6 курс / Гастроэнтерология / Российский_журнал_гастроэнтерологии,_гепатологии,_колопроктологии (9)

ция IgA, IgM, IgG в сыворотке крови, уровень ЦИК, наличие или отсутствие HCV-Ab и HCVRNA в сыворотке крови);

–морфологические (ИГА, выраженность воспалительной инфильтрации печени, внутридольковой дегенерации и некроза, ИФ);

–концентрации IL-1β, IL-6 и TNF-α в сыворотке крови.

При корреляционном анализе не установлено достоверной связи между продолжительностью заболевания и концентрацией IL-1β, IL-6, TNF-α

всыворотке крови больных ХВГ С+ЦтП. Достоверной связи между уровнями IL-1β и

IL-6 в сыворотке крови и основными клинико-ла- бораторными характеристиками ХВГ С+ЦтП не выявлено.

Установлена достоверная прямая корреляционная связь между концентрацией TNF-α, с одной стороны, и выраженностью лихорадки (beta = 0,53, p<0,05), уровнем общего белка сыворотки (beta = 0,53, p<0,05), и содержанием IL-6 (beta = 0,71, p<0,05), с другой (рис. 6).

ОБСУЖДЕНИЕ РЕЗУЛЬТАТОВ ИССЛЕДОВАНИЯ

Результаты гематологического обследования позволили исключить у больных ХВГ С, ассоциированным с цитопенией в крови (ХВГ С+ЦтП), наличие опухолевого поражения кроветворной системы, апластической анемии, дефицита кофакторов кроветворения, аутоантител к форменным элементам крови.

ЦтП служила отражением неэффективного гемопоэза (гибели форменных элементов в костном мозге до момента их выхода в системную циркуляцию) и расценена как вторичная, ассоциированная с хронической HCV-инфекцией, развивающаяся на фоне иммунных нарушений [3].

Отличительной характеристикой больных ХВГ С+ЦтП являлись:

–бoльшая выраженность общих симптомов (астения, лихорадка);

–бoльшая степень увеличения размеров печени и селезенки при меньшей выраженности воспалительного процесса в печени.

Наличие более яркой физикальной симптоматики и более высокого содержания IgA и ЦИК у больных данной подгруппы нельзя объяснить высокой активностью патологического процесса в печени (по данным морфологического исследования).

При сравнительном анализе цитокинового профиля в группах больных ХВГ С установлено, что

убольных ХВГ С+ЦтП достоверно более высокое содержание IL-6 и TNF-α в сыворотке крови.

Основным источником циркулирующих IL-6 и TNF-α, по всей видимости, служат клетки макрофагальной системы. Слабую, но достоверную связь уровней IL-6 и TNF-α с клиническими показателями, отражающими активность системного воспалительного процесса при ХВГ С, можно объяснить в рамках концепции активации клеток макрофагальной системы, сопровождающейся реактивным увеличением размеров печени, селезенки, лимфоузлов (за счет нарастания пула тканевых макрофагов) и повышенной секрецией провоспалительных цитокинов.

У больных ХВГ С+ЦтП 1–3-ростковая цитопения в крови являлась отражением неэффективного гемопоэза. Согласно данным нашей работы, существенное повышение в сыворотке крови концентрации TNF-α наряду с IL-6 у больных ХВГ С ассоциировалось с внепеченочными проявлениями, в частности с гематологическими нарушениями.

В связи с этим логично предположить, что повышение в сыворотке крови концентрации TNF-α имеет патогенетическую связь с развитием ЦтП у больных ХВГ С. Возможная роль TNF-α

впатогенезе ЦтП при ХВГ С заслуживает дальнейшего изучения.

Поскольку более яркая физикальная симптоматика и более высокий уровень ЦИК при ХВГ С+ЦтП не связаны с более высокой активностью патологического процесса в печени, более логично рассматривать его как вариант ХВГ С низкой активности с системными проявлениями, при котором кроветворная система служит мишенью вирусного и/или иммуноопосредованного поражения.

Согласно данным нашей работы, достоверное повышение в сыворотке крови концентрации IL-6 и высокое содержание TNF-α при ХВГ С могут указывать на наличие внепеченочных проявлений, в частности ЦтП иммунной природы, вероятнее всего, развивающихся по механизму неэффективного гемопоэза.

Трудно судить о том, сопряжено ли повышение

всыворотке крови концентрации IL-6 у больных ХВГ С+ЦтП с возрастанием его биологической активности.

Содной стороны, у этих пациентов наблюдались реактивные изменения костного мозга (повышенное содержание плазматических клеток, моноцитов/макрофагов), в генезе которых можно предполагать участие IL-6.

Сдругой стороны, в данной подгруппе больных отмечалась высокая частота серонегативной формы HCV-инфекции (29%). Это может указывать на нарушение процесса антителообразования, в поддержании которого важную роль играет IL-6 [2].

Прямая связь между содержанием IL-6 и TNF-α, по всей вероятности, служит отражением стимулирующего воздействия TNF-α на продукцию IL-6 [2].

Авторами предшествующих исследований было установлено повышенное содержание IL-1β, IL-6 и TNF-α в сыворотке крови больных ХВГ С

(Луговская С.А., 1998; Simpson K.J., 1997; Huang Y.S. et al., 1999). В данных работах не проводилось строгого разделения пациентов исходя из клинических особенностей течения болезни. Поэтому трудно однозначно судить о расхождении полученных нами данных с их результатами.

ВЫВОДЫ

1.Определение цитокинового профиля сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С служит информативным тестом для дополнительной оценки клинического варианта болезни.

2.Общая группа обследованых больных хроническим вирусным гепатитом С не является однородной по клинической характеристике. Выделяются 2 подгруппы больных: хроническим гепатитом без внепеченочных проявлений и хроническим гепатитом, ассоциированным с 1–3-ростко- вой цитопенией в крови, развивающейся по механизму неэффективного гемопоэза.

3.При хроническом вирусном гепатите С, ассоциированным с 1–3-ростковой цитопенией в крови, наблюдаются существенные отличия клинической картины болезни по сравнению с таковой при хроническом вирусном гепатите С без гематологических нарушений: достоверно более высокая выраженность астенических явлений, лихорадки, степени увеличения печени и селезенки, более высокая частота лихорадки.

4.При отсутствии существенных различий в активности сывороточных аминотрансфераз индекс гистологической активности гепатита у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным с цитопеническими синдромами, достоверно ниже соответствующего показателя у больных хроническим вирусным гепатитом С без гематологических нарушений (5,07±0,92 и 7,40±1,30 балла соответственно).

5.Цитокиновый профиль сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным с цитопеническими синдромами, отличается от такового у больных хроническим вирусным гепатитом С без гематологических нарушений достоверно более высокими показателями сывороточной концентрации IL-6 (18,94 ±2,02 пг/мл) и TNF-α (64,38±14,41 пг/мл).

6.Сывороточная концентрация TNF-α у больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным с цитопениями, имеет достоверную

связь с выраженностью лихорадки и уровнем общего белка сыворотки.

7.Цитокиновый профиль сыворотки крови больных хроническим вирусным гепатитом С, ассоциированным с цитопенией в крови, имеет достоверную связь с основными вирусологическими характеристиками заболевания (наличием или отсутствием антител к вирусу гепатита С и РНКHCV в сыворотке крови).

8.Концентрация IL-6 у больных с цитопениями имеет прямую корреляционную связь с уровнем TNF-α (beta = 0,71, p<0,05).

ВВЕДЕНИЕ

Современная диагностика воспалительных заболеваний кишечника (ВЗК) базируется на совокупности клинических, рентгеноэндоскопических и гисто-

логических данных.

Эндоскопические и морфологические данные

– наиболее достоверные критерии активности патологического процесса при неспецифическом язвенном колите (НЯК) как тесты оценки эффективности лечения. Однако их получение в нужное время и в необходимом объеме не всегда возможно вследствие инвазивности используемых методов, сложности подготовки и исследования больных. Препарат же и его дозы подбираются обычно опытным путем на протяжении длительного времени, чаще всего на основе динамики клинических симптомов.

Кроме того, установление резистентности терапии требует использования дорогостоящих методик (HLA-типирование, цАМФ в биоптатах слизистой оболочки, определение индексов пролиферации, иммунологические исследования и др.) [1].

Именно поэтому необходимы дополнительные неинвазивные методы диагностики, позволяющие получить объективные данные в любой момент ведения больного и адекватно корригировать ле-

чение. Одним них может быть метод газохроматографического анализа летучих жирных кислот (ЛЖК), к которым относят группу монокарбоновых кислот (С2 – С6), образующихся в результате сбраживания сахаров и утилизации пептидов анаэробами.

ЛЖК выполняют многочисленные функции: регулируют ионный обмен, микроциркуляцию, секрецию слизи, ингибируют рост патогенной микрофлоры, активируют местный иммунитет, восполняют энергетические потребности эпителия, влияют на пролиферацию и дифференцировку колоноцитов [3, 6, 7] и могут служить отображением различных процессов в толстой кишке.

Целью настоящей работы явилось изучение содержания ЛЖК в фекалиях и сыворотке крови у больных НЯК на фоне терапии препаратами

ацетил-5-аминосалициловой кислоты – 5-АСК (пентаса, фирмы «Ferring Pharmaceuticals B.V.», фирмы «Dr. Falk Pharma GmbH») и их использование в оценке эффективности и выборе терапии.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 26 больных НЯК в фазе обострения и на фоне лечения. Возраст пациентов –

66

журнал Российский колопроктологии гепатологии, гастроэнтерологии, 6/2001

сительное содержание отдельных кислот в общем пуле, не зависящее ни от количества продуцирующих и утилизирующих метаболиты микроорганизмов, ни от числа эпителиоцитов. Основной «вклад» в общий пул вносят уксусная, пропионовая и масляная кислоты (табл. 2, 3).

У больных НЯК отмечается снижение доли уксусной кислоты и повышение долей пропионовой и масляной кислот. Указанное обстоятельство свидетельствует об увеличении активности строгих анаэробов – продуцентов пропионовой и масляной кислот. Это связано с тем, что при НЯК метаболизм колоноцитов переключается с цикла Кребса на анаэробный тип гликолиза, что активирует анаэробное звено микрофлоры [3]. С другой стороны, колоноциты перестают утилизировать ЛЖК – пропионовую и масляную.

В результате изменяется окислительно-восста- новительный потенциал среды и соответственно анаэробный индекс (АИ), что отражено в табл. 3. При НЯК АИ смещается в более отрицательную область по сравнению с нормой, что благоприятствует активизации условно-патогенных анаэробов [2].

При изучении соотношения содержания изомеров ЛЖК (табл. 4) отмечается смещение в сторону увеличения концентрации кислот с неразветвленной цепью, отражающее нарушения в процессе протеолиза. Данные изменения могут быть связаны с влиянием нескольких факторов: с ухудшением вязкостных характеристик слизи, усилением экскреции слизи с фекалиями, изменением муцинообразования и активности различных видов микрофлоры (активизирующиеся в из-

менившихся условиях анаэробы обладают болеее низкой протеолитической активностью) [2, 4, 5].

У больных определеляли абсолютное и относительное содержание ЛЖК в сыворотке периферической крови до и после лечения (табл. 5).

Как видно из данных табл. 5, у больных НЯК до лечения абсолютное содержание ЛЖК и их изомеров по сравнению с нормой при измененном соотношении концентрации кислот в общем пуле было сниженным. На фоне лечения возрастала абсолютная концентрация кислот, что может быть связано с увеличением их абсорбции в толстой кишке и соотноситься с изменениями содержания ЛЖК в фекалиях. Однако после лечения отмечаются сдвиги «профилей» уксусной, пропионовой и масляной кислот. Механизм этих сдвигов остается неясным.

Необходимо отметить, что изначально более грубые нарушения количественного и качественного состава ЛЖК (табл. 1–4) выявлены у тех больных, у которых не удалось достигнуть ремиссии (клинической и/или эндоскопической) на фоне монотерапии препаратами 5-АСК в дозе 4 г/сут в течение 30 дней, что может быть неблагоприятным прогностическим признаком.

Анализ результатов исследования содержания ЛЖК при НЯК после лечения препаратами 5-АСК (табл.1–4, рис. 1–5) отражает снижение абсолютного содержания кислот у всех больных и разнонаправленные изменения качественного состава ЛЖК. Отмечается тенденция к формированию нормального «профиля» у больных с достигнутой ремиссией, что свидетельствует об улучшении утилизации ЛЖК.

68

журнал Российский колопроктологии гепатологии, гастроэнтерологии, 6/2001

Таблица 5. Абсолютное и относительное содержание ЛЖК (С2–С6) в сыворотке крови больных до и после лечения и практически

здоровых лиц, мг/г (x±mx )

1.Белоусова Е.А. Резистентные формы воспалительных заболеваний кишечника: клиническая характеристика и возможности прогнозирования: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 1998.

2.Готтшалк Г. Метаболизм бактерий: Пер. с англ.

– М.: Мир, 1982.

3.Дубинин А.В., Бабин В.Н., Раевский П.М. Трофические и регуляторные связи макроорганизма и микрофлоры // Клин. мед. – 1991. – Т. 69, № 7. – С. 24–28.

4.Елизаветина Г.А., Ардатская М.Д., Минушкин О.Н. Хронические заболевания кишечника. Современный взгляд на этиологию, патогенез,

диагностику и лечение (обзор) // Клин. вестн.

–1998. – № 2. – С. 22–25.

5.Марри Р., Греннер Д., Мейес П., Родуэлл В. Биохимия человека: Пер. с англ.: В 2 т. – М.: Мир, 1993.

6.Roediger W.E.W. The starved colon-diminished mucosal nutrition, diminished absorbtion, and colitis // Dis. Colon Rect. – 1990. – Vol. 33, N 10.

–P. 858–862.

7.Short Chain Fatty Acids. Congress Short Report Falk Symposium / Comp. by W. Scheppach. – Strasbourg, 1993. – 50 p.