Муковисцидоз (МВ) – моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена МТВР (трансмембранного регулятора МВ), характеризующееся

поражением экзокринных желез жизненно важных органов и систем и имеющее обычно тяжелое течение и прогноз. Наследуется по аутосомно-ре- цессивному типу.

В развитых странах в последние годы отмечается рост числа больных подросткового и юношеского возраста и взрослых, что свидетельствует о постепенной трансформации МВ из безусловно фатального заболевания детского возраста в хроническую болезнь взрослых, переходящую через период юности.

МВ является важной медико-социальной проблемой, что связано с большими моральными, физическими и материальными затратами семьи, органов здравоохранения и общества в целом на диагностику, лечение, реабилитацию и социальную адаптацию больных. В России у большей части этих пациентов болезнь не диагностируется или диагностируется поздно, нередко в запущенной стадии. Число диагностированных больных МВ не превышает 1:100 000 населения, тогда как в индустриально развитых странах Европы – 7:100 000, а в США – 8:100 000. Количество больных в России старше 18 лет не превышает 7%, в развитых странах – 20%, в том числе

вСША – 32% [1, 6, 22].

В1996 г. в Медико-генетическом научном центре РАМН были получены данные, свидетельствующие о более низкой частоте МВ в нашей стране – 1:12 000 новорожденных. Рассчитанные значения ниже, чем полученные ранее при использовании других методов и чем в большинстве стран Западной Европы. Но данный результат нельзя считать неожиданным.

Так, одним из объяснений может служить влияние смешения славянских популяций с финнами

в ходе формирования русской народности. Ежегодно в Москве рождается 10 детей, больных МВ, в России – 300, в США – 2000, во Франции, Англии, Германии – от 500 до 800, а в мире – более 45 000. К 2000 г. число их в России превысит 15 000, в странах СНГ – 45 000, в США – 100 000 (из них более 54 000 составят взрослые). Частота гетерозиготных носителей гена МВ равняется 5%, в России насчитывается их более 6 млн, в других странах СНГ – 10 млн, в США – 12,5 млн, в мире – 275 млн [3].

В1989 г. был изолирован ген МВ, а затем расшифрована его структура [20]. Следствием мутации гена является нарушение структуры и функции белка, условно названного МВТР. Он локализуется в апикальной части мембраны эпителиальных клеток, выстилающих выводные протоки поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта. МВТР регулирует электролитный (преимущественно хлоридный) транспорт между этими клетками и межклеточной жидкостью. Недавно установлено, что при МВ снижена не только проводимость, но

исекреция ионов хлора в клетках.

Внастоящее время насчитывается более 720 мутаций в гене МВ, одной из самых распростра-

ненных мутаций является F508. При этой мутации пропущено 3 нуклеотида, кодирующих молекулу фенилаланина. Частота ее вариабельна с максимальным значением в Дании и Великобритании – 88% и минимальным в Турции – 27%. В России частота F508 мутации составляет 56%, а в Москве – 41% [1, 6].

На данном этапе разработаны и с успехом применяются как биохимические, так и ДНК-методы для пренатальной диагностики, в том числе и в России (Санкт-Петербург, Москва, Нижний Новгород, Томск).

Патогенез поражения отдельных органов и систем при МВ связан с выделением слизеобразую-

щими железами секрета повышенной вязкости. Ранние легочные изменения обычно появляются после 5–7 нед жизни ребенка в виде гипертрофии бронхиальных слизистых желез и гиперплазии бокаловидных клеток, респираторные бронхиолы и альвеолы расширяются. В результате этих ранних изменений происходит обтурация периферических дыхательных путей.

Повышенное содержание «солей» в жидкости, покрывающей, в частности, дыхательные пути (Airway Surface Liquid – ASL), подавляет активность ряда антибиотиков и способствует колонизации Pseudomonas aeruginosa [19. 22]. Воспаление приводит, в свою очередь, к отеку слизистой оболочки, вторичному бронхоспазму и уменьшению просвета бронхов, а также к увеличению продукции вязкого бронхиального секрета, который накапливается вследствие замедленного оттока и вызывает закупорку бронхов слизистогнойными пробками [3, 4].

Таким образом, мукоцилиарный клиренс прогрессивно ухудшается и возникает «порочный круг» бронхиальной обструкции. Очевидно, развитие вентильного механизма с обструктивной эмфиземой является превалирующим, особенно в начальных стадиях болезни. Именно этим объясняется высокая частота выявления эмфиземы у больных МВ.

При полной закупорке воздухоносных путей слизью развиваются участки ателектаза. Комбинация эмфизематозных и ателектатических изменений в высшей степени характерна для МВ. В далеко зашедших случаях у больных МВ развивается диффузный пневмофиброз, который охватывает более или менее равномерно все участки легких.

Бронхоэктазы при МВ играют большую роль в патогенезе бронхиальной обструкции. Стенки бронхоэктазов истончены и поэтому податливы. На вдохе они растягиваются, а на выдохе спадаются и увеличивают бронхиальную обструкцию.

В клинической картине МВ доминируют

бронхолегочные изменения. Они определяют ее течение и прогноз у 95% больных МВ. При рождении дыхательные пути этих больных интактны. Но уже в первые недели у значительного их числа наблюдаются кашель, чаще сухой, приступы удушья, одышка, иногда рвота. Кашель обычно усиливается ночью. Эти симптомы поражения дыхательного тракта связаны с нарушением мукоцилиарного транспорта. Воспалительному процессу в бронхах предшествует вирусное поражение носоглотки, гортани, трахеи, неизбежно ведущее к гибели клеток мерцательного эпителия, что открывает путь бактериям.

Инфицирование происходит бронхогенным путем. Микрофлора бронхиального секрета зависит от стадии и степени тяжести болезни. Микробный пейзаж полиморфный. Однако доминируют

Staphylococcus aureus, разные типы Pseudomonas aeruginosa и Haemophilus influen-

Российский журнал

zae. В последние годы у больных МВ увеличился высев P. aeruginosa и P. cepacia. Хроническая колонизация этими видами рода Pseudomonas является плохим прогностическим признаком [3, 10].

Панкреатическая недостаточность, по данным различных авторов, имеется у 85% больных. Она проявляется в основном в нарушении ассимиляции жира и стеаторее той или иной степени. У больных МВ из-за нарушенного анионного транспорта в белковый субстрат не поступает необходимого количества жидкости. Он остается более вязким, а скорость его продвижения замедляется. В связи с этим белки преципитируются на стенках мелких выводных протоков, вызывая их обструкцию и полную закупорку. Именно за счет этого происходят со временем деструкция и атрофия ацинусов и выводных протоков [14, 17, 18].

Клинические признаки поражения поджелудочной железы (ПЖ) следующие:

–панкреатит;

–диабет;

–мекониальный илеус;

–стеаторея;

–выпадение прямой кишки;

–синдром дистальной интестинальной обструкции (эквивалент мекониального илеуса).

Поражение ПЖ выявляется уже в антенатальный период. У новорожденных междольковые протоки расширены и заполнены слизью. Объем протоковой системы у них составляет 0,5–4% от объема ПЖ, у больных МВ – больше 4%. К концу 1-го года жизни экзокринные элементы ткани ПЖ прогрессивно замещаются соединительной тканью и жировыми отложениями [4, 15].

Поражение печени является прямым следствием базисного дефекта при МВ. Печеночный секрет становится вязким и плохо растворимым. Обструкция желчных протоков вызывает серию нежелательных реакций – задержку гепатотоксичных желчных кислот, продукцию медиаторов воспаления (цитокинов и свободных радикалов) при усилении перекисного окисления липидов. Это, в свою очередь, утяжеляет уже имеющееся поражение печени.

Несмотря на то что признаки фиброза той или иной степени встречаются практически у всех больных МВ, эти изменения только в 5–10% случаев приводят к развитию билиарного цирроза печени с портальной гипертензией, требующей хирургического лечения [7, 16].

Внешний вид больного довольно характерен: кукольное лицо, расширенная, деформированная грудная клетка бочкообразной формы с выбуханием грудины, большой вздутый, иногда «лягушачий» живот, худые конечности с концевыми фалангами в виде «барабанных палочек и часовых стекол». У детей грудного возраста нередко бывает пупочная грыжа. Кожа сухая, сероватоземлистого цвета, с расчесами. Отмечаются навязчивый, до рвоты, кашель с гнойной мокротой

в виде комочков, иногда с прожилками крови; цианоз, одышка, сухие свистящие и влажные разнокалиберные хрипы, тахикардия, увеличение печени и нередко селезенки, типичный стул.

У ряда больных школьного возраста повторные «кишечные колики» могут быть первыми симптомами МВ. При их клиническом обследовании пальпируются «плотные образования» – кишечное содержимое, смешанное с вязкой, плотной слизью в илеоцекальном углу, которые могут привести к метеоризму кишечника, рецидивирующим болям, повторным рвоте и запорам. При рентгенологическом исследовании органов брюшной полости обнаруживаются «патогномоничные» уровни жидкости.

Выделяют следующие основные формы МВ:

1)Смешанную – с поражением желудочно-ки- шечного тракта и бронхолегочной системы (75–80%);

2)преимущественно легочную (15–20%);

3)преимущественно кишечную (5%).

Диагноз базируется на наличии хронического бронхолегочного процесса, типичного кишечного синдрома, случаев МВ у сибсов и положительного потового теста.

В манифестной форме диагностика не вызывает трудностей. Патогномоничным остается потовый тест, который проводится не менее 3 раз методом пилокарпинового электрофореза, разработанного Гибсоном и Куком (1959). При МВ содержание натрия и хлора в потовой жидкости превышает 60 ммоль/л, при этом навеска пота должна быть не менее 100 мг.

При получении пограничных значений хлоридов пота (40–60 ммоль/л) необходимо проводить ДНК-анализ. Признано, что если ни одна из 10 мажорных «локальных» мутаций не обнаруживается и родители ребенка не являются родственниками, то вероятность МВ у данного больного ничтожна [6, 17]. Исследование ДНК родителей и других членов семьи (не имеющих клинических признаков болезни) больного МВ нецелесообразно, за исключением случаев предполагаемой пренатальной диагностики.

Лечение детей, больных МВ, представляет трудную задачу и требует значительных материальных затрат (около 10 тыс. долларов США в год на одного больного). В нашей стране дети, больные МВ, и их семьи имеют ряд льгот. Однако их перечень, с нашей точки зрения, должен быть значительно расширен и продлен в возрастном аспекте.

Больные МВ должны иметь возможность госпитализироваться в специализированные центры, сеть которых в нашей стране создается. Лечение не ограничивается чисто медицинскими мероприятиями после госпитализации.

Специалисты МВ-центра корректируют лечеб- но-реабилитационный режим конкретного больного после очередного (1 раз в 3 мес) детального обследования. Оно должно включать антропоме-

трию, исследование функции внешнего дыхания, клинические анализы крови и мочи, анализ мокроты на микрофлору и ее чувствительность к антибиотикам. Не реже одного раза в год необходимо проводить рентгенографию органов грудной полости и определение «костного» возраста, биохимическое и иммунологическое исследования крови, эхографию сердца и органов брюшной полости.

Впоследние годы в России внедряются в практику такие формы активного диспансерного наблюдения, как дневной стационар и внутривенная антибактериальная терапия на дому, которые находят положительный отклик у больных и их родителей.

Терапия МВ носит комплексный характер. Очищение дыхательных путей длительное время остается одной из главных задач при МВ. Методы кинезотерапии постоянно изменяются.

Так, постуральный дренаж и клопф-массаж – «золотые стандарты» техники – уступают место другим, не требующим помощника, отнимающих меньше времени, менее болезненным и менее травмирующим психику, позволяющим продуктивно эвакуировать мокроту даже при наличии грубых деформаций грудной клетки и обладающим такой же или даже большей эффективностью.

Аутогенный дренаж, форсированная экспираторная техника дыхания, применение РЕР-маски флаттера предпочтительнее старых методов.

Борьба с инфекцией остается одной из основных составляющих терапии больных МВ. Разработаны комбинации антибактериальной терапии с учетом микробиологического мониторинга (исследование мокроты на наличие причинно-значи- мого микроба и его чувствительности к антибиотикам).

Антибиотикотерапия базируется:

– на результатах количественного определения причинно-значимого микроба бронхиального секрета;

– на высоких дозах антибиотиков бактерицидного действия;

– на пролонгированных (2–3 нед) курсах лечения;

– на комбинации препаратов для преодоления резистентности;

– на ингаляции антибиотиков в интервалах внутривенных курсов или постоянно при хронической колонизации Pseudomonas aeruginosa.

Впоследнее время антибиотики применяются не только во время обострения бронхолегочного процесса, но и с профилактической целью. Широко применяются курс ингаляций антибактериальных средств, терапии таблетированными антисинегнойными препаратами группы хинолонов (ципрофлоксацин, чаще ципробай фирмы «Bayer AG», Германия), внутривенное введение антибиотиков на дому, что позволяет избежать не только жизненных ограничений и больших матери-

Российский журнал

альных затрат, связанных с госпитализацией, но

иуменьшить возможность перекрестного инфицирования больных [3, 16, 22].

Большинство авторов склонно применять антибиотики при ранних признаках активизации воспаления или обострения бронхолегочного процесса с пролонгированием курса до 2–3 нед [4, 6, 16, 20]. Хороший нутритивный статус – одно из основных условий успешного лечения больного МВ. Общепризнанно, что больные МВ с хорошим физическим развитием имеют лучший прогноз, связанный с большей активностью и переносимостью физических нагрузок, лучшим развитием дыхательной мускулатуры и лучшими показателями иммунитета.

Мы рекомендуем высококалорийную диету без ограничения жиров, которая способствует гораздо лучшему поддержанию нутритивного статуса. Кроме того, разрабатываются научно обоснованные дозы жирорастворимых витаминов (А, D, Е

иК), каротиноидов и других добавок, в частности микроэлементов.

Эти возможности открылись с появлением гранулированных или микротаблетированных ферментов с рН-чувствительной оболочкой: креон, ультраза, панцитрат и т. д. При их применении нет необходимости исключать или ограничивать жир. Ферменты следует давать при каждом кормлении. Стандартных доз не существует. Доза подбирается индивидуально, показателем ее достаточности является адекватная прибавка массы тела при оформленном кале.

Лечение поздних и менее частых осложнений МВ [1].

1.Полипы носа – стероиды в виде ингаляций или мазевых аппликаций. Оперативное лечение проводится только при полном перекрытии полипами носовых ходов, так как для больных МВ характерно развитие рецидивов.

2.Пневмоторакс:

–в виде эпизода ненапряженный – покой, минимум манипуляций;

–повторный с признаками напряжения – плевральная аспирация или плевральный дренаж (межкостальный), плевродезис (склерозирование), реже резекция.

3. Легочное кровотечение – эмболизация или

окклюзия кровоточащего сосуда. Если нет такой возможности или отсутствует эффект – перевязка сосуда или резекция пораженного сегмента (доли).

4.Кровотечение из вен пищевода при синдроме портальной гипертензии – эндоскопическое склерозирование или лигирование, шунтирование.

5.Камни желчного пузыря – удаление пузыря, желательно через лапароскоп, что снижает шанс развития легочных осложнений, частых после абдоминальных операций.

6.Сахарный диабет – сначала возможно назначение оральных гипогликемических препаратов, позднее – инсулинотерапия. Диета не так строга, как при сахарном диабете I и II типов. Крайне важна роль диетолога.

Безусловный интерес вызывают новые направления лечения бронхолегочного патологического процесса в комплексной терапии МВ. Нестероидные противовоспалительные препараты (ибупрофен), альтернирующие курсы кортикостероидов, как известно, существенно снижают воспалительную реакцию бронхиального дерева, которая приносит у ряда больных больше вреда, чем сам инфекционный агент.

Не утратили практического интереса амилорид, блокатор натрия, АТФ и уридиндифосфата, открывающие альтернативные хлоридные кана-

лы, α1-антитрипсин и сывороточный лейкоцитарный ингибитор протеаз, которые снижают повреждающий эффект медиаторов воспаления, в частности эндо- и экзогенной эластазы.

Изучаются также препараты из группы антицитокинов, прежде всего TNF (фактор некроза опухоли), антиинтерлейкины ИЛ-2 и ИЛ-8.

Разработаны генно-инженерные подходы коррекции генетического дефекта МВ, проводятся клинические испытания с аденовирусами и аденоассоциированными вирусами (США, Канада), с ДНК липосомными комплексами (Англия, Франция). В 1997 г. в России также начата работа по генной терапии МВ. Несмотря на очевидные успехи в диагностике, лечении, реабилитации и ме- дико-социальной адаптации больных МВ, в нашей стране остается еще много вопросов, требующих своего решения, включая юридические и финансовые.

ческие особенности, лечение и реабилитация больных муковисцидозом // Рос. вестн. перинатол. и педиатрии. – 1997. – № 2. – С. 16–23.

7.Каширская Н.Ю., Капранов Н.И. Поражение органов пищеварения и их коррекция при муковисцидозе // Рус. мед. журн. – 1997. – Т. 5,

№14. – С. 892–898.

8.Эфендиева Н.Э. Поражение печени при муковисцидозе у детей: Автореф. дис.... канд. мед. наук.

– М., 1983.

9.Andersen D.H. Cystic Fibrosis // Amer. J. Dis. Childr. – 1938. – N 56. – P. 344–399.

10.Cystic Fibrosis. Current Topics. / Ed. by

J.A. Dodge, D.J.H. Brock, J.H. Widdicombe. – 1994. – Vol. 2. – P. 327–342.

11.Cystic Fibrosis. Liver and Biliary Disease in cystic fibrosis / Ed. by M.E. Hodson, M.G. Duncan. – 1995. – P. 282–293.

12.Di Sant Agnese P. Abnormal electrolyte compo-

sition of sweat in CF // Pediatrics. – 1953. – N 12. – P. 549–551.

..

13. Fanconi G. Das Zoliakesyndrom bei angeboren zystischer Pаnkreasfibromatose und Bronchiektasien // Wien. Med. Wschr. – 1936. – N 86. – S. 753–756.

14. Forstner G., Durie P. Cystic Fibrosis // Pediat. Gastrointestinal Dis. – 1991. – Vol. 2 –

P. 1179–1197.

15.Guidlines for the diagnosis and management of cystic fibrosis // Prepared by A. Fernando de Abrue e Silva., J.A. Dodge. WHO Human

Genetics Programme and the Intesnional Cystic Fibrosis Association. – 1996. – P. 1–28.

16.Hodson M., Geddes D. // Cystic Fibrosis. – Chapman; London, 1995. – P. 439.

17.Kashirskaya N., Hill C., Illangovan P., Kapranov N. The Relative contribution of optimal nutritional support in cystic fibrosis // J. Roy. Soc. Med. – 1996 – Vol. 89, suppl. 27. –. P. 48–50.

18.Konstant M., Berger M. Current understanding of the inflammatory process in cystic fibrosis: onset and etiology // Book of abstracts «The rational for early intervention in cystic fibrosis»: A symposium held at the 12th International Cystic Fibrosis Congress, Jerusalem, Israel, Tuesday, June 18th, 1996. – P. 8–9.

19.Rollrs C. Cystic Fibrosis Problems // Report at the 6 National Congress of lung Diseases. – Novosibirsk: – July 1–3, 1996.

20.Rommens I., Jannusi M., Kerem B. et al. Identification of the cystic fibrosis gene: chromosome walking and jumping // Sci. – 1989. – Vol. 245. – P. 1059–1065.

21.Stanley B., Quttell L. ICFC Highlights // Proc. Newsletter of the 12th ICFC. – Israel, Jerusalem, 1996. – P. 1–16.

22.WHO/HGN/ICF(M)A // Guidelines for the Diagnosis and Management of CF. – Geneve, 1996. – P. 59.

23.Zach M. Patogenesis and management of lung disease in CF // J. Roy. Soc.Med. – 1991 – Vol. 84. – P. 10–17.

Дивертикулярная болезнь толстой кишки

– болезнь цивилизации. Ее называют болезнью пожилых и старых людей, болезнью изобилия и рафинированной пи-

щи. Несмотря на значительную распространенность дивертикулярной болезни, с ней до сих пор связан ряд ошибочных представлений. Имеется

нечеткость и в терминологии, касающейся этой патологии.

Терминология. Дивертикул (от лат. diverto, divertere – сворачивать, направляться в другую сторону) – это выпячивание стенки полого органа, сообщающееся с его просветом.

Дивертикулы могут возникнуть в любом полом

Рис. 4. Патогенез дивертикулеза: 1 – сокращение кишки в норме; 2 – в сокращенном сегменте просвет кишки перекрыт, внутриполостное давление высокое

У 80% больных с дивертикулярной болезнью, подвергающихся неотложному хирургическому лечению, правильный диагноз впервые ставится лишь при лапаротомии. Поздний диагноз обусловлен прежде всего недооценкой значения этой патологии, отсутствием специфических клинических симптомов и разнообразием клинической картины. Разнообразие клинической картины, в свою очередь, объясняется разной локализацией дивертикулов, а значит, и разной локализацией боли, основного симптома, и различными клиническими формами заболевания (рис. 5).

Существует миф о том, что первые симптомы болезни появляются только после развития осложнений. Однако у больных с неосложненным

дивертикулезом в большинстве случаев имеются клинические проявления. Асимптомный дивертикулез наблюдается лишь у 15% больных с неосложненной формой патологии, попавших в поле зрения врачей. И бессимптомный дивертикулез, и неосложненная дивертикулярная болезнь могут привести к угрожающим жизни осложнениям – перфорации дивертикула с последующим развитием перитонита, массивному кишечному кровотечению.

Среди осложнений особое место занимает дивертикулит. С его появлением клиническая картина часто изменяется. Дивертикулит – самое распространенное осложнение дивертикулярной болезни. Многие ее осложнения возникают лишь после развития дивертикулита: перидивертикулит, перитонит, стеноз кишки, абсцессы, наружные и внутренние свищи, сепсис.

Как и при неосложненной дивертикулярной болезни, при дивертикулите возможны перфорация и кровотечение. Изредка развивается флебит воротной вены, повреждается крупный сосуд и возникает кровотечение в брюшную полость, распространяется воспаление на забрюшинную клетчатку.

Симптоматика. Частота отдельных клинических и лабораторных признаков неосложненной дивертикулярной болезни толстой кишки и дивертикулита показана на рис. 6.

Для неосложненной дивертикулярной болезни характерны непродолжительные рецидивирующие боли, локализация которых соответствует локализации дивертикулов (чаще в левых отделах живота), в большинстве случаев облегчающихся после отхождения кала и газов, запоры, часто поддающиеся диетотерапии, метеоризм.