Строениеобменнукл отидов |
|
|
|
150 |
||||
|
|
|
|
|
|
|||
|
|
|
Р А СППУАРДИ Н О В |
Ы Х Н У К Л Е О Т И Д О В |
|
|||
|
Наиболееактивнокатаболизмпуриновидетпечекишечнике, онкомпищевые( |
|
|
|
у- |
|||
рипочках) ны. |
|
Реакции распада пуринов можноусловноразделитьнастадий5 |
(смстр.174) |
: |
||||
1Дефосфорилирование. |
АМФиГМФ |
– фермент 5'-нуклеотидаза. |
|
|||||
2. Гидролитическоеотщеплениеаминогрупы |
|
С6 ваденозине – фермент дезаминаза. Об- |
||||||
разуетсяинозин. |
|
|
|
|
|
|
|
|
3Удаление. рибозы |
|
отинозина (собразованиемгипоксантина) |
игуанозина (собразованием |
|||||
гуанина) |
сееодновременнымфосфорилированием |
– фермент нуклеозидфосфорилаза. |
|
|||||
4. ОкислениеС |
2 пуриновогокольца |
: гипоксантинприэтомокисляедо фермент( сяина |
– фермент дезаминаза. |
|
||||
ксантиноксидаза), гуаниндезаминируется |
доксантина |
|
||||||
5Окисление. С |
|
8 вксантине собразованием |
мочевойкислоты |
– фермент ксантиноксидаза. |
|
|||
|
Конечным продуктраспадапуриновм кислотамчеявляетсяаяучеловека, |
|
|
|
||||
|
приматов,большинствамлекопптиц.Уостаживыхющихльныхорганизмов |
|
|
|
|
|||
|
мочеваякислотапреваллантоинращается. |
|
|
|
|
|
||
|
Около20%мочевойкислотыудаляетсяжелчьючерезкишечник,гдеонаразрушает |
|
|
|
ся |
|||
микрофлоройдо |
CO2 иводы.Остчудаляльнаястьчерпочки.етсяз |
|
|
|
||||
|
|
|
Р Е У Т ПИ УЛРИИЗ НА ОЦ ВИ ЫЯ |
ХО С Н О В А Н И Й |
|
|||
|
Реутилпуросизацияновыханий |
|
|
– этопроцессповторногоих пользования.Он |
|
|||
особенноактуаленвбыстрорастущихтканяхэмб( , иональнаяегенерирующая, |
|
|
пухолевая), |
|||||
когдаактивноидетпроцесссинуклеинтезакислотнедопустимапотерявыхихпредш |
|
|
|
е- |
||||
ственников. |
|
|
|
|
|
|
|
|
Сущностьреутилизациизаключаетсявприсоедиаден,гуаингипленииуну |
|
о- |
|
ксантинурибозо |
-5-фосфатаиобразованииАМФ,ГМФилиИМФ.Этуреакци |
|
юосуществл я- |
ютсоответствующиетрансфе.Наиболеехарапримероктзыявляернымреутсяилизация |
гипоксантин-гуанин-фосфорибозил- |
||
гипоксантиферментагуанинаподвлиянием |
|||
трансферазы.Вкачествеисточникарибоз |
o-5-фосфатаиспользуется |
фосфорибозилдифос- |
|
фат. |
|
|
|
biokhimija.ru |
Тимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г) |
151 |
|
|
|
Строениеобменнукл отидов |
152 |
|
|
|
|
Н А РОУБШПМУЕЕРННИАЕ |
|
|
И НООСВНЫОХВ А Н И Й |
|
|
|||||||
|
Самымчастымнарушением |
|
обменапуриновявляетсяповышенноеобразование |
|
|
|
моче- |
|||||
войкисразвитиемлоты |
|
гиперурикемии.Взависимостиотдли ельностияжестигипер |
|
|
- |
|||||||
урикемияпроявляется: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
1. Появлениет |
офусов – отложениекристаллов мочевойкислотымелксуставахногрук, |
|
|
|
||||||||
всухожилиях,хрящах,коже. |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
2Нефро. споражениематииочечныхканальцев |
|
|
|
и мочекаменнаяболезнь. |
|
|
|
|||||
3Подагра. |
. |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
ПО Д А Г Р А |
|
|
|
|
|
Когдагиперурикемияпринимаетхроническийхарактер, |
|
|
|
говорят |
развитии подагры |
||||||
(греч. |
poclos – нога, |
agra – захват,дословно |
– "ногавкапкане") |
. |
|
|
|
|||||
|
Вкровимочеваянаходитсяслотаформееесолей |
|
|
|
– уратовнатрия.Растворимость |
|
|
|||||
уратовплазмекроневеликаприпревышениипорогараствориплазмеости |
|
|
|
|
|
|
(около |
|||||
0,7ммоль/) |
|
они кристаллизуются впериферическихзонахпониженнойтемпературой, |
|
|
об- |
|||||||
разуя тофусы (греч. |
tophus – пористыйкамень,туф) |
. Накапливмежклеточномвающиеся |
|
е- |
||||||||
ществеуратынекоторвремяфагоцитируются, е |
|
|
но фагоцитынеспособныразрушить |
|
|
пури- |
||||||
новоекольцо. |
|
Врезультате этоприводиткгибелисамфагоц,квыходулизт всомал |
|
|
|
ь- |
||||||
ныхферментов |
,активациисвободнорадикальногоокисления |
иразвитиюостройвоспал |
|
и- |
||||||||
тельнойреакции |
|
– развивается подартритгрический |
.В50 -75%случаевпервымпризн |
|
а- |
|||||||
ком заболеваявляетсямучитеночнаяиябовбольшихпальцахнаяног. |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Длитврподагруельноемясчитали |
|
|
|
"болезньюгурманов |
",однако |
затем внимание с- |
|||||
следователейпереместилоськ |
|
наследственному изменениюактивностиферментовметаб |
|
|
о- |
|||||||
лизмапуринов: |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
||
o |
|
увеличение активности ФРДФ-синтетазы – пркизбыточномуводс пурнтезу |
|
|
и- |
|||||||
нов, |
|
|
|
|
гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы – из-за |
|||||||
o |
|
уменьшеактивностиие |
|
|||||||||
этого ФРДФ неиспользуется |
для реутилизации пуриновых оснований, |
участвует в |
||||||||||
первой реакции их синтеза.В |
результатевозрастаколичразрушающихсяествопур |
|
|
и- |
||||||||
ниодновременноповышаетсяихобраз. вание |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
|
Оба ферментативных нарушрецисцепленыснияивны |
X-хромосомой. |
Подагрой |
|||||||||
страдает0,3 |
-1,7%взрослогонаселениямншара, оотношгозаболмужчинениевших |
|
|
|
|
|
||||||
женщинсоставляет20 |
|
: 1. |
|
|
|
|
|
|
|
|||
Основылечения |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|||
|
Диета – снижение поступленияпредшестмочекиспищейвлотыойенниковумен |
|
|
|
ь- |
|||||||
шение ееобразованияорганизме. |
|
Дляэтогоизрациона |
исключаются продукты,содерж а- |
|||||||||
щихмногопуриосновыханий |
|
|
– кофе,чай,шоколад |
,мясныепродукты,печень,красное |
|
|
|
|||||
вино,пиво . Предпочотдаетсявегетарианскойдиетеение |
|
сколичествомчистойводыне |
|
|
е- |
|||||||
неел2 |
|
всутки . |
|
|
|
|
|
|
|
|
||
|
К |
лекасредствамственным |
|
|
лечения |
|
|
|
|
|||
подагрыотносят |
|
аллопуринол,поструктуре |
|
|
|
|
||||||
схожийгипок.Ксантиноксидазам |
|
|
|
|
|
|
|
|||||
окисляеталлопуринолваллоксантин, |
|
|
послед- |
|
|
|
|
|||||
нийостаетсяпрочносвязаннымактивным |
|
|
|
|
|
|
|
|
||||
центфериингибиомментаего.Фермуент |
|
|
самоубийствен- |
|
|
|
|
|||||
осуществляет,образноговоря, |
|
|
|
|
|
|||||||
ныйкатализ .Какследствие,ксантинне |
|
|
пре- |
|
|
|
|
|||||
вращаетсямочевуюкислоту |
|
|
и, поскольку ги- |
|
|
|
|
|||||
biokhimija.ru |
Тимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г) |
153 |
|
|
|
поксантин и ксантин лучше растворимы в воде, они более легко выводятся из организма с мочой.
МО Ч Е К А М Е Н Н А Я БОЛЕЗНЬ
Мочекаменная болезнь заключается в образовании кристаллов (камней) в мочевыводящих путях.
Мочекислые камни в мочевыводящих путях откладываются примерно у половины больных подагрой. Наиболее часто они представлены в дистальных канальцах и собирательных трубочках. Причиной отложения кристаллов мочевой кислоты является гиперурикемия и повышенное выведение уратов натрия с мочой. Главным провоцирующим фактором кристаллизации является усиление кислотности мочи.
При пониженном рН мочи ураты переходят в менее растворимую форму (кетоформу) и кристаллизуются в почечных канальцах. Возрастает образование уратных камней при закислении мочи, что происходит при различных патологиях (см "Кислотно-основное состояние"). Также рН мочи снижается при избыточном питании мясопродуктами, которые содержат большое количество неорганических кислот, аминокислот и нуклеиновых кислот, и это делает такую пищу "кислой" и усугубляет процесс.
Основы лечения
Так же, как при подагре, лечение сводится к беспуриновой диете и использованию аллопуринола. В дополнение рекомендуется растительная диета, приводящая к защелачиванию мочи, что увеличивает в первичной моче долю более растворимых в воде солей мочевой кислоты – уратов. Вместе с этим, уже имеющиеся кристаллы мочевой кислоты (а также оксалатов) способны растворяться при подщелачивании мочи.
Лекарственное лечение непременно должно сопровождаться соблюдением беспуриновой диеты с большим количеством воды, в противном случае неизбежно появление ксантиновых кристаллов в тканях и ксантиновых камней в почках.
СИНДРОМ ЛЕШ А -НИХАНА
Болезнь Леша-Нихана – это полное врожденное отсутствие активности гипоксантин- гуанин-фосфорибозил-трансферазы, фермента, отвечающего за реутилизацию пуриновых оснований. Признак рецессивный и сцеплен с Х-хромосомой, частота 1:300000. Впервые его описали в 1964 г в США студент-медик Майкл Леш и педиатр Уильям Нихан.
Дети рождаются клинически нормальными, только к 4-6 месяцу обнаруживаются отклонения в развитии, а именно – отставание физического развития (с трудом держит голову), повышенная возбудимость, рвота, периодическое повышение температуры. Выделение мочевой кислоты можно обнаружить еще раньше по оранжевой окраске пеленок. К концу первого года жизни симптомы драматически нарастают, развивается нарушение координации движений, хореоатетоз, корковый паралич, спазм мышц ног. Наиболее характерный признак заболевания проявляется на 2-3-м году жизни – аутоагрессия или самокалечение – неодолимое стремление детей кусать себе губы, язык, суставы пальцев на руках и ногах.
Строениеобменнукл отидов |
154 |
|
|
|
|
П И Р И М И Д И Н О В Ы Е Н У К Л Е О Т И Д Ы
С Т Р ПОИЕ РНИМЕ И Д И Н О В Ы |
ХО С Н О В А Н И Й ИН У К Л Е О Т И Д О В |
Кпиримидиновымазотистымоснованотносяттим,ц тозиням |
урацил. |
Наосназоосноваветиинтезитыхнуклеозидыий,представляющиеуютсясобой комбинацазотистогооснованиярибдезоксирибозыюили( ).
Присоединениемодного,двухилитрехостатфосфорнойкислотыовкнуклеозиду |
|
о- |
стигаетсяобразсоответственнование |
нуклеозид( |
моно-,ди -,три )фосфатов. |
С И НПТИЕРЗИ М И Д И Н О В Ы Х |
О С НИНОУВКАЛНЕИОЙТ И |
|
Д О В |
|
Синтезпиримидиновыхоснованийпроивоклеткаехходит |
|
|
хорганизма. |
Вреакциях |
синтезаучаствуетглутамин,СО |
2,асп,затрртмолекулы2ачиваетсяАТФ. |
|
|
|
Услвыделиможноэтапысин: ьеза |
|
|
|
|
1.Образование карбамоилфосфата, но вотлотсинтезачиемочевиныэтреакцияидет цитозоле.
biokhimija.ru |
Тимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г) |
155 |
|
|
|
2.Образование пиримидинового кольца после присоединения аспарагиновой кислоты и реакции дегидратации. Первым пиримидиновым основанием является оротовая кислота.
3.Синтез оротидилмонофосфата и уридинмонофосфорной кислоты (УМФ). В реакции с фосфорибозилдифосфатом (ФРДФ) к оротовой кислоте присоединяется рибозо-5-фосфат и образуется оротидилмонофосфат, непосредственный предшественник УМФ.
4.Синтез УТФ осуществляется в 2 стадии посредством переноса макроэргических фосфатных групп от АТФ.
5.Синтез ЦТФ происходит из УТФ с затратой энергии АТФ при участии глутамина, являющегося источником NH2-группы.
Строениеобменнукл отидов |
156 |
|
|
С ИДНЕТЗЕОЗК С И Р И Б О Н У |
К Л Е О Т И Д О В |
|
|
Особенностьюобменапурииримидиновя ляетсято,чтоонигутбразов |
|
|
ы- |
ватольконериб ,нонуклеотидыдезоксирибо |
|
нукл.Деотидызоксирибонуклеотидтр |
и- |
фосфатынеобходимыклеткедлясинтезаДНК |
.И х образование протекаетв реакции |
: |
|
1. Вначалепроцесдефосфорилированиепроисх д бонуклеозидтрифосфатов образованиемАДФ,ГДФ,ЦДФ,УДФ.
2Далее. фермент |
рибонуклеозид-редуктаза восстанавливаетАДФ,ГДФ,ЦДФ,УДФ |
|
|
|||
додезоксирибонуклеозиддифосфатовАДФd,ГДФd,ЦДФd,Уd. оноромФво ородаля |
тиоредоксин,егоSH |
|
|
|
||
восстанявляетсяениярибобелокзы |
|
|
-группыокисляютсякислор |
о- |
||
домрибозыобразуетсявода.Послед |
|
ующеевосстановлениетиорабедсостксиначе |
|
|
о- |
|
яниеоб спечиваетсязасчетНАДФН. |
|
|
|
|
|
|
3П. образованияслеАДФd,ГДФd,ЦДФdфосфорилируются,аУДФdиспользуется |
|
|
|
|
||
длясинтезатимидинуклеотида. ового |
|
|
|
|
|
|
|
С И НТТИЕМЗИ Д И Л Т Р И Ф О С Ф |
А Т А |
|
|
||
Тридезоксинуклеотида |
– dАТФ,ГТФd |
,ЦТФdсразу |
послесинтеза |
используются для |
||
синтеза ДНК.Однакоизвестно,чт ДНКставенетуридиловыхнуклео,поэтомуидов |
|
|
|
|
||
dУДФнепревращается |
|
dУТФ,аидетнаобразованиетимидинукл.Участиеовогоотида |
|
|
|
|
этомпринифермаетент |
|
тимидилатсинтаза. Доноромметильнойгруппыявляется |
|
|
||
N5,N10-метилен-ТГФК. |
|
|
|
|
|
|
biokhimija.ru |
Тимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г) |
157 |
|
|
|
Восстановление дигидрофолиевой кислоты до N5N10-метилен-ТГФК происходит при участии двух ферментов – дигидрофолатредуктазы и серин-оксиметилтрансферазы (см
"Пути использования серина и глицина").
Так как в этой реакции участвует фолиевая кислота, то ее дефицит тормозит образование ТМФ, что приводит к снижению синтеза ДНК в быстроделящихся клетках – костного мозга, эпителиальных тканей, тканях эмбриона.
Побочные эффекты сульфаниламидов также связаны с замедлением синтеза ДНК.
Р Е Г У Л Я Ц И Я С И Н Т Е З А П И Р И М И Д И Н О В
Физиологическая регуляция
Регуляция синтеза пиримидинов происходит по механизму обратной отрицательной связи, т.е. продукт реакции (совокупности реакций) ингибирует начальные этапы процесса. Для синтеза пиримидинов такими ингибиторами являются УТФ и ЦТФ. ЦТФ ингибирует аспартаткарбамоилтрансферазу, УТФ – карбамоилфосфатсинтетазу.
Синтез пиримидинов отрицательно регулируется также пуриновыми нуклеотидами АМФ и ГМФ.
Тимидилатдифосфат (ТДФ), в свою очередь, блокирует синтез ФРДФ ферментом ФРДФ-синтетазой (см "Синтез пуриновых оснований и нуклеотидов"), который используется как при синтезе пиримидинов, так и при синтезе пуринов.
Лекарственная регуляция
Исключительная роль тимидилатсинтазы в синтезе ТМФ обусловила поиск и использование ее ингибиторов для прекращения синтеза тимидилового нуклеотида и, как следствие, блока синтеза ДНК, что нашло применение в противоопухолевой терапии ("бестиминовая смерть").
Фторурацил – противоопухолевое (цитостатическое) средство, механизм его действия определяется превращением в 5-фтор-производные dУМФ и dУТФ, конкурентно ингибирующих фермент тимидилатсинтазу, что ведет к блокированию репликации ДНК.
Метотрексат, аминоптерин, триметоприм являются ингибиторами дигидрофола-
тредуктазы, что препятствует ресинтезу ТГФК и лишает реакцию кофермента.
Строениеобменнукл отидов |
158 |
|
|
|
Р А СППИАРДИ М И Д И Н О В Ы Х |
О С Н О В А Н И Й |
|
|||
|
Распадпиримидинов |
ыхнуклеотидов |
происходит врядереакций |
: |
|
|
1О. |
тщепление 5'-фосфатнойгруппыотЦМФ,УМФиТМФ |
|
фермент 5'-нуклеотидаза. |
|
||
2Окислительное. дезамц тидинрование |
|
– аденозин-дезаминаза. |
|
|||
3Де. |
рибозилирование уридина итимидин |
а – нуклеозид-фосфорилаза. |
|
|||
4.Восстановлениеурацилатимина |
– дегидрогеназа. |
|
|
|||
5.Гидр олитическое расщеплениепиримидиновогокольца |
|
дигидропиримидиназой. |
|
|||
6. Отщеплениеаммиакауглекислогогаза. |
|
|
|
|
|
|
7.Вовлечение β-аминокислотвреакциитран |
саминирования,изомеризации |
идалеевЦТК. |
|
|||
|
Р Е У Т ПИ ИЛ РИ ИЗ АМЦИИДЯИ |
|
Н ООВСЫНХО В А Н И Й |
|
||
|
Реутпилриоснованзациямидиновыхсводиткповторномуйсяпользова |
|
|
ниюп |
и- |
|
римидиннукле.Свовыхзиснованиябодныереутилизирнеспособны.Источнваться |
|
|
|
и- |
||
комфосфатнойгруппыявляетсяАТФ. |
|
|
|
|
|
|
biokhimija.ru |
Тимин О.А. Лекции по общей биохимии (2018г) |
159 |
|
|
|