Содержание

2, 2010

Лекции и обзоры

Д.В. Гарбузенко

Экспериментальные методы изучения портальной гипертензии............................................

4

В.Т. Ивашкин, А.С. Трухманов

Эволюция представлений о роли нарушений двигательной функции пищевода

в патогенезе гастроэзофагеальной рефлюксной болезни....................................................

13

Оригинальные исследования

В.Е. Сюткин, О.И. Андрейцева, А.А. Салиенко, А.В. Чжао

Эффективность вакцинации против гепатита B у больных, ожидающих

трансплантацию печени, в профилактике развития HBV-инфекции

трансплантата de novo.................................................................................................

20

С.В. Герман, И.Е. Зыкова, А.В. Модестова, Н.В. Ермаков

Распространенность инфекции H. pylori среди населения Москвы....................................

25

О.Е. Акбашева, В.А. Бурковская, А.Е. Деханд, Э.И. Белобородова,

Л.А. Акимова, Е.Л. Наумова, Е.А. Квач

Активность трипсиноподобных протеиназ и деградация коллагена

слизистой оболочки кишечника при заболеваниях желудочно-кишечного тракта..................

31

Н.Н. Буторин, О.С. Ржавичева, О.В. Хоменко, О.В. Штыгашева, В.В. Цуканов

Распространенность и факторы риска изжоги в организованной популяции

административного центра Республики Хакасия..............................................................

39

П.Л. Чернякевич, О.Н. Андреева

.ru

Национальная школа гастроэнтерологов, гепатологов

Е.Д. Федоров, Е.В. Иванова, М.Е. Тимофеев,

-vesti

Диагностические возможности однобаллонной энтероскопии.............................................

44

Новости колопроктологии

М.М. Мамедов, Н.И. Мамедов

.m

Эффективность применения новых лазерных технологий при многоэтапном

методе хирургического лечения больных с высокими посттравматическими

свищами прямой кишки..................

.....................................................................54

www

В.И. Помазкин

Субтотальная колэктомия с антиперистальтическим цекоректоанастомозом.........................

62

Методические рекомендации

Диагностика, ведение и лечение HCV-инфекции (Часть 2-я).............................................

66

Обмен опытом

О.А. Сторонова, А.С. Трухманов, В.Т. Ивашкин

Нужны ли нам сегодня рН-метрия и исследование двигательной функции

пищевода для постановки диагноза и выбора терапии?.

...................................................

73

Дискуссия

А.А. Шептулин

Хронический гастрит и функциональная диспепсия: есть ли выход из тупика?

(Размышления, навеянные Римскими критериями III).....................................................

84

Информация

Резюме диссертаций: информация из ВАК России...........................................................

89

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

Лекции и обзоры

2, 2010

Цель обзора. Представить методы изучения

.ru

The aim of eview. To present methods of studying

портальной гипертензии и способы ее медикамен-

of portal hype tension and means of its pharmacologi-

тозной коррекции в эксперименте.

vesti

cal trea ment in experiment settings.

Основные положения. Для изучения сложных

Or g nal positions. To study complex pathophysi-

патофизиологических нарушений, свойственных

ological disorders, innate to portal hypertension, vari-

портальной гипертензии, используются различные

ous pilot models providing complex evaluation and

-

d lopment of adequate treatment methods are used.

экспериментальные модели, которые позволяют

дать им комплексную оценку и разработать способы

Nowadays mechanisms of hyperdynamic circulatory

адекватной коррекции. В настоящее время на лабо

status development are detailed on laboratory animals.

раторных животных детализированы механизмы

Ex vivo studies gave physiological characteristic to the

развития гипердинамического циркуляторного ста-

mediators causing splanchnic vasodilation and increas-

туса, исследования ex vivo дали физиологическую.m

ing of vascular tension in cirrhotic liver, and methods of

характеристику медиаторам, вызывающим сплан-

molecular biology identified defects in signalling routes

хническую вазодилатацию и увеличение сосудис-

responsible for disorders of metabolism of these sub-

того тонуса в цирротически измененной печени, а

stances.

методы молекулярной биологии идентифицировали

Conclusion. In the last years application of various

дефекты в сигнализирующих путях, ответственных

pilot models of portal hypertension promoted progress

за нарушение метаболизма этих веществwww.

not only in understanding of pathophysiological mecha-

Заключение. В последние годы применение

nisms laying in its basis, but also development of new

различных экспериментальных моделей портальной

perspective methods of treatment. The further random-

гипертензии способствовало прогрессу не только

ized controlled clinical studies will help to determine

в понимании лежащих в ее основе патофизиологи-

their safety and efficacy comparing to traditional treat-

ческих механизмов, но и разработке новых перспек-

ment methods.

тивных методов лечения. Дальнейшие рандомизи-

Key words: portal hypertension, modeling, patho-

рованные контролируемые клинические испытания

genesis, treatment.

дадут возможность определить их безопасность и

эффективность при сравнении с традиционными

способами терапии.

Ключевые слова: портальная гипертензия,

моделирование, патогенез, терапия.

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

2,

2010

Лекции и обзоры

ля изучения сложных патофизиологиче­

венозного сопротивления, а в поддержании ПГ

ских нарушений, свойственных порталь-

главную роль начинает играть увеличенный пор-

Дной гипертензии (ПГ), используются

тальный венозный приток вследствие развития

различные экспериментальные модели, которые

спланхнической

гипердинамической

циркуляции

позволяют дать им комплексную оценку и раз-

(теория «forward flow»), которая окончательно

работать методы адекватной коррекции, что не

устанавливается с 8-го дня. Портальное давление

всегда возможно в клинических исследованиях.

к этому времени составляет около 15 мм рт. ст.,

В настоящее время доказано, что этот синд-

что на 50% превышает нормальные значения, и

ром является результатом не только повыше-

остается повышенным

весь период

наблюдения

ния печеночного сосудистого сопротивления, но

(до 6 мес) [54]. По портосистемным шунтам

и увеличения портального венозного притока.

поступает до 99% крови, портальный венозный

Важным шагом в понимании этой концепции,

приток увеличивается на 50%, при этом сплан-

еще не признававшейся до 80-х годов прошлого

хническая сосудистая

резистентность снижается

столетия, послужило создание модели ПГ, при

[61]. В результате возникших гемодинамических

которой описанная более полувека назад клини-

нарушений возможно развитие варикозного рас-

ческая картина

гипердинамической циркуляции

ширения вен пищевода [29].

была полностью детализирована на лабораторных

Модель внутрипеченочной портальной

животных. Последующие исследования ex vivo

гипертензии

дали физиологическую характеристику медиа-

торам, вызывающим развитие спланхнической

Внутрипеченочная ПГ классифицируется как

вазодилатации и увеличение сосудистого тонуса

пресинусоидальная, синусоидальная и постсину-

в цирротически измененной печени, а примене-

соидальная.

ние методов молекулярной биологии позволило

Одним из заболеваний, вызывающих пре-

идентифицировать дефекты в сигнализирующих

синусоидальную внутрипеченочную ПГ, явля-

путях, ответственных за нарушение метаболизма

ется шистосомоз, при котором печень поража-

-vesti

этих веществ.

ется после.ruзаражения

Schistosoma

mansoni

и

Schi o oma japonicum. Моделируется он путем

Моделирование портальной

инъекции церкарий

паразита

в стенку живота

экспериментальным

животным

(чаще мышам

и

гипертензии

хомякам). ПГ развивается через 5–7 нед после

.m

Выбор вида экспериментальных животных и

инокуляции с

формированием

портосистемных

методики моделирования ПГ во многом зависит

шунтов к 9-й неделе [53].

от цели исследования.

www

ПГ с пресинусоидальным компонентом можно

воспроизвести

также

посредством

введения

в

Модель внепеченочной портальной

воротную вену микросфер [39] либо лигировани-

гипертензии

ем общего желчного протока. Последняя модель

Наиболее распространенной моделью внепе-

применяется главным образом у крыс из-за

ченочной ПГ является частичное лигирование

удобства ее выполнения в связи с отсутствием у

воротной вены. Она широко используется для

них желчного пузыря, реже – у кроликов. На

изучения гемодинамических нарушений, харак-

общий желчный проток накладывают две шел-

терных для ПГ, и главным образом применяется

ковые лигатуры (5–0): одну из них сразу ниже

на крысах, реже – на мышах, кроликах, собаках.

слияния печеночных протоков, другую – выше

Воротную вену, выделенную из окружающих тка-

места впадения панкреатического протока, при

ней, перевязывают шелковой лигатурой (3–0) на

этом, чтобы не произошла реканализация, холе-

тупоконечной игле 16, 18 или 20 калибра (соот-

дох пересекают. Во избежание формирования

ветственно 1,651, 1,270 и 0,889 мм), лежащей

кисты, которая может сдавливать воротную вену

вдоль ее поверхности. Для повышения эффектив-

и нарушать ее проходимость, предлагается перед

ности метода предлагается перевязывать ворот-

лигированием вводить в желчный проток 10%

ную вену на протяжении трех равноудаленных

раствор формалина [10] или препарат Ethibloc ,

участков. После извлечения иглы степень стеноза

разработанный для эмболизации сосудов [12],

соответствует ее калибру [15].

либо перевязывать непосредственно оба долевых

Патогенетические механизмы, способствую-

печеночных протока [3].

щие возникновению, а затем сохранению ПГ, при

Уже в первые две недели наблюдается повы-

этой модели изменяются в разные сроки после

шение активности клеток Купфера. На повер-

операции. В 1-й день рост портального давления

хности набухших синусоидальных клеток про-

обусловлен резким увеличением резистентности

исходит адгезия нейтрофилов, что способствует

току по воротной вене из-за ее стеноза. Однако

снижению синусоидального кровотока более чем

через 4 дня формирование портосистемных кол-

на 30% [28]. Спустя 4–6 нед отмечаются значи-

латералей приводит к уменьшению портального

тельная пролиферация внутрипеченочных желч-

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

Лекции и обзоры

2, 2010

ных протоков и обширный портальный фиброз,

воляет добиться более стойкого фиброза печени,

развивается гипердинамическая циркуляция, в

даже после отмены препарата [35].

30–60% случаев формируются

портосистемные

3. Модель ЦП, индуцированного диметилнит-

шунты, а у 60% экспериментальных животных

розамином, используется редко ввиду его чрезвы-

– асцит [22].

чайной токсичности и канцерогенного действия.

Цирроз печени (ЦП) является основной при-

После интраперитонеального введения препарата

чиной синусоидальной ПГ. Предложены разнооб-

из расчета 10 мг/кг через 5 нед у крыс развива-

разные методики его моделирования, в основном

ется ЦП с ПГ и хорошо выраженной коллатераль-

с использованием

веществ гепатотоксического

ной циркуляцией [60].

действия. В настоящем обзоре будут рассмотре-

Одной из причин развития постсинусоидаль-

ны лишь те из них, которые применяются для

ной внутрипеченочной портальной гипертензии

изучения ПГ.

является веноокклюзионная болезнь, которая

1. ЦП, индуцированный четыреххлористым

характеризуется повреждением эндотелиальных

углеродом (CCL4). При данной модели развитие

клеток синусоидов, некрозом перивенулярных

фиброза связано с активацией цитохром Р450-

гепатоцитов, что приводит к фиброзу и обструк-

зависимой монооксидазы, расположенной в глад-

ции печеночного венозного оттока. Моделируется

кой эндоплазматической

сети

перивенулярных

данное заболевание на крысах введением в желу-

гепатоцитов, и с продукцией ими реактивных

док через зонд монокроталина – алкалоида пиро-

видов кислорода [30]. Кроме того, сенсибилиза-

лизидина, обнаруженного в растении Clotalaria

ция макрофагов способствует выработке провос-

[14]. При этом уже через 12 ч наблюдаются набу-

палительных цитокинов, таких как интерлейкин-6,

хание эндотелиальных клеток синусоидов, про-

фактор некроза опухоли α (TNF-α) [46, 50].

никновение через щели между ними в пространс-

Несмотря на то что эти нарушения при прекра-

тво Диссе эритроцитов и отслоение синусоидаль-

щении действия токсина обратимы, длительное

ной выстилки от паренхиматозных клеток, что

его применение может привести к формированию

способствует окклюзии кровотока по синусоидам.

-vesti

ЦП [31].

К концу.1-ruй недели у крыс развиваются гиперби-

Данная методика используется у крыс, мышей

лирубинемия, гепатомегалия и асцит [13].

и кроликов. Наиболее эффективными способами

Модель портальной гипертензии, вызванной

введения препарата являются пероральный, инт

нарушением венозного оттока из печени

раперитонеальный

или ингаляционный. Чтобы

.m

Картину синдрома Бадда–Киари можно вос-

морфологические изменения были более выра

женными, его целесообразно сочетать с раство-

произвести у крыс, перевязав шелковой лига-

ренным

в

питьевой воде

фенобарбиталом (из

турой (3–0) нижнюю полую вену сразу выше

www

впадения печеночных вен на стеклянном стержне

расчета 0,3 г/л), который назначают за неделю

до CCL4 [1]. Через 12–15 нед после начала

( 1,3 мм), лежащем вдоль ее поверхности. После

эксперимента у 30–60% животных формируется

его удаления диаметр вены сужается примерно

микронодулярный ЦП с ПГ, портосистемным

на 50%, вызывая острое нарушение венозного

шунтированием и гипердинамической циркуляци-

оттока из печени без нежелательного эффекта

ей [62], через 16 нед появляются признаки вари-

на венозный возврат из нижней части тела [45].

козного расширения вен пищевода [47], а к 20-й

Следует отметить, что данная модель не позволя-

неделе развивается асцит.

ет адекватно отразить характер гемодинамичес-

2. ЦП,

индуцированный

тиоацетамидом.

ких нарушений, свойственных ПГ, в связи с чем

Модель

применяется главным

образом у крыс

применяется редко.

и мышей. Препарат назначается с питьевой

водой

или

посредством

интраперитонеальных

Методы оценки портальной

инъекций,

при этом последний способ введе-

гипертензии у экспериментальных

ния предпочтительнее. Токсин действует как на

животных

перивенулярную, так и на перипортальную зону.

Спустя 12 нед после начала эксперимента фор-

В экспериментальных условиях портальное

мируется макронодулярный ЦП, а с 18-й недели

давление может быть измерено специальным дат-

в результате увеличения системного уровня нит-

чиком прямым и непрямым методами. В первом

ратов/нитритов развивается гипердинамическая

случае – посредством проведения катетера через

циркуляция. С этого времени нарастает внутри-

вену илеоцекального угла в дистальную часть

печеночная сосудистая резистентность, связанная

верхней брыжеечной вены. Во втором – давление

с дисфункцией эндотелия, имеют место спланхни-

определяется в пульпе селезенки размещением

ческое полнокровие, портосистемное шунтирова-

в ее паренхиме иглы 20 калибра ( 0,889 мм),

ние [36] и варикозное расширение вен пищевода

наполненной жидкостью [54]. Нарушения гемо-

[47]. Асцит встречается у 40% животных [40].

динамики изучаются с использованием радиоак-

В отличие от CCL4

применение тиоацетамида поз-

тивных микросфер. Для оценки портосистемного

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

поляризацию и последующую вазорелаксацию.

дов. Воспроизвести эти изменения можно у крыс,

Эксперименты, использующие модуляторы КАТФ

моделируя ЦП, вызванный лигированием общего

каналов, показали, что они могут быть мак-

желчного протока. Уже через 2 нед наблюдается

симально открытыми в расширенных сосудах

значительная экспрессия эндотелиновых рецепто-

брыжейки у крыс с моделью вторичного билиар-

ров типа В1, что индуцирует NO-синтазу (NOS)

ного ЦП [4]. Кроме того, КАТФ каналы являются

эндотелиальных клеток, способствуя выделению

мишенью сульфида водорода, недавно идентифи-

NO и вазодилатации [42].

цированного как мощный газообразный медиатор

Цирротическая кардиомиопатия

вазодилатации.

Помимо повышенной выработки

эндотелием

Признаками, свойственными

цирротической

местнодействующих вазодилататоров и увеличе-

кардиомиопатии, являются базальное увеличение

ния содержания в плазме сосудорасширяющих

сердечного выброса при одновременном ухуд-

веществ, на нарушение сосудистого тонуса при ПГ

шении ответа желудочков на стресс, систоличес-

влияет эндотелий-независимая гипочувствитель-

кая и/или диастолическая дисфункция, отсут­

ность к циркулирующим эндогенным вазоконс-

ствие явной

левожелудочковой

недостаточности

трикторам. Большое количество исследований на

в покое, а также электрофизиологические нару-

изолированных

перфузированных

брыжеечных

шения, включая хронотропную недостаточность

артериях и аорте крыс с различными моделями

и пролонгированный интервал Q–T. Отмечалось,

ПГ показало, что уменьшенный сосудосужива-

что ПГ у крыс с вторичным билиарным ЦП

ющий ответ

на

агонисты α1-адренорецепторов

сопровождается, помимо уменьшения системной

(фенилэфрин, метоксамин, норадреналин), ангио­

и легочной сосудистой резистентности, редукцией

тензин II, эндотелин-1 и вазопрессин сохранялся

сопротивления коронарных артерий и гипертро-

после удаления эндотелия или фармакологичес-

фией левого желудочка. Эти изменения корре-

кого ингибирования продукции эндогенного NO

лировали с

выраженностью гемодинамических

[25]. Одной из причин этой гипоконтрактильнос-

нарушений

Отсутствие фиброза,

нарушения

ти может быть дефективная сосудистая RhoA/

сократимости.ruи повышенной регуляции транс-

Rho-киназная сигнализация [23], а нарушение

формирующего фактора роста β1

в кардиомиоци-

ответа на ангиотензин II – результатом повышен-

тах позволяет предположить, что гипертрофичес-

ной экспрессии рецептора к G-протеин-связанной

кий ответ обусловлен прежде всего механической

киназе 2 и белка β-аррестина 2, связанного с

перегрузкой, нежели нейроэндокринной актив-

рецептором ангиотензина II 1-го типа [24].

ностью. Обнаруженная редукция сопротивления

-vesti

В последние годы важное значение в сохране-

коронарных артерий была вторичной к увеличе-

нии гемодинамических нарушений при ПГ прида-

нию синтеза NO посредством eNOS [27].

.m

ется перестройке сосудистого русла с развитием

Дисфункция почек при циррозе печени

коллатеральной

циркуляции и спланхнической

неоваскуляризации, что связано с активацией

Гепаторенальный синдром при ЦП возникает

ангиогенеза. При этом среди основных его меди-

вследствие уменьшения почечного кровотока и

аторов рассматриваются VEGF, тромбоцитар-

снижения величины клубочковой фильтрации в

ный фактор роста (PDGF) и плацентарный

результате стойкой вазоконстрикции

без каких-

www

либо существенных морфологических измене-

фактор роста (PLGF) [18]. У крыс с моделью

внепеченочной ПГ было показано, что VEGF за

ний в почках. Определяющими в его развитии

счет стимуляции пролиферации эндотелиальных

являются левожелудочковая систолическая дис-

клеток и последующего образования эндотели-

функция и тяжелая системная вазодилатация.

альных трубочек инициирует этот процесс, а

Для воспроизведения гепаторенального синдрома

PDGF модулирует созревание новых сосудов

предложена модель пресинусоидальной внутри-

[17]. В данной патологической ситуации PLGF,

печеночной ПГ, созданная лигированием общего

связываясь с рецептором VEGFR-I и нейропи-

желчного протока у крыс. Через 4–6 нед после

лином-l, увеличивает эффекты VEGF и таким

операции на фоне гипердинамической циркуля-

образом ангиогенез [20].

ции отмечалось повышение уровней ангиотен-

зина I, ангиотензина II, ангиотензина-(1–7),

Экспериментальные методы

увеличение

активности ренина

плазмы. Кроме

того, усиливалась реабсорбция натрия и воды в

изучения осложнений портальной

дистальных канальцах почек, способствуя фор-

гипертензии

мированию асцита и гипонатриемии разведения,

Гепатопульмональный синдром

повышался

уровень сывороточного

креатинина.

Вместе с тем олигурии, характерной для кли-

Специфическими проявлениями

гепатопуль-

нического течения заболевания, зафиксировано

монального

синдрома являются артериальная

не было [51]. Билатеральная денервация почек

гипоксемия и расширение внутрилегочных сосу-

у крыс с моделью вторичного

билиарного ЦП

2,

2010

Лекции и обзоры

улучшала канальцевую дисфункцию, подтверж-

Разработка методов

дая тем самым важную роль в развитии асцита

медикаментозной коррекции

симпатической нервной системы, активация кото-

портальной гипертензии

рой приводит к повышенной реабсорбции натрия

в эксперименте

в проксимальных канальцах [32].

Изменения слизистой оболочки

Исходя из современных представлений о пато-

генезе ПГ, ее коррекция должна заключаться

желудочно-кишечного тракта

либо в устранении гипердинамического циркуля-

при портальной гипертензии

торного статуса, либо в редукции сопротивления

Слизистая оболочка желудочно-кишечного

портальному кровотоку. Поскольку гемодинами-

тракта при ПГ характеризуется отеком, фиброз-

ческие нарушения поддерживаются увеличенным

но-мышечной пролиферацией, полнокровием и

портальным венозным притоком, целесообразна

венозным застоем, обусловленными гиперпродук-

терапия, основанная на использовании спланх-

цией NO, эндотелина-1, VEGF. Было показано,

нических вазоконстрикторов. Исходя из этого,

что частичное лигирование воротной вены у крыс

применение неселективных β-адреноблокаторов

приводит к росту активности NOS [49] и экспрес-

для профилактики кровотечений из варикозно-

сии мРНК эндотелиновых рецепторов типа А в

расширенных вен пищевода является лучшим

слизистой оболочке желудка, значительному рас-

примером успешного внедрения в клиническую

ширению сосудов и увеличению кровотока по ним

практику патофизиологических концепций, раз-

[34]. Перестройка сосудистого русла, выявленная

работанных в ходе экспериментальных исследо-

при этой модели ПГ, наблюдается и в слизистой

ваний [7].

оболочке тонкой кишки, что связано с повышен-

Эндотоксемия при ЦП, вызванная перемещени-

ной экспрессией VEGF [5].

ем бактерий через слизистую оболочку кишечни-

Спленомегалия и гиперспленизм

ка, прямо или опосредованно через цитокиновый

каскад стимулирует индуцибельную NOS (iNOS)

Спленомегалия является типичным призна-

эндотелия.ruсосудов, увеличивая продукцию NO

ком ПГ, возникающим в результате увеличения

[58]. В связи с этим логичным для профилактики

селезеночного венозного давления. Она часто

осложнений ПГ является применение антибак-

сочетается с гиперспленизмом, который характе

териальной терапии. Установлено, что подавле-

ризуется анемией и/или цитопенией. При этом

ние грамотрицательной микрофлоры кишечни-

тромбоцитопения может быть обусловлена секве­

ка норфлоксацином значительно уменьшало ее

-vesti

страцией и деструкцией тромбоцитов в селезенке

транслокацию, уровень TNF-α в плазме и актив-

или продукцией в ней аутоантител. Застойная

ность iNOS в аорте крыс с моделью вторичного

.m

билиарного ЦП [55]. Кроме того, пероральное

спленомегалия с гиперспленизмом может быть

воспроизведена на собаках через 2 мес после

назначение талидомида крысам с моделью внепе-

частичного лигирования воротной вены с после-

ченочной ПГ (5 мг/кг/сут) ингибировало синтез

дующей, спустя 3 нед, перевязкой селезеночной

TNF-α, что снижало продукцию NO, способствуя

вены [11].

www

ослаблению выраженности гипердинамического

циркуляторного статуса и редукции портального

Изучение факторов, влияющих на тяжесть

давления [41].

кровотечений, ассоциированных

В настоящее время перспективными и мно-

с портальной гипертензией

гообещающими при лечении ПГ рассматривают-

Кровотечение из варикозно-расширенных вен

ся терапевтические стратегии, направленные на

пищевода является наиболее частым и опасным

коррекцию ангиогенеза при ЦП [18]. M. Mejias

осложнением ПГ. В настоящее время доказана

и соавт. [44] исследовали влияние 2-недельного

связь между риском его развития и величиной

перорального назначения сорафениба (2 мг/кг/

портального давления. Несмотря на актуальность

сут) на висцеральный, внутрипеченочный и пор-

проблемы, существуют лишь единичные сообще-

токоллатеральный кровоток у крыс с моделью

ния о факторах, влияющих на тяжесть кровоте-

внепеченочной ПГ (через 1 нед после частичного

чений, ассоциированных с ПГ. В одном из них у

лигирования воротной вены) и вторичного били-

крыс с моделью внепеченочной ПГ (через 2 нед

арного ЦП (через 2 нед после перевязки общего

после частичного лигирования воротной вены)

желчного протока). Выявлено, что он ингибиру-

и у крыс с моделью вторичного билиарного ЦП

ет VEGF, PDGF и Raf сигнализирующие пути,

(через 6 нед после перевязки общего желчного

способствуя редукции на 80% спланхнической

протока) была исследована связь между объемом

неоваскуляризации, на 18% – распространен-

кровопотери из пересеченной расширенной ветви

ности портосистемных коллатералей и уменьше-

подвздошно-ободочной вены первого порядка и

нию выраженности внутриорганной и системной

выраженностью

гемодинамических нарушений,

гипердинамической циркуляции. Кроме того, у

характерных для ПГ [9].

крыс с ЦП, помимо снижения на 25% порталь-

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru

Лекции и обзоры

2, 2010

ного давления, сорафениб позитивно влиял на

сам с CCL4-индуцированным ЦП (25 мг/кг/сут

фиброз печени и ангиогенез.

в течение 3 дней) значительно ослабляло прес-

Учитывая, что повышение печеночного сосу-

сорный ответ

изолированной перфузированной

дистого тонуса является важным фактором раз-

печени на метоксамин и парадоксальную вазо-

вития ПГ при ЦП, одним из способов его кор-

констрикцию, индуцированную ацетилхолином.

рекции может быть применение селективно дей­

Это может быть связано с увеличением экспрес-

ствующих вазодилататоров. Первым был изучен

сии eNOS, Akt-зависимой фосфориляции eNOS

изосорбида-5-мононитрат – донор NO в печени.

и содержания цГМФ в печени [2]. Кроме того,

Согласно результатам исследования, несмотря на

применение аторвастатина (15 мг/кг/сут) через

эффективное уменьшение портального давления,

4 нед после лигирования у крыс общего желчного

даже очень низкие дозы препарата индуцировали

протока способствовало

снижению

портального

статистически значимую редукцию артериально-

давления без влияния на системную гемодинами-

го давления, что существенно ограничивало его

ку. Указанное действие препарата было связано

использование в качестве монотерапии.

с уменьшением внутрипеченочной резистентности

В работах последних лет отмечалось, что

в результате ингибирования RhoA/Rho-киназно-

недостаток NO в печени при ЦП вызван прежде

го пути и активации eNOS/NO сигнализации в

всего низкой активностью eNOS, нежели недоста-

печени [56]. Аналогичный эффект был обнару-

точным уровнем фермента. Это может быть обус-

жен при пероральном назначении в течение одной

ловлено повышенной экспрессией кавеолина-1 в

недели мультикиназного ингибитора сорафениба

перисинусоидальных клетках и увеличением его

крысам с моделью вторичного билиарного ЦП

связывания с eNOS [63], уменьшением фосфори-

(60 мг/кг/сут) [26].

ляции eNOS, а также распадом NO в результате

Как отмечалось выше, помимо недостаточной

гиперпродукции

супероксида

[59]. Указанные

продукции NO, в увеличении печеночного сосу-

находки легли в основу новых направлений в

дистого тонуса важную роль играют и другие

терапии ПГ.

вазоактивные вещества. Исследование у крыс

-vesti

S. Fiorucci и соавт. [19] показали, что назна-

острого.воздействияru

нитрофлурбипрофена (250

чение печень-специфичного донора NO NCX-

ммоль/л), ингибитора COX, на сосудистый тонус

1000 (28 мг/кг/сут), являющегося дериватом

изолированной перфузированной

цирротически

урсодезоксихолевой кислоты, крысам с моделью

измененной печени (индукция тиоацетамидом)

вторичного билиарного ЦП приводило к значи

показало улучшение эндотелиальной дисфункции

.m

и ослабление гиперчувствительности к метокса-

тельному снижению портального давления, а в

последующем ослаблению прессорного ответа на

мину, что объясняется уменьшением продукции

норадреналин изолированной

перфузированной

тромбоксана А2 и увеличением содержания NO

www

[37]. Подобный эффект в сочетании с антифибро-

печени этих же животных. Учитывая, что в гомо-

генатах печени авторы зафиксировали повышение

тической активностью и положительным влияни-

уровня цГМФ, указанный позитивный эффект

ем на портальную гипертензию был получен при

NCX-1000 на ПГ может быть объяснен повышен-

пероральном

назначении

высоко

селективного

ным содержанием в печени биологически актив-

ингибитора COX-2 рофекоксиба крысам с CCL4-

ного NO.

индуцированным ЦП (10 мг/кг/сут) [57].

Интраперитонеальное

введение

ВН4 крысам

с CCL4-индуцированным

ЦП

(10

мг/кг/сут в

Заключение

течение 3 дней) способствовало росту активности

NOS и увеличению синтеза цГМФ в печени, что

В последние годы применение различных

сопровождалось значительной редукцией пор-

моделей ПГ позволило сделать существенный шаг

тального давления [43]. Кроме того, внутривен-

в понимании лежащих в ее основе патофизиоло-

ное введение аденовирусных векторов, экспрес-

гических механизмов и разработать ряд новых

сирующих внеклеточную

супероксиддисмутазу,

перспективных методов лечения. Однако, учи-

вызывало снижение уровня супероксида в пече-

тывая, что в большинстве случаев используемые

ни, повышало биодоступность NO и улучшало

препараты были оценены лишь в экспериментах

функцию эндотелия [38].

на животных, необходимо проведение рандомизи-

Сообщалось о положительном влиянии на

рованных контролируемых клинических испыта-

эндотелиальную дисфункцию цирротически изме-

ний, определяющих их безопасность и эффектив-

ненной печени статинов, ингибиторов редуктазы

ность при сравнении с традиционными способами

3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермента А. Так,

терапии.

предварительное

назначение симвастатина кры-

10

Сайт журнала в Интернет www.gastro-j.ru