Городской организационно-методический отдел клинической эпидемиологии
Городской координационно-методический отдел Общество контроля госпитальных инфекций Медико-социальный фонд им. В.А. Башенина
Эпидемиология иммунодефицитных состояний у детей раннего возраста
Информационный бюллетень
Санкт-Петербург
2004
УДК
ББК
ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ИММУНОДЕФИЦИТНЫХ СОСТОЯНИЙ У ДЕТЕЙ РАННЕГО ВОЗРАСТА
– СПб, 2004. - 30с.
Эпидемиологическая диагностика лежит в основе изучения причин и закономерностей распространения как инфекционной, так и неинфекционной патологии, т.к. является универсальным методом изучения причинно-следственных связей. Предметом этих исследований является изучение причин возникновения и закономерностей развития болезней, в том числе, факторов наследственной предрасположенности, зависящих как от определенных биологических (генетических), так и от социальных условий. Эпидемиологические методы представляют собой совокупность приемов, которые позволяют выявить и изучить конкретные факторы риска развития и распространения всех форм патологии, установить механизм их действия, оценить и выявить причины того или иного заболевания и разработать систему профилактики.
Без объявления
©Л.П.Зуева, Е.Н.Колосовская, 2004
©Оформление СПб МИАЦ, 2004
2
Актуальность проблемы первичных и вторичных иммунодефицитных состояний (ИДС) в популяции детей первого года жизни чрезвычайно велика. Необходимость ее решения определяется целым набором причин, среди которых выделяется высокий уровень летальности детей первого года жизни с тяжелыми ИДС, так как на фоне иммунной патологии усугубляется течение практически любого заболевания. Наличие патологии иммунитета существенно нарушает состояние здоровья детей: снижаются адаптационные возможности организма к воздействию различных стрессорных и повреждающих факторов (в том числе экологического характера), увеличивается частота и длительность инфекционных заболеваний, становится сложным проведение таким детям полноценной вакцинопрофилактики. Высокие показатели заболеваемости и смертности этих детей, особенно на первом году жизни, многие исследователи связывают с нарушениями функционирования иммунной системы, в частности, с развитием ИДС [Юрьева В.В., Пурина Л.И.,1991, Bucley R.H., 1992].
Широкое распространение ИДС и сложность их клинического обнаружения диктует необходимость привлечения подходов, используемых в эпидемиологии. Для решения задач по изучению причин возникновения и распространения иммунодефицитных состояний в популяции детей раннего возраста мы сочли целесообразным привлечь методы и ресурсы смежных дисциплин, в том числе клинической и популяционной генетики. Указанные подходы позволяют изучить распространенность и степень проявления патологии среди родственников, а также выявить наследственные причины болезни на уровне популяции.
Исследования, посвященные изучению первичных иммунодефицитных состояний, в том числе, молекулярных механизмов их возникновения, проводятся в настоящее время достаточно интенсивно. Изучены многие аспекты этой патологии. Иммунодефициты, развивающиеся и проявляющиеся у детей раннего возраста, являются, как правило, предметом исследований педиатров, иммунологов, патоморфологов и, соответственно, не носят популяционного характера. Основной сложностью долабораторной и лабораторной диагностики этих состояний является многообразие клинических проявлений и отсутствие специфических симптомов, патогномоничных только
2
для ИДС [Bernet F. еt al., 1994]. Лабораторная диагностика иммунодефицитов проводится в специализированных иммунологических лабораториях и сопряжена с определенными трудностями. Проведение тестов I и II уровня позволяет установить дефект в иммунной системе, однако, для оценки их результатов необходимо наличие региональных и возрастных норм, которые зачастую отсутствуют.
Иммунодефицитные состояния, согласно большинству литературных данных, могут рассматриваться как состояния врожденной или приобретенной аномалии иммунной системы, клинические проявления которой весьма полиморфны [Хахалин Л.Н., 1987, Savilahti E., Ruusskaneu J., 1987]. Врожденные иммунодефицитные состояния — это заболевания иммунной системы, связанные с нарушением какого-либо этапа иммуногенеза. Эти заболевания разнообразны и могут быть обусловлены:
поражением и клеточного и гуморального звеньев иммунитета (поражение Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов),
преимущественным нарушением деятельности клеточного иммунитета (поражение Т-лимфоцитов),
преимущественным дефицитом гуморального иммунитета (поражение В-лимфоцитов),
генетически обусловленными дефектами фагоцитов и комплемента.
Врожденные ИДС (ВИДС), будучи мультифакториальной
патологией, могут быть как генетически детерминированными, так и внутриутробно приобретенными. Генетически детерминированные врожденные ИДС развиваются в результате повреждения генетического аппарата родителей, имеют выраженный наследственный характер и наследуются, как правило, по рецессивному типу [Conley M.E., 1993, Higushi S., Awata H., 1994]. Генетически детерминированные ИДС могут также быть результатом мутации "de novo" - вновь возникающих мутаций в гаметах родителей. Внутриутробно приобретенные ИДС также являются врожденными состояниями. Они возникают в результате действия мутагенов в период беременности или связаны с наличием патологии у матери и особенностями внутриутробного развития плода, но по своему генезу они являются вторичными.
Приобретенные иммунодефицитные состояния (ПИДС)— большая группа заболеваний иммунной системы, возникающих в
3
результате временного или постоянного угнетения иммунной системы. Они развиваются под влиянием различных неблагоприятных факторов, действующих на иммунную систему (например, иммунодефицитные состояния при инфекциях, вакцинациях). Это временное или постоянное угнетение иммунной системы может задевать как Т-, так и В-звено иммунитета, нередко оба звена одновременно. К ним также относятся приобретенные ИДС, развивающиеся в результате влияния внешних повреждающих факторов (в том числе экологических) на фоне наследственной предрасположенности [Цинзерлинг А.В., 1993, Трегубова Е.С., Колосовская Е.Н., 1996, Kuznetsov A.W., Rabin B.S., 1994].
Проблема необходимости изучения ИДС на популяционном уровне сформировалась в конце 70-х годов вследствие широкого распространения заболеваний, в патогенезе которых ИДС имеют ведущее или парциальное значение, а также в связи с существованием этой патологии как самостоятельной нозологической единицы. Основной целью этих исследований было выявление закономерностей распространения иммунологической недостаточности [Петров Р.В, Орадовская И.В., 1988]. Широкое распространение различных форм иммунологической недостаточности, необходимость выявления и изучения закономерностей распространения определило необходимость изучения ИДС на популяционном уровне. Исследования, посвященные данному вопросу, начаты на кафедре эпидемиологии Санкт-Петербургской государственной медицинской академии им. И.И. Мечникова в 1991 году.
Изучение роли наследственных факторов и факторов, определяющих характер течения беременности в возникновении и развитии ИДС, позволяет сформировать принципы разработки системы профилактики, в том числе, для детей раннего возраста.
Комплекс профилактических мероприятий является результатом проведения популяционно-семейных исследований, основанных на эпидемиологической диагностике, в ходе которой выявляются ведущие факторы риска возникновения ИДС.
Исследование по изучению эпидемиологических закономерностей распространенности иммунодефицитной патологии имело своей конечной целью разработку подходов к профилактике осложнений, связанных с наличием иммунодефицитного состояния у ребенка. Представленные
4
результаты получены с помощью эпидемиологической диагностики изучаемого явления.
Основополагающими признаками, позволявшими нам решать вопрос о наличии врожденного или приобретенного ИДС, являлись изменения в тимусе. Эти данные, как указано выше, были положены в основу формулировки рабочего определения случая врожденного и приобретенного иммунодефицитного состояния.
Основанием для диагностики врожденных ИДС служили следующие виды изменений в тимусе [по Т.Е. Ивановской, О.В. Заратьянц, Л.В. Леоновой, И.Н. Волощук, 1996].
1)Агенезия и аплазия тимуса, возникающие вследствие нарушения морфогенеза в эмбриональном периоде, с качественными и количественными нарушениями клеточных элементов тимуса и проявляющиеся в виде тяжелых комбинированных и клеточных форм ИДС. Агенезия проявляется в виде появления волокнистой соединительной ткани с проходящими в ней сосудами, либо дольками эмбриональной жировой ткани на месте тимуса. В случае аплазии тимус состоит преимущественно из эпителиальных клеток, часто располагается эктопично. Агенезия и аплазия тимуса встречаются при синдроме Ди-Джорджи и классифицируется ВОЗ как функциональный дефект преимущественно клеточного иммунитета, неизбежно сочетающегося с гуморальным.
2)Дисплазия тимуса морфологически очень гетерогенна, что определяется периодом эмбриогенеза, при котором наступила остановка и искажение формирования тимуса и зависит от специфики альтерирующего фактора, а также от повреждения того или иного гена при наследственных ИДС.
3)Гипоплазия тимуса, соответствующая задержке морфогенеза тимуса в фетальном периоде и наблюдающаяся при неклассифицируемом ИДС с преобладанием дефекта гуморального или Т- клеточного типа, а также при некоторых формах классифицируемых ИДС. Гипоплазия тимуса в чистом виде не встречается, всегда комбинируется с определенной степенью дисплазии. Тимус в этом случае уменьшен, но есть деление на корковую и
5
медуллярную зоны, присутствуют эпителий и тимические тельца.
4)Дисхронизм тимуса, возникающий в постнатальном онтогенезе - незрелость тимуса и несвоевременная жировая трансформация (атрофия), наблюдающаяся при гуморальных и фагоцитарных формах ИДС. В норме аналогичный процесс протекает в тимусе исподволь, превращая его к 17-18 годам в крупное жировое тело. Атрофия тимуса с разрастанием в нем жировой ткани, наблюдается при нарушениях гуморального иммунитета и фагоцитарной системы. Незрелость тимуса (задержка формирования тимуса у доношенных детей) – следствие временного (недостаточного) нарушения заселения корковой зоны тимуса преТ-лимфоцитами под влиянием альтерирующего фактора на фоне генетических особенностей иммунной системы, соответствует тимусу глубоко недоношенных детей (для которых это является нормальным, т.к. окончательное заселение тимуса преТ-лимфоцитами происходит в период фетогенеза).
5)Тимомегалия - непропорционально большой тимус, не реагирующий на антигенную стимуляцию. При тимомегалии формируется состояние ВИДС неклассифицируемого типа с преимущественным
дефектом клеточного звена иммунитета в виде нарушения функции Т-лимфоцитов-хелперов или супрессоров. Этиологическими факторами тимомегалии являются различные неблагоприятные воздействия на систему мать-плацента-плод, которые приводят к нарушению формирования органов нейроэндокринной и иммунной систем плода и действуют преимущественно в период фетогенеза во вторую половину беременности, также нельзя исключить и генетическую предрасположенность.
Приобретенные ИДС развиваются вследствие истощения иммунной системы при длительном непрекращающемся антигенном воздействии. При генотипически полноценной структуре иммунной системы тимус отвечает на антигенную стимуляцию акцидентальной трансформацией, при которой снижается масса органа за счет уменьшения количества Т-
6
лимфоцитов в корковой зоне с постепенным коллабированием долек органа, сопровождающемся усилением гормональной активности тимуса. Акцидентальная трансформация тимуса (АТТ) имеет стереотипный фазовый характер и при продолжающемся воздействии антигена может завершиться атрофией органа, в некоторых случаях необратимого характера. Состояние ПИДС возникает при IV-V степени АТТ (атрофии) тимуса, при этом в периферических лимфоидных органах отмечается резкая убыль бластных форм лимфоцитов в Т- и В- зависимых зонах, что соответствует стадии декомпенсации иммунной системы. Таким образом, на основании характеристики гистоморфологических изменений в тимусе, было сформулировано рабочее определение случая ВИДС и ПИДС.
Врожденные ИДС могут быть результатом как генетически детерминированных причин, так и факторов, которые действуют на плод в период внутриутробного развития. ВИДС, возникшие в период антенатальной жизни плода, могут быть связаны с воздействием факторов различной природы, в том числе экологической, или быть результатом наличия патологии у матери и действия факторов, характеризующих особенности внутриутробного развития.
Приобретенные ИДС являются результатом комплексного воздействия факторов средового характера, оказывающих свое негативное влияние на фоне неблагоприятной наследственности.
По современным научным представлениям, иммунодефицитные состояния, в том числе врожденные, не столь редкое явление, как было принято считать ранее. Однако, несмотря на достижения в области методов диагностики, более чем у 90% больных они не диагностируется [Резник И.Б., 1999 г.]. Поэтому вопросы как клинической, так и эпидемиологической диагностики этих состояний являются чрезвычайно актуальными.
Проведенные исследования позволили установить уровень распространенности этой патологии, составивший в среднем за весь изученный период времени – 275,7±13,4 на 1000 вскрытий,
ВИДС – 216,4±12,37 (78,4%), ПИДС – 59,9±7,1 (21,6%). Частота регистрации ВИДС в популяции детей, умерших в периоде новорожденности, составила 88,9±9,7 на 1000 вскрытий, а в популяции детей, умерших в младенческом возрасте - 384,3±17,9. Частота регистрации ПИДС среди погибших детей в возрасте до 28 суток составила 90,3±10,7 на 1000 вскрытий, среди детей младенческого возраста – 41,6±7,5 на 1000.
7
Частота выявления ИДС среди детей, умерших за время проведения проспективного эпидемиологического наблюдения, организованного в отделении реанимации новорожденных, по секционным данным, составила - 165,6±42,7 на 1000 вскрытий детей, умерших в возрасте до 1 года. Статистически значимой разницы в частоте выявления ИДС среди погибших новорожденных и младенцев в условиях отделения реанимации не обнаружено (р>0,05). Достоверных различий в частоте выявления отдельных форм ИДС (ВИДС и ПИДС) у этих детей, показатели которых составили 86,1±32,2 и 79,5±31,1 на 1000 вскрытий соответственно, также не выявлено (р>0,05).
Анализ данных многолетней динамики позволил обнаружить достаточно стабильный уровень возникновения ИДС, особенно врожденных иммунодефицитных состояний и, в меньшей степени, приобретенных. Основными причинами, объясняющими факт стабильности уровня возникновения ИДС, на наш взгляд, являются факторы генетического характера, проявляющие себя за счет процессов, постоянно протекающих в генофонде популяции.
Эпидемиологическое изучение исследуемого явления позволило провести анализ факторов риска возникновения и проявления иммунодефицитной патологии у детей раннего возраста.
Были изучены различные факторы, имеющие отношение к увеличению риска возникновения иммунодефицитного состояния или его проявлению. Под термином "фактор риска проявления" ИДС предполагается определение характера условий микроэкологической среды ребенка, способствующих раннему проявлению врожденных или развитию приобретенных ИДС у детей первого года жизни.
Задача установления факторов риска возникновения ИДС у детей первого года жизни является чрезвычайно сложной, так как иммунодефицитная патология имеет в своей основе мультифакториальную природу и может развиваться вследствие нарушения генетической программы или являться результатом мутагенного действия повреждающих факторов, в том числе экологических, на гаметы родителей, развивающийся плод или иммунную систему ребенка.
Исследование было сфокусировано на изучении факторов риска, имеющих наследственную природу. Возможность влияния факторов экологического характера была оценена с помощью
8
анализа внутригодового распределения частоты рождений и смертей детей с ИДС. Выявлена определенная закономерность в сезонном распределении частоты рождений детей с ВИДС. Таким периодом оказалась осень, преимущественно сентябрь, месяц, в котором показатель частоты рождений детей с ВИДС, погибших в периоде новорожденности, был максимальным, и в этом же месяце отмечалось аналогичное повышение уровня частоты рождений детей с ВИДС, погибших в младенческом возрасте. Сопоставив этот факт с возможным временем зачатия (январьмарт), можно предположить воздействие в данный период определенных факторов риска, негативно влияющих на развитие иммунной системы в критические периоды ее формирования. Из экологических факторов, установлено увеличение риска возникновения ВИДС в случае контактов с химическими веществами на производстве у отцов будущих детей (длительность контакта – не менее 2-х лет до наступления зачатия ребенка).
Факторы риска возникновения и проявления ИДС различаются по своей природе, времени и характеру воздействия. С помощью карты факторов риска установлены факторы, способствующие проявлению ВИДС, условия, приводящие к развитию ПИДС, а также особенности, характеризующие развитие и состояние детей с иммунодефицитной патологией (расцениваемые как маркерные состояния). В процессе работы был использован комплексный подход к оценке данных с использованием не только традиционных эпидемиологических методов, но и возможностей генеалогического анализа.
Генетические исследования (составление и анализ родословных) позволили выявить наследственные факторы риска возникновения ВИДС и ПИДС и маркерные состояния у родителей и роственников ребенка, характеризующие наличие риска возникновения у ребенка ИДС.
Определение конкретных факторов риска, встречающихся в семейном анамнезе, дифференциация их по этому признаку позволили сформировать группы риска иммунодефицитной патологии более полноценно с точки зрения диагностики и профилактики этих состояний у детей раннего возраста. Главным результатом проведенного исследования стало получение данных, позволивших разработать принципы формирования групп риска иммунодефицитной патологии. Результаты эпидемиологической диагностики позволили обосновать необходимость и
9