6 курс / Гастроэнтерология / Yakubchik_T_N_-_Klinicheskaya_gastroenterologia_-_2014

o застойная сердечно-сосудистая недостаточность, легочные заболевания, хр. дыхательная недостаточность (Е.М.Тареев в 1948 г. впервые в СНГ описал жировую дистрофию печени при тяжелых гнойных процессах);

o псориаз, подагра, диффузные заболевания соединительной ткани;

o хирургические вмешательства: наложение еюноилеального анастомоза, гастропластика по поводу патологического ожирения, наложение билиарнопанкреатической стомы, обширная резекция тощей кишки.

Патогенез

Патогенез жирового гепатоза окончательно не ясен. Теоретически можно предположить, по крайней мере, следующие механизмы накопления жира в печени.

I. Увеличение поступления жира в печень

1.Перегрузка печени пищевым жиром. Жир, поступивший с пищей, переносится кровью в основном в виде холомикронов. При липолизе в жировой ткани высвобождаются жирные кислоты. В адипоцитах они включаются в триглицериды, но некоторые жирные кислоты могут выделяться в кровоток и захватываться печенью. Остатки хиломикронов также попадают в печень.

2.Избыточное количество углеводов, поступающих в печень, может подвергаться преобразованию в жирные кислоты.

3.Обеднение печени гликогеном, приводящее к мобилизации жира из депо и вызывающее повышенное отложение его в печени (при голодании).

4.Повышение секреции соматотропного гормона гипофиза, мобилизирующего жир из жировых депо (при эндокринологических заболеваниях).

5.Этанол способствует выделению катехоламинов, которые вызывают мобилизацию жира из периферических жировых депо, что увеличивает количество жирных кислот, поступающих в печень. Этанол нарушает утилизацию свободных жирных кислот

итриглицеридов мышечной тканью.

6.Метаболизм этанола в организме идет с использованием больших количеств NАД, которые необходимы для конечного

190

этапа окисления жирных кислот. Возникает дефицит NАД, что ведет к накоплению жирных кислот в печени с транформацией их

втриглицериды.

7.Нарушение в обмене NАД и NАДН ведет к уменьшению окисления жира в организме, также при дыхательной недостаточности, анемии.

II. Нарушение выделения жира (триглицеридов) из печени

Выведение триглицеридов из гепатоцитов включает связывание с апопротеином, фосфолидом и холестерином с образованием липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП). Возможно угнетение этих процессов.

1.Понижение образования ЛПНП наблюдается при нарушениях белкового обмена, недостаточном белковом питании, алкоголизме.

2.Повышение синтеза триглицеридов, а значит понижение синтеза фосфолипидов (лецитина) (при алкоголизме).

3.Торможение распада жирных кислот в клетке в связи с недостаточным окислительным фосфорилированием. Этот

механизм характерен при недостаточности О2, дефиците липотропных факторов в пище, (метионин, липокаин, витамин

В1) при недостаточности богатых энергией фосфатов или под действием алкоголя.

4.Наследственный дефицит и уменьшение образования ферментов, регулирующих содержание жира в печени.

5.Активация ПОЛ, что приводит к накоплению токсичных промежуточных продуктов, которые стимулируют развитие воспаления в печени.

Таким образом, патогенез жирового гепатоза сводится к дисбалансу между поступлением липидов в печень и метаболизмом их в печени, образованием и выходом липопротеидов из печени.

Последнее время особое внимание уделяется изучению

факторов этиопатогенеза стеатоза при метаболическом синдроме. Указывается, что важнейшая роль среди них принадлежит адипонектину. Он повышает чувствительность к инсулину. Поскольку при ожирении выработка адипонектина снижается, развивается инсулинорезистентность. У больных уровень адипонектина в плазме оказывается достоверно

191

сниженным уже в ранние стадии (до возникновения ожирения и сахарного диабета). У здоровых людей после приема пищи с высоким содержанием жиров уровень адипонектина в крови увеличивается, тогда как у больных он остается низким. Причина нарушенной регуляции содержания адипонектина недостаточно ясна. Предполагается, что это может быть обусловлено генетическими факторами. Помимо воздействия на метаболизм, адипонектины влияют на процессы воспаления, некроза, апоптоза и фиброзирования.

Морфология

Выделяют 2 группы морфологических признаков повышенного накопления жира в печени: макроскопические и микроскопические. Они могут сочетаться. Т.е.: 1) крупнокапельное (макроскопическое) и 2) мелкокапельное (микроскопическое) ожирение.

1.Сам по себе жир не повреждает гепатоциты. Но неблагоприятно наличие стеатонекроза (алкогольного гепатита), когда наблюдается набухание гепатоцитов и отложение в них геалиновых телец Мэллори, скопление нейтрофилов вокруг гепатоцитов и развития перицеллюлярного фиброза в пространствах Диссе.

2.Мелкокапельное ожирение. Обычно некроз гепатоцитов выражен слабо. Обмен веществ может значительно нарушаться, особенно в митохондриях.

192

Выделяют 4 гистологические формы жировой дистрофии:

1)очаговую диссеминированную, не проявляющуюся клинически;

2)выраженную диссеминированную;

3)зональную (в разных отделах дольки);

4)диффузную.

Возможно образование жировых кист. Наряду с жировой дистрофией может выявляться клеточная воспалительная инфильтрация (нейтрофильная, химфоцитарная, смешанная) обычно в центре долек, однако возможно распространение на портальные и перипортальные зоны. Возможно обнаружение гиалиновых телец Мэллори, особенно при алкогольном гепатозе. При тяжелом течении заболевания возможно формирование фиброза и цирроза печени.

Клиника

Клиника зависит от причин и морфологических изменений. Клинические проявления жирового гепатоза маловыражены, чаще течение его бессимптомное.

Для крупнокапельного ожирения характерно бессимптомное течение. Иногда возможны жалобы на тяжесть и неприятные ощущения, боль в правом подреберье, усиливающиеся при движении. Эта боль связана с быстрым накоплением жира. Так, при алкогольном гепатозе пациенты жалуются, кроме болей, и на непереносимость жирной пищи, общую слабость, быструю утомляемость, раздражительность, снижение работоспособности. У 50% пациентов с алкогольным гепатозом эти жалобы отсутствуют. При других причинах, например сахарном диабете и т.д., симптоматика обусловлена преимущественно этими заболеваниями.

Заболевания, сопровождающиеся мелкокапельным ожирением, проявляются часто утомляемостью, тошнотой, рвотой, желтухой разной интенсивности, нарушением функций почек, нарушением сознания. Однако это связано не только с поражением печени, т.к. триглицериды могут накапливаться в канальцах почек, иногда миокарде, головном мозге и поджелудочной железе. Это тяжелые заболевания, нередко угрожающие жизни пациентов.

193

У пациентов с криптогенной жировой печенью, когда не удается выявить причины, обычно нет жалоб, за исключением тревожности.

Ведущий клинический признак жирового гепатоза – это гепатомегалия – печень умеренно увеличена, консистенция ее умеренной плотности (плотно-эластичная или тестоватая), край закручен (иногда острый), поверхность гладкая, при пальпации умеренно болезненная. Значительно большее увеличение печени отмечается при наличии воспалительной реакции.

Диагностика

Четкого соответствия между биохимическими показателями и гистологическими изменениями в печени нет. При лабораторных исследованиях отмечается умеренное увеличение активности АЛТ и АСТ (в 2-5 раза по сравнению с нормой), повышение уровня ЩФ (в 2-3 раза по сравнению с нормой). У 50% пациентов наблюдается увеличение содержания ферритина. Значение лабораторных исследований заключается не в подтверждении диагноза, а в исключении других заболеваний печени.

Жировой гепатоз четко диагностируют, при УЗИ и с помощью компьютерной томографии. При УЗИ выявляются следующие признаки стеатоза печени: гепатомегалия; повышение эхогенности паренхимы, размытый сосудистый рисунок.

КТ и ЯМР выявляет снижение коэффициента поглощения, позволяет контролировать эффективность лечения. При КТ определяется равномерно пониженная плотность структуры печени. Локальную жировую инфильтрацию иногда трудно бывает отличить от других очаговых заболеваний печени.

В целом методы лучевой диагностики позволяют сделать однозначное заключение о стеатозе печени в тех случаях, когда накопление жира происходит не менее чем в 1/3 печеночных клеток.

Радиоизотопная гепатография выявляет нарушение секреторно-экскреторной функции печени.

Лучшим методом диагностики является биопсия. В большинстве случаев количество жира находится в гепатоцитах центрально-лобулярной зоны. При интоксикациях, белковой

194

недостаточности, отравлениях жир в основном распределяется в портальной зоне. Если жировые изменения выражены слабо, то выявить их можно, окрасив замороженные срезы суданом III.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводится между разными по этиологии гепатозами и заболеваниями, сопровождающимися увеличением печени.

Лечение

В первую очередь следует либо исключить, либо максимально уменьшить действие фактора, который привел к отложению жира в печени. Это почти всегда возможно в отношении алкоголя, если речь не идет о формировании зависимости, когда требуется помощь нарколога. Пациенты с сахарным диабетом и гиперлипидемией должны наблюдаться совместно эндокринологом и кардиологом, соответственно.

Легкие физические упражнения увеличивают энергетические затраты и ведут к уменьшению жировой дистрофии. Способствуют повышению кислорода в миоцитах и утилизации ЖК путем их окисления. Сама по себе физическая активность недостаточна для снижения массы тела у большинства людей и может ассоциироваться с ухудшением морфологической картины печени. Нормализация массы тела является обязательным условием предотвращения прогрессирования заболевания. При этом сочетание соответствующей диеты с физической активностью дает больший эффект, чем только соблюдение диеты.

Всем пациентам требуется соблюдение диеты с низким содержанием жиров. Рекомендуется диета «П»: содержание белков до 100-200 г/сут, ограничение животных жиров, обогащение липотропными факторами (творог, гречневая, пшеничная, овсяная мука), витамины, микроэлементы. Резкое похудание является нежелательным, поскольку освобождающиеся в таких случаях жирные кислоты могут ухудшить функциональное состояние печени, возрастает риск ЖКБ. Существует повышенный риск развития подострого стеатогепатита; темпы должны составлять 1-2 кг/нед для взрослых.

195

Медикаментозное лечение

Сцелью снижения массы тела может назначаться ингибитор липазы желудочно-кишечного тракта, препарат орлистат. Он препятствует расщеплению и последующему всасыванию пищевых жиров. Показано также, что на фоне применения препарата уменьшается масса висцерально-абдоминального жира, улучшается чувствительность тканей к инсулину, уменьшается гиперинсулинемия.

В настоящее время на первый план вышли «Сенситайзеры инсулина»: тиазолидиндионы, которые повышают чувствительность к инсулину и способствуют уменьшению ожирения. Таким же механизмом действия обладает метформин. Его применение при нарушении толерантности к глюкозе ведет к повышению окисления жирных кислот в митохондриях и снижению синтеза триглицеридов.

Сучетом важной патогенетической роли реактивных кислородных радикалов в лечении также используются антиоксиданты: витамин Е, S-аденозилметионин, бетаин и N- ацетилцистеин. Эти препараты способствуют снижению уровня трансаминаз в сыворотке. Сказанное относится к урсодезоксихолевой кислоте, которую можно назначать, ориентируясь на ее цитопротективное действие.

В клинической практике для лечения стеатоза широко используются и другие гепатопротекторы – эссенциальные фосфолипиды, силимарин/силибинин (более подробно применение этой группы препаратов изложено в разделе гепатитов).

Прогноз

Прогноз при неосложненной жировой дистрофии благоприятный, при устранении причин патологическое отложение жира из печени исчезает. Обычно считается, что жировой гепатоз – заболевание, практически не прогрессирующее. Хотя заболевание обычно протекает бессимптомно, приблизительно у половины пациентов развивается прогрессирующий фиброз и не менее чем у 1/6 – цирроз. По многим данным литературы и клиническим наблюдениям, алкогольный жировой гепатоз в 2 раза чаще переходит в цирроз, чем неалкогольный.

196

Холестатический гепатоз

Холестатический гепатоз характеризуется холестазом и накоплением желчного пигмента в гепатоцитах, дистрофическими изменениями в них (преимущественно белковой дистрофией).

Этиология

Этиология гепатоза – это токсическое и токсикоаллергическое воздействие некоторых веществ и медикаментов. Частой причиной развития холестатического гепатоза является прием следующих медикаментов – производных фенотиазина (аминазин) и гормональных стероидных препаратов (аналоги тестостерона, эстрогена, гестагены), антикоагулянтов, антибиотиков. Возможно также развитие при беременности (рецидивирующая желтуха беременных). Иногда криптогенный.

Патогенез

Патогенез связан с развитием внутрипеченочного холестаза вследствие нарушения обмена холестерина и желчных кислот, нарушения образования в печеночной клетке мицелл и затруднения оттока желчи по внутридольковым желчным канальцам. Зуд возникает за счет эндогенных пептидов.

Уменьшается текучесть мембран и активность К-Na АТФазы под действием этинилэстрадиола. Это предотвращается под действием S-аденозилметионина-допатора метильной группы, влияющего на текучесть мембран.

Циклоспорин А ингибирует АТФ-зависимый транспортный белок для желчных кислот канальцевой мембраны, желчи, зависимый от желчных кислот.

Морфология

Характерно наличие желчного пигмента в гепатоцитах и звездчатых клетках ретукулоэндотелиоцитах (большое количество его в центре долек).

«Перистая» дистрофия гепатоцитов обусловлена накоплением желчных кислот; пенистые клетки, окруженные скоплением мононуклеарных клеток. В процессе болезни пигмент накапливается и во внутридольковых желчных

197

канальцах, развивается катаральный и обтурирующий холангит. При присоединении белковой дистрофии и некробиоза гепатоцитов, воспалительной реакции гепатоз превращается в гепатит.

Клиника

Проявляется синдромом внутрипеченочного холестаза. Желтуха, кожный зуд, обесцвечивание кала, темный цвет мочи, нередко имеет место лихорадка. Печень обычно увеличена, уплотнена, гладкий край, безболезненна.

Заболевание может быть острым или иметь затяжное хроническое течение. Хронический холестатический гепатоз сравнительно быстро трансформируется в гепатит вследствие возникающей реакции ретикулогистиоцитарной стромы печени и вторичного холангита. У беременных проходит сразу после родов. Описана форма доброкачественного внутрипеченочного холестаза – Саммерскиллом – 1959 г.

Диагностика

Лабораторные исследования выявляют гипербилиру-

бинемию, повышенную активность щелочной фосфатазы, β- липопротеидов, гиперхолестеринемию в сыворотке крови, нередко – увеличение СОЭ. Кал в большей или меньшей степени обесцвечен за счет уменьшенного содержания в нем стеркобилина.

Диагностическое значение имеют данные пункционной биопсии: при холестатическом гепатозе желчный пигмент накапливается в гепатоцитах, ретикулоэндотелиоцитах и во внутридольковых желчных канальцах. Определяются дистрофические изменения гепатоцитов (преимущественно белковая дистрофия), в запущенных случаях – явления холангита.

Дифференциальный диагноз

Дифференциальный диагноз проводится между разными по этиологии гепатозами и заболеваниями, сопровождающимися увеличением печени и симптомом холестаза.

198

Лечение

Лечение такое же, как при хроническом жировом гепатозе. Дополнительно нередко назначают кортикостероидные гормоны, S-аденозилметионин. Зуд уменьшается при лечении налоксоном и антагонистом 5-НТЗ-серотониновых рецепторов (ондансетроном).

Необходимо стремиться к прекращению действия этиологического фактора. Категорически запрещают прием алкогольных напитков. Назначают диету с повышенным содержанием полноценных белков животного происхождения.

Профилактика

Профилактика хронических гепатозов состоит в устранении причин, вызывающих эти заболевания (борьба с алкоголизмом, тщательный врачебный контроль за применением пациентами и действием различных лекарственных препаратов, обладающих побочным гепатотропным эффектом), обеспечение сбалансированного рационального питания, своевременное лечение заболеваний пищеварительной системы, выявление и лечение заболеваний, которые могут осложниться жировым гепатозом (сахарный диабет, тиреотоксикоз). Пациенты с хроническим гепатозом должны находиться на диспансерном наблюдении с периодическими (1-2 раза в год и более) курсами лечения и профилактики обострения.

Пигментные гепатозы

Пигментные гепатозы – это поражения печени дистрофического характера, развивающиеся на почве генетически обусловленных энзимопатий, проявляющиеся нарушением внутрипеченочного обмена билирубина и хронической или перемежающейся желтухой.

В МКБ-10 включены в Класс IY, раздел «Болезни эндокринной системы и нарушения обмена веществ»:

Е80.4 – Болезнь Жильбера;+

Е80.5 – Синдром Криглера-Найяра;

Е80.6 – Синдром Дубинина-Джонсона; Синдром Ротора.

199