5 курс / Госпитальная педиатрия / 2 том Респираторная медицина

Рис. 10.4. Низкодифференцированный плоскоклеточный рак легкого. Сохранение стратификации опухолевых клеток и межклеточных мостиков (десмосомальных контактов). Полутонкий срез. Окраска метиленовым синим — азуром П-фуксином. ×1000

Рис. 10.5. Раковая клетка с десмосомальными контактами и пучками тонофиламентов. Электронограмма. ×21 000

Рис. 10.6. Умереннодифференцированная аденокарцинома с солидно-криброзными и тубулярными структурами и продукцией слизи клетками опухоли. Окраска по Крейбергу. ×400

Рис. 10.7. Низкодифференцированная аденокарцинома с солидными структурами. Окраска гематоксилином и эозином. ×600

Рис. 10.9. Аденокарцинома со стелющимся характером роста (бронхиолоальвеолярный рак), растущий вокруг субплеврального рубца (обозначен стрелками). Гистотопограмма. ×2,5

Рис. 10.10. Аденокарцинома со стелющимся характером роста (бронхиолоальвеолярный рак) с секрецией слизи опухолевыми клетками и формированием папиллярных структур. Окраска по Крейбергу. ×200

Рис. 10.11. Аденокарцинома со стелющимся характером роста (бронхиолоальвеолярный рак) из клеток типа Клара. Окраска гематоксилином и эозином. ×400

Рис. 10.12. Аденокарцинома со стелющимся характером роста (бронхиолоальвеолярный рак), смешанный вариант из клеток типа Клара и слизьсекретирующих клеток. Окраска гематоксилином и эозином. ×400

кает на периферии легкого и иногда представлен единственным опухолевым узлом, но чаще в виде множества мелких узелков распространяется по всему легкому, в связи с чем на вскрытии его можно принять за пневмонию. Опухолевые клетки высокие, цилиндрической или кубической формы, выстилают межальвеолярные перегородки и иногда в виде сосочков выпячиваются в просвет альвеол. Как правило, опухоль высокодифференцированная и сохраняет изначальную структуру альвеол. При электронной микроскопии в цитоплазме опухолевых клеток можно обнаружить признаки дифференцировки пневмоцитов II порядка (мультиламеллярные тельца) (рис. 10.13) и клеток Клара (тельца в виде «отпечатков пальцев») (рис. 10.14). Метастазы единичные и появляются поздно. Пятилетняя выживаемость составляет в среднем около 25%.

МРЛ чаще развивается в крупных бронхах. Это самая агрессивная из всех опухолей легкого: ранние множественные лимфогенные и гематогенные метастазы делают хирургическое лечение бесперспективным. Кроме того, МРЛ — самая частая гормонпродуцирующая опухоль [2]. Классический мелкоклеточный (овсяно-клеточный) РЛ гистологически характеризуется мелкими округлыми или овальными клетками со скудной цитоплазмой; иногда они по форме напоминают лимфоциты, хотя раза в два крупнее их. Клетки организуются в островки и не проявляют признаков ни кератинизации, ни железистой дифференцировки, содержат цитокератины и нейроэндокринные гранулы (рис. 10.15, 10.16).

Рис. 10.14. Раковая клетка типа Клара. Электронограмма. ×6000

При электронной микроскопии в цитоплазме отдельных клеток видны нейросекреторные гранулы (мембранные пузырьки с электронноплотным содержимым). В норме такие гранулы свойственны разбросанным по бронхиальному эпителию нейроэндокринным клеткам Кульчицкого (рис. 10.17).

Крупноклеточный РЛ, по всей видимости, представляет собой недифференцированный плоскоклеточный рак или аденокарциному легкого,

поэтому иногда его также называют анапластическим РЛ. Выделяют еще и нейроэндокринный крупноклеточный рак как вариант немелкоклеточных нейроэндокринных опухолей легкого. Опухолевые клетки отличаются большими размерами, неправильной формой и светлыми ядрами. К разновидностям крупноклеточного РЛ относят гигантоклеточный, светлоклеточный и веретено- видно-клеточный рак (рис. 10.18–10.20).

Гигантоклеточный и веретеноклеточный варианты крупноклеточного РЛ в настоящее время вынесены в отдельный гистологический тип — плеоморфный РЛ.

Наихудшим прогнозом обладают крупно- и мелкоклеточный рак. Крупноклеточный РЛ при световой микроскопии содержит крупные раковые клетки, которые при гистохимическом и электронномикроскопическом исследованиях обнаруживают признаки плоского или железистого эпителия.

МРЛ — группа опухолей, которые на светооптическом уровне построены из мелких недифференцированных раковых клеток. Однако при гистохимическом и электронномикроскопическом исследованиях в этой группе обнаруживаются опухоли различной дифференцировки [2, 18, 97]: плоскоклеточной, железистой, нейроэндокринной (преобладает), а также неклассифицируемые опухоли.

Среди множества гистологических типов РЛ

внастоящее время выделяют нейроэндокринные карциномы, представленные тремя типами опухолей: высокодифференцированной нейроэндокринной карциномой (синоним — типичный, доброкачественный карциноид), умереннодифференцированной нейроэндокринной карциномой (атипичный, злокачественный карциноид), низкодифференцированной нейроэндокринной карциномой (мелкоклеточный рак с нейроэндокринной дифференцировкой).

Метастазирование РЛ происходит на начальных стадиях преимущественно лимфогенным путем. Первые метастазы обнаруживаются в регионарных лимфатических узлах. На поздних стадиях лимфогенные метастазы распространяются

вбифуркационные, паратрахеальные, медиастинальные и шейные лимфоузлы, может развиться канцероматоз легких, плевры и брюшины, появляются гематогенные метастазы в печени, костях, надпочечниках, головном мозге.

РЛ нередко сопровождается паранеопластическими синдромами. Многие из них вызваны гормональной активностью опухоли. К типичным для РЛ паранеопластическим синдромам относятся:

•гипонатриемия (гиперсекреция антидиуретического гормона);

•синдром Кушинга (гиперсекреция адренокортикотропного гормона);

•гиперкальциемия (гиперпродукция паратгормона или паратгормон-подобных пептидов);

•гипокальциемия (гиперсекреция кальцитонина);

•гинекомастия (гиперсекреция гонадотропинов);

•карциноидный синдром (гиперсекреция серотонина);

•синдром Итона–Ламберта;

•тромбопатии (особенно часто при муцинозных аденокарциномах);

•периферическая нейропатия;

•кожные проявления, например черный акантоз (acanthosis nigricans);

•изменения картины крови, например лейкемоидная реакция;

•гипертрофическая остеоартропатия (деформация пальцев по типу «барабанных палочек»).

Паранеопластические синдромы встречаются в 1–10% всех случаев РЛ. Адренокортикотропный и антидиуретический гормоны обычно вырабатываются клетками мелкоклеточного рака, а гиперкальциемические факторы (паратгормон и паратгормон-подобные пептиды) — клетками плоскоклеточного РЛ. Карциноидный синдром иногда осложняет течение мелкоклеточного рака, но куда более типичен для карциноида легкого.

Особенности гистологической верификации рака легкого в биоптатах малого размера и цитологическом материале

Классификация ВОЗ 2015 г. предлагает дополнительные критерии для верификации РЛ в биоптатах малого размера и цитологическом материале с использованием иммуногистохимических маркеров [138] (табл. 10.3, 10.4). Необходимость такой классификации связана с тем, что в 1/3 случаев РЛ диагностируется на поздних стадиях, когда операционное лечение откладывается или вовсе не проводится и морфологическая верификация возможна только на основании изучения биопсийного либо цитологического материала. Малые биопсии и цитологический материал также используются при постановке диагноза РЛ и на ранних стадиях, а также он может подвергаться разнообразным молекулярным методам исследования [81, 86, 137, 138]. При этом клиницисты должны учитывать, что по биоптатам малых размеров и цитологическому материалу мы можем судить о строении опухоли только в полученном материале. В то же время РЛ отличается многообразием своего строения, а на поздних стадиях — и признаками множественных типов дифференцировки.

Предопухолевая дисплазия эпителия легких

Развитию РЛ могут предшествовать предопухолевые патологические процессы, которые в литературе обозначаются различными терминами: предопухолевые диспластические процессы или дисплазии, предрак и неинвазивные патологические процессы [136–138]. В отличие от опухолевых процессов других локализаций, термин «внутриэпителиальная неоплазия легких» пока не используется. Термин «предрак» предложен в 1896 г. Dubreuil для описания предраковых кератозов кожи. В Советском Союзе учение о предраке было разработано Л.М. Шабадом с сотрудниками. В Энциклопедическом словаре медицинских терминов (1983) дается следующее определение предрака: «Предрак — общее название врожденных или приобретенных диспластических измене-

ний, на основе которых возможно возникновение опухоли». Диспластические процессы характеризуются развитием изменений как паренхиматозных, так и стромальных элементов.

Гистогенетически дисплазия подразделяется на дисплазию покровного, железистого и нейроэндокринного эпителия [140].

В отечественной литературе принята более детализированная классификация диспластических

инеинвазивных процессов в легком [10, 13, 15].

Например, рассматривается группа дисплазии покровного эпителия бронхиального дерева.

Дисплазия покровного эпителия — плоскоклеточная дисплазия — развивается в бронхах различного калибра, бронхиолах и исключительно редко в альвеолах. В бронхах и бронхиолах ей предшествуют разнообразные гиперпластические, метапластические изменения: бокаловидно-кле- точная трансформация, базально-клеточная гиперплазия без атипии клеток, плоскоклеточная метаплазия, а также атрофические изменения эпителия, впервые описанные Г.И. Непомнящих

иЛ.М. Немопнящих при так называемом синдроме регенераторно-пластической недостаточности.

Бокаловидно-клеточная трансформация характеризуется преобладанием в эпителиальном пласте слизистых клеток с низкой пролиферативной активностью. Можно предположить, что так называемая бокаловидно-клеточная трансформация является результатом пролиферации слизистых клеток и, возможно, какой-то части базальных клеток с их последующей дифференцировкой в слизистые клетки. Следовательно, исходя из этих данных, описанный патологический процесс правильнее называть бокаловидно-клеточной гиперплазией, а не бокаловидно-клеточной трансформацией, которая цитогенетически связана прежде всего со слизьпродуцирующей клеткой-предше-

ственницой. При изучении экспрессии онкомаркеров в очагах бокаловидно-клеточной гиперплазии отмечалось накопление небольшого количества преимущественно белкового продукта c-myc и TGFb [13, 15].

Базально-клеточная гиперплазия проявляется в увеличении числа слоев базальных клеток от 2 до 10, которые располагались под цилиндрическим эпителием. При выраженной пролиферации базальных клеток верхние слои их могут достигать просвета дыхательных трубки. Атипическая ба- зально-клеточная гиперплазия отличается появлением признаков атипии клеток, при этом признаки ороговения отсутствовуют. Уровень экспрессии Ki-67 составил 1,9%, а при появлении признаков атипии — 4,1% (рис. 10.21). Ki-67-положительные клетки локализовались в основном в базальной и парабазальной областях, а при выраженной пролиферации и атипии базальных клеток обнаруживались во всех отделах эпителиального пласта. По данным многих авторов [4, 6], базальные клетки являются одними из прогениторных клеток трахеи и бронхов, следовательно, базально-клеточная гиперплазия и атипическая базально-клеточная гиперплазия цитогенетически связаны с нарушением пролиферации и дифференцировки базальных клеток. При этом атипическая базально-кле- точная гиперплазия может расцениваться как вариант дисплазии бронхиального эпителия. При иммуногистохимическом исследовании в участках бокаловидно-клеточной гиперплазии бронхиального эпителия преимущественно аккумулируются PCNA, bcl-2 и р53, экспрессия которых усиливается при появлении признаков клеточной атипии [13].

Плоскоклеточная метаплазия (рис. 10.22) представлена эпителиальным пластом, состоящим из базальных клеток, покрытых несколькими слоями

Рис. 10.21. Базально-клеточная гиперплазия бронхиального эпителия с атипией. Гиперплазия, полиморфизм и укрупнение ядер базальных и парабазальных клеток в слизистой. Окраска гематоксилином и эозином. ×200

Рис. 10.22. Плоскоклеточная метаплазия бронхиолярного эпителия. Выстилка бронхиолы представлена неороговевающим плоским эпителием. Окраска гематоксилином и эозином. ×400

полигональных клеток, которые уплощались по мере приближения к эпителиальной поверхности

иороговевали, в некоторых местах определялись межклеточные цитоплазматические мостики.

Плоскоклеточная интраэпителиальная неоплазия бронхиального эпителия отличается появлением признаков тканевой и клеточной атипии в метаплазированном многослойном плоском эпителии, в зависимости от выраженности которых выделяются дисплазии трех степеней. Для интраэпителиальной неоплазии бронхиального эпителия 1-й степени характерны незначительно выраженные клеточный полиморфизм, преимущественно в базальных отделах — нижней 1/3, созревание клеток в средних и поверхностных слоях, где обнаруживаются ороговевающие эпителиоциты, митозы отсутствуют или единичные, слабая вариабельность ядерно-цитоплазматического соотношения, гранулированный хроматин ядер, отсутствие ядрышек. Для интраэпителиальной неоплазии бронхиального эпителия 2-й степени характерен умеренно выраженный клеточный полиморфизм, представленный в 2/3 эпителиального пласта, с сохранением созревания и ороговения клеток в поверхностных слоях, единичные митозы обнаруживаются в базальных и парабазальных слоях, отмечаются умеренная вариабельность ядерно-цитоплазматиче- ского соотношения, гранулированный хроматин ядер, отсутствие ядрышек. При интраэпителиальной неоплазии бронхиального эпителия 3-й степени

(рис. 10.23–10.24) обнаруживается выраженный клеточный полиморфизм, распространяющийся вплоть до поверхностных слоев, однако в поверхностных слоях обнаруживаются ороговевающие эпителиоциты, митозы выявляются в нижних 2/3 эпителиального пласта, представлены увеличение

ивыраженная вариабельность ядерно-цитоплаз- матического соотношения, конденсированный хроматин ядер, часто крупные ядрышки. В целом уровень экспрессии Ki-67 довольно низкий, менее 5% [15]. При электронной микроскопии обнаруживаются атипичные клетки с десмосомальными межклеточными контактами, располагающиеся на базальной мембране (рис. 10.25).

Карцинома на месте большинством авторов также рассматривается среди диспластических процессов бронхиального эпителия и бывает трудно отличимой от дисплазии 3-й степени. Однако имеются некоторые особенности карциномы на месте, связанные с значительно выраженным клеточным и ядерным полиморфизмом, распространяющимся во всех слоях эпителия, отсутствием признаков созревания эпителиальных клеток (отсутствием в поверхностных слоях ороговевающих эпителиоцитов), митозы обнаруживаются во всех слоях эпителиального пласта, наблюдаются увеличение и выраженная вариабельность ядерно-цито- плазматического соотношения, конденсированный хроматин ядер, которые содержат крупные ядрышки.

Рис. 10.23. Интраэпителиальная плоскоклеточная неоплазия бронхиального эпителия 3-й степени. Окраска гематоксилином и эозином. ×200

Рис. 10.24. Интраэпителиальная плоскоклеточная неоплазия бронхиального эпителия 3-й степени. Ki-67 в ядрах эпителия всех слоев атипичного плоского эпителия. Тот же препарат. Окраска гематоксилином и эозином. ×400

Рис. 10.25. Интраэпителиальная плоскоклеточная неоплазия бронхиального эпителия 3-й степени. Пласт клеток с десмосомальными контактами, пучками тонофиламентов, содержащих атипичные ядра. Электронограмма. ×10 000

Атрофия эпителия бронхов встречалась при всех заболеваниях. При этом уровни экспрессии Ki-67 и PCNA в очагах атрофии были не ниже, чем при других процессах и достигали в среднем 2,7 и 19,2% соответственно. Это позволяет предположить, что атрофия является активным процессом, развивающимся при наличии пролиферации клеток, в сочетании, вероятно, с увеличением их гибели путем апоптоза. На такой механизм атрофических процессов также указывается в литературе [10]. В участках атрофии бронхиального эпителия иммуногистохимически выявлялась слабая экспрессия всех изученных онкогенов и гена-супрес- сора р53, высокий уровень экспрессии выявился у c-myc и PCNA, отвечающего за процессы репарации ДНК [13].

Дисплазию железистого эпителия в литературе именуют атипической аденоматозной гиперплазией.

Помимо атипической аденоматозной гиперплазии, встречаются гиперпластические и метапластические процессы, такие как аденоматозная гиперплазия без атипии, аденоматозная гиперплазия без и с атипией на фоне фиброза (овальные и щелевидные структуры на фоне фиброза без и с признаками атипии), а также атрофия железистого эпителия. Наиболее ярко дисрегенераторные процессы эпителия бронхиол представлены в сотовом легком. Источником описанных процессов, по данным литературы, считаются секреторные клетки Клара, альвеолоциты 2-го типа и нейроэндокринные клетки-предшественницы (альвеоциты III типа).

Аденоматозная гиперплазия характеризуется пролиферацией разнообразных клеток: цилиндрических (клетки Клара), кубических (пневмоциты 2-го типа), слизистых клеток, чаще в очагах пневмосклероза с формированием альвеолярных, тубулярных и сосочковых структур, иногда с явлениями плоскоклеточной метаплазии [14, 18].

Атипическая аденоматозная гиперплазия отличается увеличением размера клеток и появлением признаков клеточного и ядерного полиморфизма (рис. 10.26–10.33). Очаги атипической аденоматозной гиперплазии, так же как и овальные структуры, в сотовом легком характеризовались накоплением продуктов экспрессии PCNА, c-myc, b-TGF, а также в небольших количествах р53. Очень часто в этих участках обнаруживались хромогранин-положительные эпителиальные клетки. При появлении атипии клеток уровень экспрессии онкогенови гена-супрессора р53 возрастал [14, 18].

Овальные структуры выявляются в сотовом легком при фиброзирующем альвеолите, в фокусах пневмосклероза после туберкулеза, очагах карнификации в исходе пневмоний и др. Описанные структуры представляют собой «замурованные» в рубце бронхиолы и альвеолы, выстланные крупными мономорфного вида кубической формы клетками — в случаях пролиферации без атипии

Рис. 10.26. Атипическая аденоматозная гиперплазия из слизьпродуцирующих клеток. Окраска гематоксилином и эозином. ×100

Рис. 10.27. Атипическая аденоматозная гиперплазия из клеток Клара. Окраска гематоксилином и эозином. ×400

Рис. 10.28. Атипическая аденоматозная гиперплазия из пневмоцитов II порядка. Окраска гематоксилином и эозином. ×400