3 курс / Гигиена / Эпидемиология_иммунодефицитных_состоянии_у_детей_раннего_возраста

продемонстрировать возможность проведения профилактических мероприятий по снижению риска возникновения ряда патологических состояний, являющихся следствием наличия у детей ИДС.

Помимо данных семейного анамнеза, содержащих информацию о наличии микропризнаков иммунодефицитной патологии у родителей и родственников детей, с помощью разработанной карты факторов риска были изучены и оценены: профессиональный анамнез родителей, характер протекания беременности, течение и исход родов, состояние ребенка при рождении, включая информацию о пребывании в родильном доме, а также подробные сведения о периоде нахождения ребенка в стационаре с указанием ведущих манипуляций, результатов клинических и микробиологических анализов, антибиотикотерапии и т.д.

По данным ретроспективного эпидемиологического анализа, исходя из рассчитанных показателей рисков, были определены факторы, способствующие возникновению ВИДС. Ими оказались: возраст матери старше 30 лет, токсикоз в первой половине беременности, острые инфекции, возникающие на протяжении всей беременности, обострение хронической патологии у беременной женщины и патология плаценты (гематогенный путь ее инфицирования, острая и хроническая плацентарная недостаточность и расстройство кровообращения). Все перечисленные показатели имеют высокий уровень значимости (р<0,05).

Однако, вероятнее всего, перечисленные факторы являются обстоятельствами, провоцирующими развитие ВИДС на фоне имеющейся наследственной (генетической) предрасположенности у матери или других родственников ребенка. Действуя на плод в течение беременности, особенно в первой ее половине, они способствуют проявлению ИДС у ребенка. Не исключена вероятность, что их воздействие на плод в самом начале беременности может привести к вновь возникающим мутациям.

Все проанализированные возможные факторы риска возникновения ПИДС, характеризующие течение беременности, оказались неудовлетворительными с точки зрения качества статистических показателей.

Маркерами наличия риска проявления приобретенных ИДС, по данным расчетов, явились: врожденные пороки развития

10

у ребенка и инфекции, вызванные смешанной микрофлорой (условно-патогенной флорой в сочетании с грибами рода

Candida).

Для решения вопроса о том, какие факторы наследственного характера действительно имеют значение для возникновения иммунодефицитных состояний, был использован генетический метод - составление родословных и генеалогический анализ. Доказательствами влияния на возникновение изучаемой патологии наследственных факторов являются не только наличие определенных признаков у родителей и других родственников ребенка с ИДС, но и присутствие определенных закономерностей в появлении этих признаков в родословной. При оценке результатов сравнительного анализа данных семейного анамнеза у детей из группы с различными формами иммунодефицитов и из группы, в которой отсутствуют патоморфологически подтвержденные диагнозы ИДС, удалось установить наличие связи между обнаружением в родословных детей с подтвержденными диагнозами ИДС и следующими микропризнаками иммунодефицитной патологии, выявленными у родителей и родственников ребенка различных степеней родства как по материнской, так и по отцовской линиям:

−злокачественные новообразования,

−хроническая ЛОР и бронхолегочная патология,

−грибковые инфекции (кандидозы различной локализации, микозы кожи и слизистых),

−рецидивирующая герпетическая инфекция,

−эндокринная патология,

−анемия.

Анамнестическими признаками, свидетельствующими о возможности наличия врожденных иммуннодефицитных состояний, явились следующие:

1.этиологического характера: злокачественные новообразования у родителей матери,

2.маркерного характера:

хроническая ЛОР и бронхолегочная патология у матери,

грибковые инфекции (кандидозы и микозы кожи и слизистых) у матери,

11

рецидивирующая герпетическая инфекция у матери,

длительное незаживление ран у матери.

Втаблицах 1 и 2 приведены статистические показатели, подтверждающие сделанные выводы.

Таблица 1 Показатели значимости факторов семейного анамнеза

(микропризнаков иммунодефицитной патологии, определяемых у родителей и родственников ребенка) для возникновения ВИДС

в группах детей с ВИДС и без ИДС.

12

Таблица 2 Показатели значимости факторов, характеризующих течение

беременности для возникновения ВИДС в группах детей с ВИДС и без ИДС.

Кроме указанных признаков, значимость которых оценена с позиций относительного риска, разности рисков и атрибутивной фракции, необходимо отметить важность для возникновения ИДС такого фактора, как длительное незаживление ран, отмечаемое преимущественно у матерей. Данный микропризнак иммунодефицита встречался только в родословных детей, которым на секции был поставлен диагноз ВИДС, и не встречался в популяции детей без ИДС. В родословных детей с ВИДС данный признак был выявлен с частотой 13,6±3,2 на 100 родословных обследованных детей.

К этиологическим факторам были отнесены злокачественные новообразования в родословной матери. Статистическая характеристика этого фактора подчеркивает значительную силу его влияния на возникновение ИДС. Этот фактор характеризуется высоким показателем относительного риска (RR - 4,59 (2,52 - 8,38)), значительной долей вклада его в возникновение ВИДС (по показателю расчета атрибутивной фракции AF - 78,2% (60 - 88). Высокий добавочный риск (RD=0,587) показывает наличие дополнительных случаев

13

возникновения ВИДС в результате действия данного фактора. Этиологическая роль злокачественных новообразований в развитии ВИДС объясняется патогенетическими механизмами. Процессы малигнизации иммунокомпетентных клеток в момент их становления часто приводят к развитию ВИДС. Значимость указанного фактора для возникновения и развития ВИДС подтверждается проведенным генеалогическим исследованием, по результатам которого прослежено наследование данного признака. Таким образом, представляется возможным считать наличие злокачественных новообразований у родителей матери ребенка одним из главных факторов риска возникновения ВИДС у детей.

Вторым по силе влияния фактором риска развития ВИДС у детей является наличие у матери хронической ЛОР и бронхолегочной патологии (частота их встречаемости в родословных детей с ВИДС – 63,6±14,6, без ИДС – 5,46±4,3 на 100 родословных). Этот фактор патогенетически связан с наличием у человека иммунодефицита, но может являться не причиной, а следствием иммуносупрессии, в связи с этим, данные нозологические формы оцениваются как маркерная патология ИДС. Формирование ЛОР и бронхолегочной патологии в определенной степени связано с состоянием местного иммунитета респираторной системы. Уровень иммуноглобулинов и, прежде всего IgA, в бронхиальном секрете отражает в известной степени состояние локального иммунитета слизистой оболочки трахеобронхиального дерева. Секреторные IgA активны в отношении бактерий, токсинов, защищают слизистую оболочку бронхов от проникновения через нее микробной флоры. Острые и хронические заболевания легких с большим постоянством сопровождаются дефектами фагоцитоза. Кроме того, рецидивирующие воспалительные заболевания могут быть связаны с дефектом комплемента. В последние годы высказывалось мнение, что на фоне ИДС развиваются мукоцилиарные нарушения, вторичная цилиарная дискинезия, хроническая патология легких [Будай А.П.., Макаренко С.В., Шулутко Б.И., 1999 г.].

Грибковые инфекции - микозы (преимущественно кандидозы) кожи и слизистых различной локализации и рецидивирующая герпетическая инфекция с патогенетических позиций также являются следствием иммуносупрессии. Поэтому данные нозологические формы должны рассматриваться как

14

маркерная для ИДС патология. В проведенном нами исследовании данных семейного анамнеза детей с ВИДС грибковые инфекции и рецидивирующая герпетическая инфекция встречались только у матерей (с частотой на 100 родословных 13,6±3,4 и 36,3±7,2 соответственно). Грибковые инфекции не встречались в родословных детей без ИДС. В родословных детей с приобретенными ИДС наличие грибковых инфекций установлено только у матерей в 11,8±15,6 на 100 родословных. По всей вероятности, грибковые инфекции, являясь неспецифическим маркером, характеризуют наличие ИДС любого генеза.

Длительное незаживление ран, рассматриваемое как еще один микропризнак ВИДС, может являться дополнительным клиническим маркером наличия данной патологии. Кожа является одним из органов иммунногенеза и ее состояние, особенно микробиологический пейзаж и регенеративная функция свидетельствуют о дееспособности иммунной системы организма

вцелом. Тяжелое поражение иммунной системы, имеющее место при различных вариантах ИДС, приводит к развитию несостоятельности регенеративной функции кожи, выражающейся в длительном незаживлении ран. Таким образом, этот симптом, выявленный в нашем исследовании только у матерей детей с ВИДС, может являться маркером наличия у самих женщин признаков ИДС, что в свою очередь, указывает на возможность возникновения и развития ИДС у их детей. В нашем исследовании, как указано выше, это подтверждается наличием данного микропризнака в родословных детей с ВИДС и отсутствием его в родословных детей без ИДС.

Изучение значимости факторов риска возникновения ВИДС было проведено также на основании сравнения данных течения беременности у матерей, родивших детей с ВИДС и без ИДС. Установлено, что значимыми для развития ВИДС являются многоводие, острые инфекционные заболевания в I и III триместрах и хламидиоз в течение всей беременности.

Все значимые для развития ВИДС факторы риска, действующие в период беременности, имеют инфекционную природу. Острые инфекционные заболевания в I и III триместрах

вабсолютном числе случаев являлись гриппом и острыми вирусными инфекциями. Многоводие часто является следствием внутриутробной инфекции плода. Так, у Landor M. [1995 г.] отмечается, что наличие у беременной женщины любых видов

15

латентной инфекции (герпетической, цитомегаловирусной, урогенитальной) практически в обязательном порядке индуцирует минимальные (субклинические) иммунные нарушения. Они не влияют на здоровье взрослой женщины, однако, оказывают неблагоприятное воздействие на состояние плода и новорожденного. Предполагается, что патология новорожденных, родившихся от женщин, инфицированных условно-патогенной флорой, связана не столько с наличием инфекционных агентов per se, сколько с трансплацентарным переносом некоторых биологически активных материнских антител, избыточный синтез которых индуцируется инфекционными агентами. Наличие причинно-следственной связи определяет цепочку событий: хроническая вирусная или иная инфекция матери – изменение ее иммунного статуса, включая сдвиги в репертуарах регуляторных антител - иммунные нарушения у плода и новорожденного – нарушение течения раннего адаптационного периода. Факты наличия многоводия, острых инфекционных заболеваний в I и III триместрах беременности, а также хламидиоза могут быть использованы при формировании групп риска.

Необходимо отметить, что анализ данных бактериологического обследования плацентарного материала выявил связь между наличием у ребенка ВИДС и определенного вида инфекционного поражения плаценты - инфекции, распространяющейся в организме матери гематогенным путем. Этот факт подтверждает влияние инфекционных процессов, протекающих у матери, на развитие врожденной иммунной патологии ребенка.

Таким образом, ВИДС, будучи в определенной степени унаследованной патологией, могут быть выявлены и прослежены в родословных по клиническим маркерам иммунной недостаточности (ЛОР-патология, хроническая бронхолегочная патология, грибковые инфекции и рецидивирующая герпетическая инфекция, длительное незаживление ран) и этиологическим факторам (злокачественные новообразования), определяемым у родителей и родственников ребенка. Перечисленные признаки могут расцениваться как критерии, позволяющие формировать среди новорожденных группы риска возникновения ВИДС по данным семейного анамнеза.

Проявление у ребенка приобретенного ИДС также может иметь наследственный характер и прослеживаться по признакам, встречающимся в семейном анамнезе. Исследование, построенное

16

подобно предыдущему, позволило выявить, что из всех микропризнаков иммунодефицитной патологии эндокринопатии (сахарный диабет и поражение щитовидной железы) у матерей и родственников по материнской линии и анемии у матерей являются статистически значимыми признаками. С учетом патогенеза эндокринопатии могут быть отнесены к этиологическим факторам формирования ПИДС. Также значимым признаком явились коллагенопатии, отмечаемые преимущественно у родителей отцов. Указанный микропризнак иммунодефицита встречался только в родословных детей, которым на секции был поставлен диагноз ПИДС (с частотой 17,6±7,2 на 100 родословных) и не встречался в популяции детей без ИДС или с ВИДС. В развитии коллагенопатий также имеет значение изменение иммуногенеза. Доказательством нарушенного иммуногенеза являются лейкоцитарная и плазмоцитарная инфильтрация в тканях, костном мозге, лимфатических узлах. При коллагенопатиях обычно обнаруживаются аутоантитела, увеличенная выработка интерлейкина-2, увеличенная экспрессия протоонкогенов Т- лимфоцитов в крови. Все эти данные подтверждают наличие иммунологических механизмов.

Грибковые инфекции (микозы кожи и слизистых различной локализации), также как и для ВИДС, являются, вероятно, не причиной возникновения ИДС, а маркером этой патологии (одной из клинических «масок» ИДС).

Таким образом, анамнестические признаки, свидетельствующие о наследственной предрасположенности к развитию приобретенных иммуннодефицитных состояний, могут быть представлены следующим набором факторов:

−этиологического характера:

•эндокринная патология у матери и/или родителей матери (патология щитовидной железы и сахарный диабет)

•анемия у матери

•коллагенопатии у родителей отца

−маркерного характера:

•грибковые инфекции (кандидозы и микозы кожи)

В таблице 3 представлены данные, свидетельствующие о статистической достоверности указанных признаков.

17

Таблица 3 Показатели значимости факторов семейного анамнеза

(микропризнаков иммунодефицитной патологии, определяемых у родителей и родственников ребенка I и II степеней родства

по материнской и по отцовской линиям)

для возникновения ПИДС в группах детей с ПИДС и без ИДС.

Установлено, что некоторые патологические состояния свидетельствуют о наличии у ребенка ИДС. В ходе проведения ретроспективного эпидемиологического анализа карт вскрытий, было выявлено наличие у детей с иммунодефицитными состояниями (из числа сопутствующей патологии) маркерных признаков ИДС. Эти факты были получены в результате изучения частоты сочетаний различных форм патологических процессов с наличием ИДС. Выявлена высокая частота сочетаний множественных врожденных пороков развития и болезни Дауна с ВИДС. Множественные пороки развития достоверно чаще сочетались с врожденной иммунологической недостаточностью, чем с приобретенной. Возможно, это объясняется сходным характером формирования как ВИДС, так и множественных врожденных пороков развития. Анализ данных карт вскрытий позволил в ряде случаев установить наличие наследственного

18

характера изучаемой патологии (по данным кариотипов, наличию синдромов наследственных заболеваний). В группе детей, имевших множественные врожденные пороки развития наследственного характера в сочетании с ВИДС, отмечен факт преобладания поражения центральной нервной системы (частота сочетаний пороков центральной нервной системы с ВИДС – 205,1±54,5, частота встречаемости такой же патологии среди детей без ИДС – 63,9±33,1).

Обязательным спутником ИДС является инфекционная патология. Инфекционный процесс у детей, имеющих ИДС, может проявляться в виде локализованных форм (бронхиты, бронхопневмонии, энтериты, гастроэнтериты, экземы, дерматиты и др.) или в виде генерализованных форм (сепсис, бактериемия, менингококцемия). Особенностями проявления инфекционной патологии у детей с ИДС явилось наличие большей (по сравнению с группой детей без иммунной патологии) доли генерализованных форм инфекций в общей структуре инфекционных осложнений. Генерализованные формы инфекционного процесса в этом случае характеризовались более тяжелым течением и являлись как следствием наличия у ребенка ИДС, так и фактором, способствующим угнетению иммунной системы, что, в свою очередь, приводило к увеличению их доли у детей с ИДС.

Наиболее часто генерализованные формы инфекции встречались у новорожденных детей с ИДС в сочетании с тяжелыми пороками развития: с синдромом Дауна и хромосомными болезнями. У новорожденных детей с ВИДС по сравнению с детьми этого же возраста без иммуннодефицитов генерализация инфекции чаще наступала на фоне пороков развития (часто даже единичных), синдрома Дауна, внутриутробной инфекции. Доля генерализованных инфекций без сопутствующей патологии у детей с ВИДС была небольшой, что можно объяснить фактом развития на фоне ВИДС инфекций, вызванных грамотрицательными микроорганизмами и грибами рода Candida. Эти этиологические агенты провоцировали течение даже локализованных форм инфекций в тяжелой форме, что приводило к летальному исходу. У детей с ВИДС в младенческом возрасте генерализация часто наступала на фоне врожденных пороков развития в сочетании с внутриутробной инфекцией, неинфекционной патологией, а также при развитии инфекционных состояний без сопутствующей патологии, что,

19