5,9,10] для оценки наличия метастазирования опухоли по оболочкам головного/спинного мозга.

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

При наличии у пациента готовых стекол и блоков (биопсия проведена в другом лечебном учреждении) рекомендовано выполнить пересмотр, имеющегося морфологического материала, в условиях экспертного патоморфологического отделения [14,15].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: морфологическая диагностика меланомы кожи включает стандартное гистологическое исследование и в сложных случаях - иммуногистохимические и молекулярно-генетические (FISH) исследования. Больным меланомой кожи III стадии рекомендовано молекулярногенетическое исследование опухоли на наличие мутации BRAF.

2.4. Инструментальная диагностика

Рекомендовано выполнить дерматоскопию и/или сиаскопию

[3,4,5,7,9,10,19,25,28,33,34].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: Дерматоскопия — не инвазивный метод диагностики кожной патологии, в том числе и ранней диагностики меланомы. Проводится как с помощью простой лупы, так и с помощью дерматоскопа (эпилюминисцентного микроскопа) делающего прозрачным роговой слой эпидермиса. При этом можно с высокой долей вероятности определить является ли невус опасным или нет, на основании системы ABCDE.

A — asymmetry (асимметричность родинки); B — border irregularity (неровный край); C — color (неодинаковый цвет разных частей родинки); D — diameter (диаметр родинки более 6 миллиметров); E — evolving (изменчивость невуса). На сегодняшний день разработанные компьютерные системы микродермоскопии повышают уровень ранней диагностики меланомы с 60 % до 90 %, но, к сожалению, часто только в экспериментальных условиях. Дерматоскопия у детей и подростков, из групп риска, должна проводится каждые 6 месяцев.

Рекомендовано КТ органов грудной клетки для исключения метастатического поражения легких [3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано КТ или ПЭТ/КТ брюшной полости для исключения метастатического поражения [3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Рекомендовано МРТ брюшной полости и головного мозга с контрастированием для исключения метастатического поражения

[3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: при наличии показаний выполняют КТ/МРТ органов грудной и брюшной полостей и головного мозга с контрастированием, рентгенографию органов грудной клетки. ПЭТ, ПЭТ/КТ.

Рекомендовано выполнить УЗИ периферических лимфатических узлов, органов брюшной полости, забрюшинного пространства и малого таза для выявления вторичных изменений в регионарных лимфатических узлах,

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Комментарии: выявление таких изменений может иметь решающее значение в определении стадии заболевания и тактики лечения [3,4,5,9,10].

Радиоизотопное исследование с цитратом галлия рекомендовано для выявления метастатического поражения лимфатических узлов

[3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

Радиоизотопное исследование с технецием и технетрилом

рекомендовано для исключения или подтверждения метастатического поражения костной системы [3,4,5,9,10].

Уровень убедительности рекомендаций D (уровень достоверности доказательств – 5)

2.5 Дифференциальная диагностика.

Необходимо проводить дифференциальную диагностику меланомы, как с доброкачественными пигментными образованиями (ювенильная меланома, невус Якимото или монгольские пятна, себорейная бородавка, нейрофиброматоз (болезнь Реклингхаузена), опухоли сосудистого происхождения (капиллярная и склеродермальная гемангиома),

эпидермальные кисты), так и со злокачественными (злокачественная гистиоцитома, эмбриональная рабдомиосаркома, рак кожи (из придатков кожи и сальных желез).

Необходимо избегать постановки преждевременного диагноза меланомы детства и распознаванию атипичных и пограничных поражений, которые требуют адекватной хирургии, и отслеживанию возобновления болезни.

Дифференциальная диагностика меланомы и пигментных невусов у пациентов детского возраста - см. Приложение Е. Оценка риска развития меланомы из невуса

3. Лечение

МК считается злокачественной опухолью с вариабельным и зачастую непредсказуемым клиническим течением, в то же время локальная МК у детей и подростков не является болезнью с однозначно плохим прогнозом. Современные подходы к лечению меланомы кожи различаются в зависимости от стадии заболевания.

К методам лечения меланомы относят: хирургический, лучевой, лекарственный, биоиммуннологический и их комбинация. Методы лечения локальных и распространенных форм заболевания следующие:

1)хирургический (иссечение первичной опухоли);

2)хирургический + криодеструкция (при подкожных метастазах);

3)криодеструкция как самостоятельный метод (при подкожных метастазах);

4)электроэксцизия;

5)иммунотерапия (после иссечения первичного очага) — находится в стадии изучения у детей;

6)лучевая терапия (проводится в нескольких случаях: 1) при рецидивном характере заболевания - облучение рубца после иссечения рецидива и облучение метастазов; 2) при сомнении в радикальности операции);

7)химиотерапия (проводится в нескольких случаях: 1) только после оперативного лечения, при нерадикальности проведенной операции или при рецидиве заболевания; 2) только после оперативного лечения, при распространённых формах заболевания, как один из вариантов консервативного лечения).

3.1Хирургическое лечение

Одна из биологических особенностей меланомы – слабая чувствительность к химиотерапевтическому и лучевому воздействию, поэтому ведущим в лечении МК у детей и подростков остается хирургический метод. Хирургический метод лечения остается основным для больных МК с первичной опухолью и/или регионарными метастазами.

Стойкое излечение после хирургического иссечения первичного очага опухоли, на ранних стадиях развития, может быть достигнуто у 80–90% больных. С другой стороны, стандартная операция по удалению локальной инвазивной МК далеко не всегда гарантирует больному

возможность длительного безрецидивного выживания, под которым понимается не только отсутствие местного рецидива, но также и отдаленных метастазов.

Перед проведением хирургического лечения необходимо получить:

1.Заключение дерматолога (онкодерматолога) или онколога о наличии у пациента диагноза «меланома» или «подозрение на меланому»;

2.Согласие родителей (законных опекунов) на проведение хирургического лечения или самого пациента, при достижении ребенком возраста 15 лет.

Рекомендовано выполнить оперативный этап лечения, который включает иссечение опухоли.

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

Комментарии: Опухоль удаляют вместе с прилежащим участком внешне неизмененной кожи, в зависимости от стадии, на расстоянии от 0,5 см. до 2,0 см. Вместе с опухолью удаляют подкожную клетчатку до апоневроза или фасции подлежащей мышцы с последующей пластикой [3,4,5,9,10,30,33,34]. Основные рекомендации по хирургическому иссечению первичной меланомы касаются границ отступа от опухоли. Ранее применялось широкое иссечение опухоли с хирургическим отступом от видимых краев – 3-5 см (W. Handley). В дальнейшем исследования Международной группы по меланоме установили, что величина хирургического отступа – 4 см и 2 см (при опухоли толщиной 1-4 мм) не влияет на частоту местных рецидивов (2,6% и 2,1%), транзитных метастазов (5,2% и 5,9%), 5-ленюю выживаемость (81% и 79%) и послеоперационные осложнения (10% и 10%), после чего критерии хирургического отступа были пересмотрены. Границы отступа зависят от толщины опухоли и глубины инвазии. Так, по данным NCCN (National Comprehencive Cancer Network) – Общенационального объединения онкологических центров США, при меланоме in situ границы отступа составляют 0,5 см, при толщине по Breslow менее 1 мм – 1 см, при толщине 1,01-2 мм – 1-2 см, при толщине опухоли более 2,01 мм – 2 см.

Удаление фасции подлежащей мышцы — спорный момент, так одни авторы считают, что удаление фасции увеличивает радикальность проведенной операции, другие не придерживаются данного утверждения.

Рекомендовано выполнить удаление положительных (метастатических) лимфатических узлов, при доказанном их поражении цитологическим или гистологическим методами, или при микрометастазах в сторожевом лимфатическом узле [3,4,5,9,10,28,29,30,33,34].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

Комментарии: Удаление пораженных метастатических узлов (лимфодиссекция, фасциально-футлярное иссечение лимфатических узлов и

клетчатки) является единственным методом, позволяющим предотвратить дальнейшее распространение опухоли. Есть метод хирургического вмешательства при различных опухолях кожи - Mohs хирургия (Frederick Mohs), хирургическое вмешательства проводится под контролем микроскопа для увеличения эффективности (у пациентов детского возраста не применяется!). Рандомизированные исследования у взрослых показали, что профилактическое иссечение лимфатических узлов не влияет на общую выживаемость, при этом вызывает массу осложнений, поэтому профилактическая лимфаденектомия сейчас не рекомендуется.

Рекомендовано выполнить плановое гистологическое исследование удаленного материала согласно рекомендациям Бреслоу и Кларка [14,15].

Уровень убедительности рекомендаций B (уровень достоверности доказательств – 2a)

Комментарии: это позволяет стандартизировать результаты гистологического исследования, определиться клиницисту с прогнозом пациента. Выполнение биопсия сторожевого лимфатического узла (БСЛУ) с последующей регионарной лимфаденэктомией, при его поражении, является необходимой процедурой при толщине опухоли >1,5 мм, проводится только в специализированных учреждениях.

3.2 Консервативное лечение

Консервативное лечение (химиотерапия, иммунотерапия, лучевая терапия) меланомы кожи пациентов детского возраста проводится только после основного вида лечения хирургического: при распространённых формах заболевания, нерадикальности проведенно операции, при рецидиве заболевания!

Необоснованно рутинное назначение в послеоперационном периоде адъювантной химиотерапи больным меланомой кожи II–III стадий.

В настоящее время отсутствует унифицированная лечебная тактика лечения детей с метастатическими формами меланомы кожи.

Полихимиотерапевтические схемы в лечении меланомы имеют преимущество перед монохимиотерапией (когда применяется только один препарат), эти схемы широко применяются - окончательного консенсуса о том, что лучше - монохимиотерапия или полихимиотерапия, в настоящее время, не существует. Несмотря на относительную химиорезистентность, меланома является иммуногенной опухолью, что обусловливает применение иммунобиотерапии.

Назначение химиотерапевтического лечения при МК рекомендовано только после нерадикального оперативного вмешательства, при распространённых формах и рецидиве заболевания

[3,4,5,9,10,20,21,28,29,30,33,34].

Уровень убедительности рекомендаций A (уровень достоверности доказательств – 1a)

Комментарии:

Монохимиотерапии меланомы:

Проводится 4-6 куров монохимиотерапии по одной из предложенных схем:

Дакарбазин** (DTIC)

Внутривенное (в/в) введение препарата Дакарбазин** (DTIC) в дозе 200–250

мг/м2/день с 1 по 5 дни каждые 3–4 недели или 750-800 мг/кв.м в/в в 1-й день каждые 4-6 недель

ИЛИ Комплексные соединения платины

Цисплатин** 100 мг/м2 в/в каждые 3 недели Карбоплатин** 400 мг/м2 в/в каждые 3 недели

Препараты обладают сходной эффективностью.

ИЛИ

Таксаны Доцетаксел** 60-100 мг/м2в виде в/в одночасовой инфузии

каждые 3 недели Паклитаксел** 135-215 мг/м2 в виде 3-часовой в/в инфузии

ИЛИ

Темозоломид Темозоломид** 150-200 мг/м2 внутрь ежедневно в течение 5

дней каждые 28 дней

Полихимиотерапия меланомы:

Проводится 4-6 куров химиотерапии по одной из предложенных схем: BCDT (схема Dartmouth)

Кармустин** 150 мг/м2 в 1-й день каждые 6 недель Цисплатин** 25 мг/м2 в 1-3 й дни каждые 3 недели Дакарбазин** 220 мг/м2 в 1-3 й дни каждые 3 недели Тамоксифен** 20 мг внутрь ежедневно.

CVD

Цисплатин** 20 мг/м2 в 1-4 й дни каждые 3 недели

Винбластин** 2 мг/м2 в 1-4 й дни каждые 3 недели Дакарбазин** 800 мг/м2 только в 1-й день каждые 3 недели

CVD - схема, статистически дающая наибольшее количество объективных ответов в сравнении с другими схемами (исключая Dartmouth-режим). Известна эффективность режимов полихимиотерапии у взрослых больных: режима Dartmouth – порядка от 18 до 55%, схемы CVD – от 14 до 40%.. Применение интерферонов при метастатическом процессе, в монорежиме, не обладает преимуществом в сравнении с указанной комбинацией. Иммунотерапия повышает эффективность полихимиотерапии (до 62%), при этом эффективность оценивается по частоте объективных ответов, влияние на выживаемость пациентов не доказано.

Иммунотерапия.

Поскольку меланома кожи является иммуногенной опухолью, в 2000-х гг. стали активно разрабатываться различные виды иммунотерапии. В настоящее время биологическим агентом выбора для адъювантной терапии меланомы у взрослых пациентов является интерферон α-2b** или интерферон-α-2a**. Послеоперационная стратегия лечения больных с высоким риском прогрессирования меланомы (стадия IIB, IIC и III) включает лечение высокими дозами интерферона α-2b**, участие в клинических исследованиях (в том числе с применением вакцин) и динамическое наблюдение. Результаты лечения небольших групп детей с меланомой высокого риска стандартным режимом, применяемым у взрослых (интерферон α-2b**20 млн МЕ/м2/сут. внутривенно в дни 1-5 х 4 нед. с последующей поддерживающей фазой 10 млн МЕ/м2/сут. п/к 3 дня в нед. на протяжении 48 нед.), показали меньший, чем у взрослых, уровень токсичности при достижении ответа на лечение. При исследовании результатов терапии высокими дозами интерфероном альфа у детей МК с III стадией и микрометастазами в лимфатических узлах 20-месячная общая выживаемость и безрецидивная выживаемость составили 90,9 и 74,1 % соответственно. Наиболее часто встречающиеся побочные эффекты, требующие коррекции доз в фазе индукции и поддерживающей терапии, — нейтропения и повышение печеночных ферментов (трансаминаз). Приведенные данные говорят о том, что лечение пациентов детского возраста, страдающих МК, высокими дозами интерферона возможно, однако вследствие небольшого числа больных оценить, в полном объеме, эффективность данной терапии затруднительно.

Назначение биотерапии при МК рекомендовано только после нерадикального оперативного вмешательства, при распространённых формах и рецидиве заболевания интерфероном-α-2b** (ИФН-α-2b) или интерфероном-α-2a** (ИФН-α-2a) [26,27,28,29].