Глава XVI врожденные нарушения обмена веществ

Биохимические особенности организма определяют приблизи­тельно 50 000 пар генов, передаваемых из поколения в поколение через хромосомы. Индивидуальные вариации возникают в резуль­тате случайного отбора и рекомбинации во время редукционного деления (мейоза), а также в результате периодических мутаций. Последствия таких вариаций бывают различными: от изменении, несовместимых с жизнью, до возникновения биохимических осо­бенностей, которые, если и удается обнаружить, то лишь с по­мощью специальных методов исследования. К этой последней ка­тегории относятся генетические вариации таких белков плазмы крови, как трансферрины и гаптоглобины, изменения которых важны в связи с популяционными и генетическими исследования­ми, но не всегда приводят к функциональным расстройствам. На­ряду с двумя указанными выше крайними вариантами существует множество промежуточных вариаций, приводящих к развитию функциональных аномалий, для обозначения которых и применя­ют термин врожденные нарушения обмена веществ.

ОБЩИЕ ПРИНЦИПЫ

Поскольку последовательность оснований в нитях ДНК, пред­ставляющих собой гены, кодирует через РНК структуру белков, не удивительно, что большинство (если не все) биохимических аномалий можно объяснить нарушениями биосинтеза одного пептида. Такие аномалии могут быть обусловлены наличием либо измененного структурного гена, кодирующего образование вари­антного белка, либо измененного регуляторного гена, что приво­дит к нарушению функционирования одного или нескольких структурных генов и, следовательно, к вариациям содержания од­ного или нескольких белков с неизмененной структурой. В боль­шинстве примеров, которые мы рассматриваем в этой главе, изме­ненные белки являются ферментами.

Возможные последствия для обмена веществ

Последствия недостаточности одного фермента в цепи реакций обмена веществ могут проявляться поразному. Предположим, что превращение соединения А в соединение Б катализирует фер­мент Е и что соединение В встречается на альтернативном пути превращений (рис. 41).

Последствиями недостаточности Е могут быть следующие яв­ления: 1) недостаточность продукта ферментативной реакции (Б). В качестве примеров укажем на недостаточность кортизола при врожденной гиперплазии надпочечников и на гипогликемию при некоторых формах гликогенозов;

Рис. 41. Схема альтернативных путей биохимических превра­щений.

2) накопление вещества, превращение которого катализирует фермент (А) (например, фепилаланин при фенилкетонурии). При многих лизосомных болезнях накопления, вещества, в норме подвергающиеся гидролизу в лизосомах, накапливаются в них в связи с недостаточностью одного из ферментов; 3) отклонение на альтернативный путь с образова­нием некоторых биологически активных соединений (В). К этой группе явлений относится вирилизация, обусловленная андрогенами, при врожденной гиперплазии надпочечников.

Если метаболическое превращение в целом регулируется по принципу обратной связи конечным продуктом, то эффекты двух последних типов аномалий будут особенно значительными. Так, например, при врожденной гиперплазии надпочечников недоста­точность кортизола стимулирует синтез стероидов и, следователь­но, накопление андрогенов, в результате чего развивающаяся ви­рилизация еще более усиливается.

Факторы внешней среды могут модифицировать (или даже пол­ностью определять) клинические проявления некоторых врожден­ных нарушений обмена веществ. Так, например, поскольку у женщин во время менструации и беременности происходит потеря организмом железа, при идиопатическом гемохроматозе у женщин накапливается меньше железа, чем у мужчин при этом же забо­левании. У больных с вариантными формами холинэстеразы дли­тельный паралич развивается только после введения миорелаксанта дитилина (с. 386); у некоторых больных с недотаточностью глюкозо6фосфатдегидрогеназы гемолиз начинается только после приема внутрь таких лекарственных средств, как примахин. Такие больные представляются «здоровыми» в отсутствие контактов с современными лекарственными средствами.

Когда возникает предположение о наличии врожденного нарушения метаболизма

Возможность врожденного нарушения обмена веществ следует предполагать, если в раннем или позднем детском возрасте обна­руживают клинические или биохимические аномалии (особенно у двух пли большего числа детей в одной семье). Следующие явле­ния заслуживают особого внимания в этой связи (если для их возникновения нет очевидных причин): 1) нарушение развития;

2) рвоты; 3) гипогликемия; 4)' особый запах или окраска пеленок;

5) гепатоспленомегалия; 6) желтуха; 7) задержка умственного развития, припадки, спастическое состояние мышц; 8) метаболиче­ский ацидоз; 9) почечные камни; 10) рахит, не поддающийся лечению.

Клиническое значение врожденных нарушений метаболизма

Выявление многих врожденных нарушений обмена веществ представляет только академический интерес, так как клинически они не проявляются. В тех случаях, когда не разработаны эффек­тивные методы лечения, может оказаться важной диагностика как основа проведения генетического консультирования. Распоз­навание ряда заболевании в рапном детским возрасте жизненно важно, поскольку лечение может предотвратить развитие необра­тимых клинических явлений и гибель больного. Среди наиболее важных заболеваний такого типа назовем фенилкетонурию, галактоземию, болезнь «моча с запахом кленового сиропа».

При ряде заболеваний показаны обследования родственников больного как для предупреждения дальнейшего развития заболе­вания, так и в связи с необходимостью избегать воздействия усугубляющих патологическое состояние факторов. Примерами патологических состояний такого типа являются аномалии холи­нэстеразы, недостаточность глюкозо6фосфатдегидрогеназы, ост­рые порфирии, гемохроматоз, цистинурия, болезнь Уилсона.

Примерами патологических состояний, поддающихся симпто­матическому лечению, являются врожденный нефрогенньш неса­харный диабет, врожденная недостаточность дисахаридазы, бо­лезнь Хартнапа.

Некоторые врожденные нарушения обмена веществ полностью (или почти полностью) безвредны. Они важны в том смысле, что могут приводить к диагностическим ошибкам или напрасно беспо­коить пациента. Примерами таких состояний являются ренальная гликозурия, алкаптонурия, болезнь Жильбера.

Наконец, некоторые врожденные нарушения обмена веществ могут клинически проявиться только после достижения половой зрелости. В этих случаях желательна генетическая консультация кровных родственников больного. Примером заболевания такого типа может быть болезнь Уилсона.

Лабораторная диагностика врожденных нарушений метаболизма

О недостаточности фермента обычно судят косвенно по повы­шению концентрации исходного вещества, которое в норме подвергается биохимическим превращениям, катализируемым данным ферментом (например, фенилаланин при фенилкетонурии). Пря­мые определения активности таких ферментов проводят только в специализированных центрах, но по возможности диагноз во всех случаях следует подтверждать этим методом. Пренатальная диагностика некоторых врожденных нарушений метаболизма воз­можна путем исследований клеток амниотической жидкости, полу­ченных на ранних стадиях беременности и клуьтивируемых in vitro.

Скрининг для выявления врожденных нарушений метаболизма

Учитывая важность раннего проведения лечения, многие стра­ны утвердили программы скрининга всех новорожденных для вы­явления врожденных нарушений метаболизма, особенно фенилкетонурии. Для тестирования можно использовать кровь (получен­ную после прокола кожи на пятке) или мочу. Кровь (или в более редких случаях мочу) часто собирают на фильтровальную бумагу; в таком виде ее легко доставлять в лабораторию.

Важно учитывать время отбора проб для анализов, чтобы из­бежать получения ложноотрицательных результатов. Соединения, лежащие на путях метаболизма выше точки блокировки фермен­тативных превращений (например, фенилаланин при фенилкетонурии или галактоза при галактоземии), накапливаются только после того, как ребенок начинает получать с пищей соответствую­щие предшественники (такие как белковые или молочные продук­ты). При скрининговом обследовании детей, которых считают здо­ровыми, кровь обычно берут на 6—9й день жизни. Аномальные метаболиты могут быть не определены в моче до 4—6 нед после рождения, если почечный порог для них относительно высок.

Полученный при скрининге положительный результат следует подтвердить путем количественного анализа или повторного тести­рования. Многие обнаруживаемые аномалии являются транзиторными.

В конце этой главы мы приводим ссылку на статью, в которой обсуждаются типичные ошибки, допускаемые при интерпретации результатов скринингового обследования новорожденных с целью выявления врожденных нарушений метаболизма, и указывается на ответственность исследователей, проводящих такую работу.

Лечение при врожденных нарушениях метаболизма. Некоторые врожденные нарушения метаболизма поддаются лечению путем доставки в организм недостающего метаболита или путем ограни­чения поступления в пищеварительный тракт предшественников нарушенных процессов обмена веществ. Иногда могут быть удале­ны накапливающиеся продукты (например, железо при гемохроматозе).

Характер наследования

Следующий раздел представляет собой только краткий обзор; подробное изложение вопроса имеется в книгах по генетике.

Любой наследуемый признак определяет пара генов на гомологичных хромосомах (по одной от каждого из родителей). Алле­лями называют различные гены, определяющие один и тот же признак. Индивидуум, обладающий двумя идентичными аллеля­ми является гомозиготным в отношении данного гена или насле­дуемого признака; если он имеет два различных аллеля, то он гетерозиготный. Носителями генов могут быть половые хромосомы (х и у) или аутосомы (сходные у представителей обоих полов); при этом характер наследования различен.

Аутосомное наследование

1. Предположим, что один из родителей (родитель 1 в приве­денном ниже примере) является носителем аномального гена (А). Если Н обозначает нормальный ген, то возможности комбинаций генов у потомства показаны в квадрате.

Видно, что на основе данных статистики половину потомков следует считать носителями одного аномального гена (АН); они будут гетерозиготными в отношении этого гена, как и родитель 1. Ни один из потомков не будет гомозиготным в отношении ано­мального гена (АА).

2. Если оба родителя гетерозиготны, то четверть их потомков (при общем большом числе) будет гомозиготна (АА) и половина гетерозиготна.

3. Если один родитель гомозиготен, а другой нормален, то все потомки будут гетерозиготными.

Поскольку гены, определяющие клинически диагностируемые аномалии, как правило, встречаются редко, приведенный выше пример 1 статистически наиболее вероятен. При браках между родственниками пример 2 становится более вероятным, так как среди кровных родственников более вероятна возможность нали­чия носителей одинаковых аномальных генов, чем среди людей, не являющихся родственниками.

Последствия носительства аномального гена зависят от его от­носительной мощности по сравнению с нормальным.

Доминантный ген вызывает аномалии как у гетерозиготных, так и гомозиготных носителей, хотя степень поражения может быть более высокой у гомозигот. Так, в примере 1 будут поражены родитель 1 и половина потомков, а в примере 2 — оба родителя и 75% потомков. Характерно проявление аномалий в последую­щих поколениях.

Рецессивный ген вызывает аномалии только у гомозиготных индивидуумов. Так, в примере 1 ни родители, ни потомки не будут поражены, а в примере 2 родители будут казаться здоровыми, но 25% потомков будут поражены. Характерно проявление одного или нескольких случаев заболевания лишь в одном поколении (при клинически здоровых родителях).

Понятия доминантный и рециссивный относительны. Доми­нантный ген может не проявлять себя (неполная пенетрантность) и таким образом как бы «пропускать» поколение. Различной мо­жет быть степень экспрессии гена и, следовательно, степень выра­женности аномалии, которую он определяет. Наконец, рецессив­ный ген, вызывающий заболевание только у гомозигот, может быть тем не Meiiee обнаружеи с помощью биохимических тестов п у гетерозиготных носителей.

Наследование, сцепленное с полом

Для некоторых аномальных генов носителями являются толь­ко половые хромосомы, почти всегда Ххромосомы.

Х-сцепленное рецессивное наследование. Женщины являются носителями двух Ххромосом, а мужчины — одной Х и одной Y. При Хсцепленном рецессивном наследовании аномальная Ххромосома (Ха) находится в латентном состоянии, если она сочетает­ся с нормальной Ххромосомой, но становится активной при соче­тании с Yхромосомой. Если мать является носительницей Ха, она будет клинически здоровой, но половина (статистически) ее сыно­вей будут поражены (YXa). Половина дочерей будут носительни­цами (ХХа), но клинически все дочери будут здоровыми.

Если отец поражен заболеванием и мать является носительни­цей двух нормальных генов, ни один из сыновей не будет пора­жен, но все дочери будут гетерозиготными носительницами.

Для Х-сцепленного рецессивного наследования характерно проявление врожденных заболеваний только у потомков мужского пола, тогда как гетерозиготными носительницами являются жен­щины. Клинические симптомы заболевания у женщин встречают­ся редко, только когда они гомозиготны по аномальному гену.

Такая ситуация может возникать в тех случаях, если пора­жен отец, а мать является гетерозиготной носительницей.

Классическим примером Хсцепленного рецессивного наследо­вания является гемофилия.

Х-сцепленное доминантное наследование. При этом типе насле­дования поражены как ХХа, так и YXa (женщины и мужчины), например, при врожденной гипофосфатемии.

Множественные аллели. В некоторых случаях один и тот же признак могут определять несколько аллелей. Разные сочетания пар могут при этом приводить либо к развитию различных забо­леваний (например, некоторых гемоглобинопатий), либо к возник­новению вариации, которые удается обнаружить только при био­химическом тестировании (например, вариации белков плазмы крови).

ЗАБОЛЕВАНИЯ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ВРОЖДЕННЫМИ НАРУШЕНИЯМИ МЕТАБОЛИЗМА

Мы рассмотрим лишь очень немногие из числа изученных врожденных нарушений метаболизма. Избранные нами примеры иллюстрируют некоторые принципы, упомянутые выше. Сделан­ный выбор, безусловно, определяется нашими представлениями об относительной важности отдельных вопросов. С этими представле­ниями, возможно согласятся не все исследователи. На с. 391 бы­ли перечислены некоторые аномалии, представляющиеся наиболее важными для клиники. В более полном (но, конечно, не исчерпы­вающем) перечне, представленном на с. 406, врожденные патоло­гические состояния систематизированы; по возможности указав характер их наследования. Многие из этих заболеваний мы уже кратко упоминали в соответствующих главах этой книги. Остается рассмотреть лишь немногие патологические состояния, которые, по нашему мнению, представляются относительно более важными по сравнению с другими, не упоминаемыми в тексте.

Частота заболеваний. Все врожденные нарушения метаболиз­ма встречаются очень редко. В ряде стран в ходе осуществления программ скрининга была приблизительно оценена частота забо­леваний, связанных с врожденными нарушениями метаболизма, Из числа заболеваний, рассматриваемых ниже, фонплкетонурия, болезнь Хартнапа, цистинурия, врожденная иминоглицинурия в гистидинемия распространены особенно широко (1 на 10000— 20 000); болезнь «моча с запахом кленового сиропа» встречается значительно реже (приблизительно 1 на 350 000).

Аминоацидурия

Поскольку нарушения метаболизма или экскреции аминокис­лот встречаются при многих врожденных аномалиях обмена ве­ществ, аминоацидурия представляет собой один из первых симпто­мов, который следует искать в таких случаях.

В норме аминокислоты фильтруются в почечных клубочках и поступают в проксимальные отдельг канальцев с концентрацией, равной таковой в плазме; почти все они здесь активно реабсорбируются. Таким образом, возможна аминоацидурия двух типов:

1) аминоацидурия перегрузки, когда в связи с повышением со­держания аминокислот в плазме крови они поступают в проксимальный отдел канальцев в концентрациях, превосходящих реабсорбционную мощность клеток почечных канальцев; 2) почечная аминоацидурия, при которой содержание аминокислот в плазме крови снижено в результате потерь их из организма с мочой вслед­ствие недостаточности реабсорбции в канальцах.

На основании "данных о характере экскретируемых с мочой аминокислот можно различать два типа аминоацидурий: 1) специ­фическую аминоацидурию, когда чрезмерно экскретируется либо одна аминокислота, либо группа родственных аминокислот. Такая аминоацидурия, обусловленная как перегрузкой, так и почечной недостаточностью, почти всегда генетически предопределена;

2) неспецифическую амипоацидурию, когда происходит чрезмер­ная экскреция целого ряда аминокислот неродственных между собой.

Такая аминоацидурия почти всегда является не врожденной, а приобретенной. Она может быть обусловлена перегрузкой как, например, при тяжелых заболеваниях печени, когда наруше­ние дезаминирования аминокислот приводит к повышению их со­держания в плазме крови. Чаще встречается почечная аминоаци­дурия, связанная с неспецифическим поражением проксимальных отделов канальцев. В таких случаях, обозначаемых термином син­дром Фанкони, другие вещества, реабсорбированные в прокси­мальных отделах канальцев, также выводятся из организма с мо­чой в чрезмерных количествах (фосфоглюкоаминоацидурия). При врожденных нарушениях метаболизма развитие синдрома Фанко­ни значительно чаще обусловлено вторичным повреждением по­чечных канальцев веществами, не подвергающимися нормальным биохимическим превращениям (как, например, медь при болезни Вильсона), чем первичным генетическим дефектом.

Врожденные аномалии механизмов транспорта веществ

Группы химически родственных аминокислот часто реабсорбируются в почечных канальцах при участии одних и тех же или взаимосвязанных механизмов. В некоторых случаях аналогичные группоспецифические механизмы участвуют в процессах всасыва­ния в кишечнике, и при явлениях недостаточности бывают пора­жены как почечные канальцы, так и слизистая оболочка ки­шечника. Идентифицированы врожденные нарушения следую­щих группоспецифических механизмов транспорта аминокислот:

1) двухосновных (т. е. имеющих 2 аминогруппы в молекуле) аминокислот цистина, орнитина, аргинина и лизина (ЦОАЛ — по­лезный мнемонический прием) (цистинурия); 2) многих нейтральных аминокислот (имеющих одну амино и одну карбоксильную группу в молекуле) (болезнь Харнапа); 3) иминокислот, пролина и оксипролина, возможно, в сочетании с глицином (врожденная иминоглицинурия).

Цистинурия

Цистинурия обусловлена врожденной аномалией реабсорбции в почечных канальцах двухосновных аминокислот цистина, орни­тина, аргинина и лизина, что приводит к чрезмерной экскреции с мочой этих 4 аминокислот. Аналогичное нарушение процессов транспорта аминокислот возможно и в слизистой оболочке кишеч­ника, но, хотя всасывание цистина и понижается, но синтезирует­ся в организме и его дефицит не развивается. Недостаточность реабсорбции в почечных канальцах приводит к высокой экскреции цистина с мочой. Поскольку его расгиордмосгь итносытельно неве­лика, он может выпадать в осадок в мочевых путях, что способ­ствует образованию камней со всеми последующими осложне­ниями. Растворимость цистина такова, что только у гомозигот его концентрации в моче достигают уровня, при котором возможны выпадение цистина в осадок, кристаллурия и образование камней, хотя повышенную экскрецию цистина с мочой можно определить и у гетерозиготных носителей.

Диагностика цистипурии основана на обнаружении чрезмерной экскреции с мочой цистипа и других характерных аминокислот. Данные о последних необходимы для того, чтобы дифференциро­вать гомозигот, в организме которых происходит образование кам­ней, от цистинлизинурий у гетерозигот, а также от цистинурии, составляющей часть генерализованной аминоацидурий.

Лечение при цистинурии направлено на предотвращение обра­зования камней путем введения в организм днем и ночью больших объемов жидкости, что приводит к снижению концентрации цисти­на в моче. Растворимость цистина повышается также при подщелачивании мочи. Если эти меры оказываются неадекватными, можно попытаться вводить Dпеницилламин, в присутствии кото­рого образуется более растворимое соединение.

Различные генетические формы цистинурии наследуются по аутосомнорецессивному типу. Многие случаи бессимптомньге. Описанные выше относительно безвредные явления необходи­мо отличать от цистиноза. Это весьма редкое врожденное наруше­ние обмена цистина характеризуется его накоплением в клетках многих тканей. В почках такое нарушение обмена приводит к по­ражению канальцев и затем к развитию синдрома Фанкони. Эта аминоацидурия является неспецифической и имеет почечное про­исхождение. Больные умирают в раннем детском возрасте.

Болезнь Хартнапа

Болезнь Хартнапа, названная по фамилии больного, у которого она бьша впервые идентифицирована, представляет собой редкое, во интересное патологическое состояние, характеризуемое нарушением транспорта нейтральных аминокислот в почках и пищева­рительном тракте.

Большинство (если не все) клинических симптомов этой болез­ни может быть связано с уменьшением всасывания в кишечнике триптофана и с увеличением его экскреции с мочой. В норме триптофан частично превращается в никотинамид. Этот процесс имеет особенно важное значение, если поступление в организм никотинамида с продуктами питания ограничено. На этом примере мож­но видеть, как изменения условий внешней среды воздействуют на проявления врожденных нарушений обмена веществ. Клинические проявления болезни Хартнапа имеют перемежающий характер и напоминают симптомы пеллагры, а именно: 1) красная чешуй­чатая сыпь на открытых поверхностях кожи; 2) обратимая мозжечковая атаксия: 3) спутанность сознания, выраженная в раз­личной степени.

То, что эти клинические симптомы обусловлены недостаточ­ностью никотинамида, подтверждается данными о терапевтиче­ской эффективности введения данного витамина и наличием пе­риода алиментарной недостаточности, часто предшествующего раз­витию проявлений заболевания.

Несмотря на общую недостаточность процесса всасывания аминокислот, признаки обусловленных алиментарными факторами нарушений обмена белков отсутствуют, что, по-видимому, объясня­ется всасыванием интактных пептидов (очевидно, посредством других путей).

Сопутствующим результатом лабораторных исследовании яв­ляется экскреция с мочой чрезмерных количеств соединений индо­ла. Эти соединения образуются в кишечнике при действии бакте­рий на неабсорбированный триптофан. Болезнь Хартнапа наследу­ется по рецессивному типу.

Диагностика основана на обнаружении в моче характерного со­четания экскретируемых аминокислот. Существующие методы ис­следования не позволяют легко установить гетерозиготных носи­телей данного заболевания.

Наследственная иминоглицинурия. Аномалия механизма трансапорта аминокислот приводит к повышению экскреции с мочой пролина, оксипролина и глицина, по их содержание в плазме кро­ви остается в пределах нормы. Это явление представляется без­вредным, но его необходимо отличать от других, более серьезных. случаев иминоглицинурии. Данное состояние наследуется по аутосомнорецессивному типу.

Нарушения обмена аминокислот

Описано множество врожденных нарушений обмена амино­кислот. Большинство из них характеризуется повышенным содер­жанием соответствующих аминокислот в крови и аминоацидурией, обусловленной перегрузкой. Мы описываем в этом разделе.' лишь немногие, более подробно изученные, нарушения.

Нарушения обмена ароматических аминокислот

На рис. 42 представлена схема основных химических превра­щений этих аминокислот, а также известных в настоящее время нарушений активности ферментов, катализирующих эти превра­щения. Показано, что тирозин, который в норме образуется в ор­ганизме из фенилаланина, является предшественником целого ряда важных соединений.

Фенилкетонурия. Данное патологическое состояние вызывает­ся аномалией системы фенилалапингидроксилазы, обычно само­го фермента, но в некоторых случаях может быть нарушен био­синтез его кофактора тетрагидробиотерина. Таким образом, весь­ма сходные между собой аномалии биохимических процессов и клинические симптомы могут быть обусловлены несколькими различными врожденными нарушениями метаболизма. Посколь­ку фенилалашшгидроксилаза катализирует иревращепие енилаланина в тирозин, при рассматриваемом патологическом состоя­нии в крови накапливается феналаланин, который (в сочетании с такими продуктами его побочного превращения, как фенилпироиноградная кислота) экскретируется с мочой. Этот факт (экскре­ция фенилкетонов с мочой) получил отражение в названии забо­левание широко практикуются скрининговые исследова­ния новорожденных с целью раннего выявления случаев фенилкетонурии. Проблемы, связанные с этими обследованиями, мы об­судим ниже.

Отметим следующие клинические симптомы этой болезни:

1) раздражительность, затруднения при кормлении новорожден­ных, рвоты и припадки в течение первых нескольких недель жиз­ни; 2) задержка психического развития в период между 4 и 6 мес жизни на фоне необычной психомоторной раздражительности 3) генерализованная экзема (во многих случаях); 4) тенденция к понижению меланинообразования. У многих больных бледная ко­жа, светлые волосы, голубые глаза.

Диагностика. Концентрация фенилаланина может быть измерена в крови, взятой из прокола кожи на пятке. Эта методика пригодна для массовых скрининговых обследований. Лучше всего проверить тестирование в специализированных центрах. Особенно важное значение имеет время проведения теста. Рекомендуется проводить тестирование между 6 и 10 днями жизни (т. е. наканупс выписки ребенка из стационара).

Фенилпировиноградная кислота мочи реагирует с хлорным же­лезом или препаратом фенистикс. Однако такое тестирование мо­жет дать положительный результат только примерно через 6 нед; после рождения, когда уже могут развиться необратимые пораже­ния головного мозга.

После внедрения скрининговых тестов в клиническую практи­ку стала очевидной возможность повышенного содержания фени­лаланина в крови не только при фенилкетонурии, по и при других состояниях, в частности у недоношенных детей, что, по-видимому, обусловлено замедлением созревания ферментных систем. Такие случаи можно идентифицировать путем повторных тестирований крови и определения в крови содержания тирозина, концентрация которого не повышена при фенилкетонурии, но повышена при многих других состояниях.

Описана нетипичная стойкая (персистирующая) гиперфенилаланинемия, не сопровождающаяся задержкой умственного раз­вития.

У детей, которые in utero подвергались воздействию высоких концентраций фенилаланина, если у их матерей была недиагно­стированная или нелеченая фенилкетонурия, могут быть признаки умственной отсталости и других врожденных аномалий, хотя сами по себе они не страдают фенилкетонурией (материнская фенил­кетонурия).

Лечение. Цель лечения — понижение уровней фенилалани­на в крови с помощью диеты, бедной фенилаланином. Такое лече­ние является трудным, дорогим и утомительным для больных и их родителей; оно требует тщательного биохимического мониторинга концентрации фенилаланина в крови. Недостаточность фенилала­нина сама по себе оказывает вредное воздействие. В состав диеты необходимо включать тирозин, являющийся предшественником. многих важных продуктов обмена (см. рис. 42).

Фенилкетонурия наследуется по аутосомнорециссивному типу. Гетерозиготные носители клинически здоровы, но могут быть идентифицированы путем биохимического тестирования.

Алкаптонурия. Врожденная недостаточность окспдазы гомогентизиновой кислоты приводит к алкаптонурии. Гомогентизиновая кислота накапливается в крови, тканях и моче. Окисление и полимеризация этого вещества приводит к образованию пигмент» алкаптона, подобно тому как полимеризация ДОФА (см. рис. 42) приводит к образованию меланина. Отложение алкаптона в хря­щах, которые затем темнеют, называют охронозом. В последующие годы он может вызвать артрит, а также заметное при клиническом обследовании потемнение ушей. Превращению гомогентизиновой кислоты в алкаптон способствует щелочная среда; при алкаптону­рии наиболее явным симптомом является экскреция либо черной мочи, либо мочи, которая темнеет по мере защелачивания при хранении. Но во многих случаях этот симптом может отсутство­вать. Часто первые признаки аномалии замечает мать, обеспокоен­ная темным цветом детских пеленок, которые становятся еще тем­нее при стирке с применением щелочного мыла или стиральных порошков. Указанная аномалия совместима с нормальной продол­жительностью жизни и не требует лечения, но в среднем возрасте и позже обычно развивается артрит. Гомогентизиновая кислота — восстанавливающее вещество, реагирующее с таблетками клинитест.

Алкаптонурия наследуется по аутосомнорецесспвному типу. Гетерозиготных носителей не удается обнаружить ни клинически­ми, ни биохимическими методами.

Альбинизм. Недостаточность тирознпазы в меланощггах вызы­вает одну из форм альбинизма и наследуется как рецессивный признак. У пациентов отсутствует пигментация кожи, волос и ра­дужной оболочки (глаза кажутся розовыми). Отсутствие пигмен­тации кожи и радужной оболочки сопровождается острой фото­сенсибилизацией. Тирозиназа, участвующая в биосинтезе катехоламинов, представляет собой другой фермент, контролируемый иным геном. У альбиносов метаболизм адреналина в норме.

Нарушения обмена других аминокислот

Болезнь «кленового сиропа». При болезни «кленового сиропа» происходит недостаточное декарбоксилирование оксокислот, обра­зующихся в результате дезаминирования трех аминокислот с раз­ветвленной цепью атомов углерода в молекуле: лейцина, изолейцина и валина. Эти аминокислоты накапливаются в крови и экскретируются (вместе с соответствующими оксокислотами) с мо­чой. В названии болезни отражен тот факт, что запах мочи боль­ного напоминает запах кленового сиропа.

Признаки заболевания проявляются в течение первой недели жизни. Если лечение не проводится, то в течение нескольких недель или месяцев развиваются тяжелые поражения нервной системы и наступает смерть. Но если заболевание диагностиро­вано и назначена диета, бедная аминокислотами с разветвленной цепью атомов углерода, то возможно нормальное развитие ре­бенка.

Диагноз ставится на основании повышенных уровней амино­кислот с разветвлено!! цепью атомов углерода в крови и моче. Де­фицит соответствующих ферментов в лейкоцитах может подтвер­дить диагноз. Заболевание наследуется по рецессивному типу.

Гистидинемия. Гистидинемия связана с недостаточностью фер­мента гистидазы, участвующего в норме в метаболизме гистидина. При данном патологическом состоянии в крови повышена кон­центрация гистидина, а в моче увеличено содержание гистидина и его побочного метаболита имидазолпировиноградной кислоты. Подобно фенилиировиноградиои кислоте (экскретируемой при фенилкетонурии), имидазолпировиноградная кислота реагирует с хлорным железом, образуя синезеленый пигмент в присутствии хлорного железа или препарата фенистикса. Приблизительно в половине описанных в литературе случаев отмечают умственную отсталость, дефекты рсчп, у остальных больных заметных откло­нений от нормы нет. Результаты диетотерапии, по современным данным, не представляются убедительными.

По-видимому, заболевание наследуется по аутосомнорецессивному типу.

Нарушения обмена металлов

Два врожденных патологических состояния связаны с ано­мальным накоплением металлов в организме. Чрезмерная на­грузка железом (идиопатический гемохроматоз) обсуждается в гл. XVIII. Накопление меди происходит при болезни Уилсона.

Болезнь Уилсона (гепатолентикулярная дегенерация)

В норме большая часть меди плазмы крови входит в состав белка церулоплазмина, но некоторое ее количество образует не­прочную связь с альбумином плазмы крови. Экскреция меди происходит преимущественно с желчью.

При болезни Уилсона отмечают два нарушения метаболизма меди: 1) нарушение экскреции меди с желчью, что приводит к отложению меди в печени; 2) недостаточность церулоплазмина, результатом чего является низкое содержание меди в плазме крови. При этом медь преимущественно находится в непрочно связанном виде; ее отложение в тканях и фильтрация в почеч­ных клубочках происходят более легко, чем в норме; экскреция меди с мочой повышена.

Последствиями чрезмерного отложения меди в базальных ганглиях головного мозга, в печени, почечных канальцах, тканях глаза являются: 1) неврологические симптомы, обусловленные дегенерацией базальных ганглиев; 2) поражения печени, приво­дящие к циррозу; 3) поражения почечных канальцев с любыми (или всеми) биохимическими проявлениями этого патологическо­го состояния, включая аминоацидурию (синдром Фанкони); 4) кольца Кайзера — Флейшера, окружающие роговую оболочку вследствие отложения меди в десцеметовые оболочки.

Диагностика. У подавляющего большинства больных кон­центрации церулоплазмина и меди в плазме крови понижены.

Интерпретируя результаты анализов содержания церулоплаз­мина, важно помнить, что низкая его концентрация возможна. также при следующих обстоятельствах: 1) в течение первых не­скольких месяцев жизни; 2) при недостаточности питания; 3) при нефротическом синдроме в связи с потерями церулоплазмина с мочой. Повышенные концентрации церулоплазмина в крови мо­гут быть в следующих случаях: 1) при острых патологических состояниях печени (что может объяснить редко наблюдаемый нормальный уровень церулоплазмина при болезни Уилсона); 2) в течение последнего триместра беременности; 3) у женщин, принимающих контрацептивные препараты; 4) при неспецифиче­ских поражениях печени (например, при воспалительных процес­сах или новообразованиях).

В некоторых случаях диагностическое значение могут иметь результаты определений ссодержания меди в образцах печеноч­ной ткани, полученных методом биопсии.

Заболевание наследуется по рецессивному типу, но понижен­ные концентрации церулоплазмина могут быть у гетерозиготных носителей. Важно отличать их от гомозигот, у которых клини­ческих симптомов заболеваний пока нет, хотя лечение следует проводить.

Цель лечения с помощью таких образующих внутрпкомплексные соединения с медью веществ, как Dпеницилламин, — пони­жение тканевой концентрации меди.

Лекарственные средства и врожденные аномалии обмена веществ

Вариации индивидуальной чувствительности к идентичным лекарственным средствам отчасти могут быть предопределены генетически. Существует целый ряд хорошо изученных врожден­ных нарушений, которые под воздействием определенных лекар­ственных средств усугубляются или даже выявляются клиниче­ски. Подобные состояния можно разделить на две группы.

Расстройства, обусловленные нарушениями метаболизма ле­карств. Миорелаксант дитилин в норме оказывает весьма кратко­временное действие, так как он быстро распадается в результате реакции, катализируемой холинэстеразой плазмы крови. При по­вышенной чувствительности к дитилину в организме имеется ано­мальная холинэстераза, распад лекарственного средства нарушен и может наступить длительный респираторный паралпч.

Два других врожденных расстройства характеризуются нару­шением метаболизма лекарственных средств изониазпда и дифенина соответственно. При этих расстройствах у больных отмеча­ют токсические явления чаще и под воздействием более низких доз этих препаратов, чем у здоровых.

Расстройства, обусловленные аномальным ответом на действие лекарств. Одна из форм гемолитической анемии, часто встречающаяся во многих регионах мира, обусловлена недостаточностью глюкозо6фосфатдегидрогеназы (Г6ФД) в эритроцитах. Указан­ный фермент — первый компонент гексозомонофосфатного шунта, необходимый для образования NADPH. В свою очередь NADPH, по-видимому, необходим для поддержания целостности биомем­бран эритроцитов. Описано множество вариантов недостаточности Г6ФД. Во многих случаях гемолиз усугубляли лекарственные средства, в частности, некоторые противомалярийные препараты, такие как примахин. а также сульфонамиды и аналоги витами­на К.

При врожденной печеночной порфирии острые приступы мо­гут быть спровоцированы некоторыми лекарственными средства­ми, в частности барбитуратами.

У некоторых лиц препараты, применяемые для общей анесте­зии (особенно часто фторотан в сочетании с дитилином), вызы­вают резкое повышение температуры тела, ригидность мышц и ацидоз; при этом большинство пациентов погибает (злокачествен­ная гиперпирексия). Многие (но не все) члены семей этих боль­ных имеют повышенный уровень креатинкиназы (КК).

Этот краткий раздел должен напомнить читателям о возмож­ности врожденной аномалии в тех случаях, когда имеется несвой­ственная норме реакция организма на воздействие лекарствен­ного средства. В конце данной главы мы приводим ссылку на работу, характеризующую эту развивающуюся область фармакогенетики.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

1. Врожденные нарушения обмена веществ могут вызывать заболевания, обусловленные наследуемыми дефектами биосинте­за белка. В большинстве случаев, когда выражены клинические симптомы, патологический процесс имеет в своей основе наруше­ния биосинтеза белка.

2. Врожденные нарушения обмена веществ могут не сопровож­даться развитием клинических симптомов. Возможно появление клинических симптомов только при определенных обстоятельст­вах (например, при наличии вариантов холинэстеразы). С другой стороны, врожденные аномалии метаболизма могут вызывать тя­желые заболевания; некоторые из них смертельны.

3. Обнаружение определенных врожденных аномалий обмена веществ представляет только академический интерес. Диагности­ка наследуемых аномалий метаболизма имеет важное значение, если заболевание является тяжелым, но поддающимся лечению, если удается избежать воздействия факторов, усугубляющих те­чение заболевания, или если существуют трудности при диффе­ренцировании с другими патологическими состояниями.

4. Наследование заболеваний может быть аутосомным или сцепленным с полом, доминантным или рецессивным. По характеру наследования патологические состояния, приводящие к раз­витию тяжелых клинических симптомов, преимущественно быва­ют аутосомнорецессивными; наиболее часто они встречаются в случаях брака между кровными родственниками.

5. Во многих случаях наследования клинически диагностируе­мого заболевания по рецессивному типу менее выраженные ано­малии можно обнаружить с помощью биохимических тестов.

6. В этой главе рассмотрены некоторые врожденные наруше­ния метаболизма, не упомянутые в других разделах данной книги.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

Holton J. В. Diagnosis of inherited metabolic diseases in severely ill children.— Ann. Clin. Biochem., 1982, 19, 389—395.

Holtzman N. A. Newborn screening for inborn errors of metabolism. — Pediat, Clin. N. Amer., 1978, 25. 411— 421

Seriver С. R., Clow С. L. rheuvlkeloiniria: epitome of human biochemical ge­netics. — Now Engl. J. Med., I960, 303, 1336—1342 and 1394—140&.

Vesell E. S. Pharmacogenetics: multiple interactions between genes and envi­ronment as determinants of drug response. — Amer. J. Med., 1979, 66, 183— 187.

Stanbary J. В., Wyngaarden J. В., Fredrickson D. S., Goldstein J. L., Brown M. S.I Eds. The metabolic basis of inherited disease, 5th edit., New York: McGrawHill, 1983.

НЕКОТОРЫЕ ВРОЖДЕННЫЕ НАРУШЕНИЯ ОБМЕНА И ИХ НАСЛЕДУЕМОСТЬ

Приведенный ниже перечень врожденных нарушений метаболизма от­нюдь не является полным. Он предназначен только для справок; не следует пытаться выучить этот список. Большинство из перечисленных аномалий мы обсуждаем в этой книге (соответствующая страница указана). За исключе­нием тех случаев, когда подзаголовок относится к группе заболеваний с оп­ределенным типом наследуемое™, мы указываем характер наследования, если он известен. D—аутосомнодоминантный; Р — аутосомнорепессивный; Х-сцепленный; D—Х-сцепленный доминантный; Х-сцепленный; Р—Х-сцепленный рецессивный.

	Наследуемость
/. Нарушения транспорта через мембраны клеток
В большинстве случаев отмечают нарушения транспорта через мембраны клеток почечных канальцев. Иногда удается также обнаружить нарушения транспорта через мембраны клеток ки­шечника
Аминокислоты
Двухосновные аминокислоты — цистинурия	Р
Нейтральные аминокислоты — болезнь Хартнапа	Р
Наследственная иминоглицинурия	Р
Глюкоза
Почечная глюкозурия	D
Вода (недостаточность ответа АДГ)
Врожденный нефрогенный несахарный диабет	Х-сцеплен­ный Р
Натрий (недостаточность ответа па альдостерон)
Псевдо-аддисонова болезнь	?
Калий (все клетки)
Врожденный периодический паралич
Кальций (недостаточность ответа на ПГ)
Псевдогипопаратиреоз	Х-сцепленный D
Фосфаты
Врожденная гипофосфатемия	Х-сцепленный D
Ионы водорода
Почечно канальцевый ацидоз	D
Билирубин (клетки печени)
Врожденные гипербилирубинемии
Синдром Криглера—Найяра, тип I	P
Синдром Криглера—Найяра, тип II	D
Синдром Дабина—Джонсона	?Р
Болезнь Жильбера	?
Синдром Ротора	?Р
//. Нарушения обмена аминокислот
Ароматические аминокислоты
Фенилкетонурия	Р
Алкаптонурия	Р
Альбинизм	Р
Нарушения биосинтеза гормонов щитовидной железы	Все Р
Серосодержащие аминокислоты
Цистиноз	Р
Гомоцистинурия	Р
Аминокислоты с разветвленной цепью углерод­ных атомов
Болезнь «кленового сиропа»	Р
Гистидинемия	Р
//. Нарушения обмена углеводов
Гликогенозы	Р
Галактоземия	Р
Врожденная непереносимость фруктозы	Р
Эссенциальная пентозурия	Р
Сахарный диабет	?
IV. Нарушения обмена липидов
Гиперлипопротеинемии	-
Гиполипопротеинемии	Р
Недостаточность ЛХАТ плазмы крови	Р
V. Аномалии белков плазмы крови
Недостаточность иммуноглобулинов	—
Аномалии белков-носителей
Недостаточность трансферрина	?Р
Недостаточность глобулина, связывающего ти­роксин	Х-сцепленный
Вариации холинэстеразы	Р
Недостаточность 1-антитрипсина
Бисальбуминемия	D
Анальбуминемия	Р
VI. Нарушения обмена металлов
Гемохроматоз	?
Болезнь Уилсона	Р
VII. Аномалии эритроцитов(см. учебники гематологии)
Гемоглобинопатии
Недостаточность Г-6-ФД	Х-сцепленный
Недостаточность NADP-метгемоглобинредуктазы	Р
VIII. Нарушения обмена порфиринов
Порфирии	—
IX. Нарушения обмена стероидов
Врожденные гиперплазии надпочечников	Все Р
X. Нарушения обмена пуринов
Первичная подагра	?
Ксантинурия	Р
Синдром Леша—Нихена	Х-сцепленный Р
XI. Нарушения переваривания пищи
Недостаточность дисахаридаз	Р
Фиброкистоз поджелудочной железы	Р
XII. Нарушения обмена оксалатов
Первичная гипероксалурия	Р
XIII. Нарушения, усугубляемые лекарственными средствами
Чувствительность к дитилину	Р
Медленная инактивация изониазида	Р
Токсичность дифенина	D
Недостаточность Г-6-ФД	Х-сцепленный
Злокачественная гиперпирексия	D