Парентеральным введением больших доз андрогенов до начала вскармливания можно вызвать быстрое прекращение лактации.

Менопауза

У женщин Европы в возрасте около 53 лет менструальные циклы становятся нерегулярными. Из яичников исчезают фолликулы и прекращается их функция. Ароматизация некоторых стероидов надпочечников приводит к образованию эстрона, обладающего весьма слабой эстрогенной активностью. Однако других источников эстрогенов в организме нет. В результате у женщин этого возраста возникает две проблемы:

-эстрон не всегда способен предотвратить атрофию вторичных половых признаков;

-усиливается остеопороз в связи с изменением гормонального статуса.

Выполнив функции, эстрадиол, эстрон и эстриол соединяются с глюкуроновой или сульфатной группой. Коньюгированные стериды водорастворимы, они легко выделяются с желчью, калом и в меньшей степени с мочой. Прогестины – их основной метаболит, обнаруживаемый в моче человека – прегнандиол-глюкуронид- Na.

36

Синтетические агонисты и антагонисты эстрогенов и прогестинов.

Некоторые синтетические соединения обладают эстрогенной активностью. Они имеют при этом даже фармакологические преимущества - не влияют на метаболизм веществ в печени.

Агонисты: - диэтилстильбестрол,

-этинилэстрадиол,

-местранол, используемые в качестве пероральных

контрацептивов.

Антагонисты: - клофимет-цитрат (кломид),

-нафоксидин,

-тимоксифен,

конкурируют с эстрадиолом за его рецепторы. Соединяясь прочно с ними, блокируют действие гормона и используются для лечения рака молочной железы.

Синтез соединений, которые обладали бы прогестиновой активностью, не оказывая при этом андрогенной или эстрагенной активности, оказался трудным. Предлагаются в настоящее время:

-норэтиндрон

-медроксинпрогестерон-ацетат. Они обладают контрацептивным действием, особенно второй, а также используются для лечения рака эндометрия.

Нарушения женской репродуктивной системы.

1)- первичный гипогонадизм - является результатом поражения яичников (ослабление овуляции, понижение образования гормонов).

2)- вторичный гипогонадизм - обусловлен выпадением функции гипофиза.

3)Синдром поликистозных яичников (синдром Штейна-Левенталя), при котором обнаруживается гиперпродукция андрогенов. Симптомы заболевания: гирсуитизм – избыточное оволосение, ожирение, нерегулярные менструации, пониженная фертильность.

Пузырный занос - следствие наличия остаточной трофобластной ткани (плаценты), продуцируется большое количество ХГЧ, возможна малигнизация.

Половая дифференцировка.

Она включает в себя ряд последовательных процессов, которые совершаются с момента оплодотворения клетки:

I. Хромосомный пол. Это первая фаза половой дифференцировки. Она возникает при оплодотворении яйцеклетки и определяется набором хромосом.

У человека набор половых хромосом ХУ детерминирует мужской пол, а сочетание двух Х-хромосом (генотип - ХХ) предопределяет женский пол. Каких

37

либо данных о способности гормонов влиять на хромосомное предопределение пола не имеется.

II. Гонадный пол. На первых стадиях развития мужские и женские эмбрионы не различаются. На 35-50 день заканчивается образование первичной гонады. Она еще не имеют половых различий. С 56 дня в процесс включаются гормоны, и может начинаться дифференцировка гонад. Если дифференцировки не происходит, то все эмбрионы развиваются в фенотипических женщин.

Дифференцировка первичной гонады в семенник связана с наличием специфического мужского антигена клеточной поверхности, так называемого Н-У - антигена. При отсутствии этого эффекта даже ХУ-хромосомы будут стимулировать развитие женских гонад.

III.Фенотипический пол. Внутренние мужские половые органы развиваются из вольфовых протоков, женские - из мюллеровых. Будут ли у эмбриона развиваться вольфовые или мюллеровые протоки, зависит от образования особого тестикулярного фактора (фактор ингибирования мюллеровых

протоков - ФИМП).

IV. Тип наружных половых органов – определяется присутствием или отсутствием тестостерона. Синтезу последнего – предшествует маскулинизация плода. Для развития вторичных половых признаков мужчин важно наличие в организме плода дигидротестостерона (ДГД).

ГОРМОНЫ ПОДЖЕЛУДОЧНОЙ ЖЕЛЕЗЫ

Вподжелудочной железе в разных ее клетках образуется 4 гормона:

-инсулин в В -клетках

-глюкагон в А-клетках

-соматостатин в D-клетках

-панкреатический полипептид в F-клетках

Инсулин – по химическому строению – это белок с небольшой молекулярной массой. Он состоит из двух полипептидных цепей А и В (21 и 30 аминокислотных остатков соответственно), объединенных дисульфидными мостиками. В-клетки вначале синтезируют белок-предшественник инсулина. Его называют препроинсулином и состоит он из 104 остатков аминокислот. В течение нескольких минут от него с N-конца отщепляется микросомальными протеазами фрагмент полипептидной цепи и образуется проинсулин. Он переносится в аппарат Гольджи β-клеток, где происходит его «упаковка» в микропузырьки. В этих секреторных гранулах мембранными протеазами в проинсулине выстригается С-пептид, и проинсулин превращается в инсулин. Высвобождение содержимого из зрелых гранул (микропузырьков) происходит путем их перемещения к плазматической мембране В-клеток. После слияния их мембран инсулин и С-пептид выталкиваются во внеклеточное пространство (экзоцитоз) и затем попадают в кровь.

В периферической крови здоровых лиц доля проинсулина не превышает 15% от общего содержания активного инсулина. При патологии доля проинсулина может возрастать до 65-90% от общего количества инсулина плазмы. Однако активность его в 20 раз ниже , чем у инсулина, что вызовет возникновение патологии.

38

Концентрация инсулина в плазме периферической крови составляет 10-20 миллиЕд/литр.

У больных сахарным диабетом, получавшим с терапевтической целью инсулин других животных (свиной, крупного рогатого скота), выробатываются антитела к этому гормону, и они препятствуют определению инсулина крови методами РИА (радиоиммуннологического) и ИФА (иммуноферментного) анализов. В таких случаях оценить содержание собственного эндогенного инсулина можно лишь через определение С-пептида. В норме соотношение С- пептид/инсулин в плазме крови составляет: 0,9-3,5 / 0,4-0,8 нг/мл (1 мг инсулина содержит 20 МЕ). Количество С-пептида в этом случае дает представление о содержании инсулина в плазме. Если в крови мало С-пептида на фоне высокого содержания инсулина – это экзогенный, чаще свиной, инсулин. Инсулин свиной отличается от гормона человека только присутствием аланина вместо треонина в терминальном положении В-цепи. Бычий инсулин имеет большее число различий в составе аминокислот. Разработан и осуществляется в настоящее время синтез инсулина человека с помощью обратной транскриптазы. Синтетические гены, кодирующие инсулин, объединяют с геномом клетки E.coli, которые начинают синтезировать инсулин человека.

1. Регуляция секреции инсулина. Наиболее мощным регулятором секреции инсулина является глюкоза. Колебания инсулина в плазме крови у здоровых лиц повторяют колебания в ней содержания глюкозы. Повышение уровня глюкозы ведет к усилению секреции и повышению в крови количества инсулина, вслед за снижением уровня глюкозы понижается содержание инсулина. Предложены две гипотезы, объясняющие регуляцию биосинтеза инсулина - метаболическая и мембранная (рецепторная). Общую цепь событий в В-клетке можно описать следующим образом: глюкоза прикрепляется к рецептору на мембране В-клеток и запускает ряд химических реакций, представленных на рисунке:

2.Стимулируют секрецию инсулина помимо глюкозы белки, аминокислоты, триглицериды, НАДН, НАДФН, а также

3.Гормоны желудочно-кишечного тракта:

-гастрин;

-секретин;

-холецистокинин;

-вазоактивный полипептид;

39

- желудочный ингибиторный полипептид и др. гормоны ЖКТ оказывают стимулирующее влияние на секрецию инсулина.

Действием последних гормонов объясняется тот факт, что реакция поджелудочной железы и содержание инсулина на пероральную нагрузку глюкозой в 2 и более раз превосходит его реакцию на внутривенную нагрузку, хотя в последнем случае уровень глюкозы в крови возрастает больше.

Врачу важно обратить внимание на двухфазность реакции В-клеток. Начальный, небольшой, но быстрый «всплеск» секреции инсулина начинается в пределах 1 минуты после введения глюкозы и достигает максимума ко 2 минуте. Затем начинается вторая фаза. Она характеризуется постепенным приростом уровня инсулина, спустя 5-10 мин после нагрузки глюкозой. Наличие 2-х фаз объясняется, очевидно, тем, что в В-клетках имеется резерв инсулина. Он выбрасывается в первые минуты (I- фаза), а затем начинается стимулируемый глюкозой синтез инсулина (II-фаза).

4. Определенное влияние на секрецию инсулина оказывают и другие гормоны эндокринных желез. Действие некоторых из них является, очевидно, косвенным, через глюкозу. Так, глюкагон, АКТГ, эстрогены, прогестины, тиреоидные гормоны, глюкокортикоиды, повышая в крови содержание глюкозы, стимулируют секрецию инсулина.

Рецепторы инсулина и механизм транспорта глюкозы Инсулин, как и другие полипептидные гормоны, связывается со

специфическими рецепторами на плазматической мембране органов-мишеней. Инсулиновый рецептор – это компонент клеточной мембраны, который

избирательно распознает и связывает высокоспецефичный инсулин. Число таких рецепторов на мембране клетки колеблется от 50.000 (в адипоцитах) до 250.000 (в гепатоцитах).

В покое инсулином занято ~ 10% рецепторов, т.е. у здоровых лиц имеется большой резерв рецепторов, которым определяется чувствительность клеток к инсулину. Количество рецепторов на мембране не постоянно и зависит от многих причин. Так, например, при ожирении или гиперинсулинемии число инсулиновых рецепторов уменьшается, а при гипоинсулинемии и голодании оно увеличивается. Эффект действия инсулина может также нарушаться вследствие появления антител к рецепторам или изменения их структуры - сродства к инсулину.

Регуляция транспорта глюкозы при участии инсулина описывается следующим образом. Прикрепляясь к специфическому рецептору на наружной стороне мембраны, гормон стимулирует фосфорилирование той части рецептора, которая находится внутри клетки. Это служит сигналом для извлечения из везикул цитоплазмы клеток белка транспортера глюкозы (Glu-T), который направляется к плазматической мембране клетки, встраивается в нее и обеспечивает транспорт глюкозы. При снижении концентрации инсулина Glu-Т возвращается в состав везикул цитоплазмы клеток.

Биологические эффекты действия инсулина

Инсулин – это основной гормон, который контролирует обмен и накопление

(+) поступающих в организм энергетических ресурсов - гликогена, липидов, белков. Секреция инсулина после еды облегчает всасывание, утилизацию и их

40

накопление. Снижение в крови содержания инсулина приводит к мобилизации выше перечисленных эндогенных ресурсов. Действие инсулина на обмен веществ осуществляется во всех органах и тканях, но главными органами мишенями являются: печень, скелетные мышцы и жировая ткань, в которых наиболее эффективно с помощью инсулина регулируется обмен углеводов.

Влияние инсулина на транспорт и обмен углеводов в различных тканях.

Транспорт глюкозы в клетки по градиенту концентрации осуществляется с помощью специальных белков, переносчиков глюкозы, которые обозначаются GluT и нумеруются в соответствии с их распределением в тканях:

-GluT-1 – в эндотелии кровеносных сосудов гематоэнцефалического барьера и обеспечивает поток глюкозы в мозг;

-GluT-2 – в печени, кишечнике и почках, т.е. органах, которые выделяют глюкозу в кровь, а также в В-клетках;

-GluT-3 – в нейронах мозга и обеспечивают к ним приток глюкозы;

-GluT-4 – переносчик глюкозы в скелетных мышцах и адипоцитах, где синтезируются, соответственно, гликоген и липиды;

-GluT-5 в тонком кишечнике.

GluT существует в двух конформациях: одна до связывания глюкозы на внеклеточной стороне мембраны; вторая – когда глюкоза связывается с рецептором, от этого изменяется конформация GluT- и глюкоза оказывается внутри клетки. Важно обратить внимание на тот факт, что это семейство белков, переносчиков глюкозы по градиенту концентрации, отличается от белков, транспортирующих моносахариды пищи из кишечника против концентрационного градиента (симпорт совместно с транспортом натрия).

Работа белков - транспортеров глюкозы в одних тканях контролируется инсулином, особенно GluT-4 в тканях скелетных мышц и адипоцитах. В других тканях транспорт глюкозы не зависит от инсулина. Отсюда возникло понятие об инсулин-зависимых и -независимых тканях:

I.– ЦНС , надпочечники, гонады поглощают глюкозу из крови без

участия инсулина (инсулин-независимые ткани);

II.– Скелетные мышцы, липоциты, жировая и соединительная ткань,

клетки крови – являются абсолютно инсулинзависимыми, где транспорт глюкозы белком GluT-4 контролируется инсулином;

III.– Печень, почки, миокард – занимают промежуточное положение. Плазматическая мембрана гепатоцита (в отличие от миоцита и липоцита) свободно проницаема для нейтральной глюкозы.

Полагают, что помимо эффекта действия на транспорт глюкозы, инсулин может путем рецепторного эндоцитоза проникать в клетку и даже клеточное ядро, где взаимодействует с геномом. Среди цитоплазматических посредников действия инсулина лучше всего изучен белок IRS-1, который фиксирует на себе ряд

41

инсулинзависимых энзимов (серин-треониновых киназ) и стимулирует или

ингибирует через них активность ферментов обмена углеводов, липидов и белков.

Эффект действия инсулина на обмен углеводов проявляется прежде всего в тканях печени, почек, скелетных мышц и жировой ткани. В них инсулин:

-(+) повышает активность ключевых ферментов гликолиза (гексокиназы, глюкокиназы, очевидно, за счет повышения в цитоплазме клеток содержания глюкозы и глюкозо-6-фосфата);

-(+) увеличивает скорость пентозофосфатного пути окисления глюкозы. Полагают, что этот эффект обусловлен стимуляцией синтеза жирных кислот, где окисляются коферменты ПФП (НАДФН2);

-(+) стимулирует синтез гликогена, прежде всего в печени, за счет повышения содержания глюкозы, глюкозо-6-фосфата и активности гликогенсинтетазы;

-( - ) инсулин ингибирует активность фосфорилазы (т.е. распад гликогена);

-( - ) инсулин тормозит активность ферментов глюконеогенеза и преж-

де всего тех, которые катализируют превращение пирувата в фосфоенолпируват.

Эти эффекты действия инсулина понижают содержание глюкозы в крови. При недостатке инсулина (гипоинсулинемии) вышеописанные метаболические процессы приобретают противоположное направление, и тогда развивается гипергликемия – главный симптом сахарного диабета.

Основным органом, определяющим поглощение или высвобождение глюкозы, является печень. Ее гликогенсинтетаза и фосфорилаза крайне чувствительны к изменению концентрации глюкозы и инсулина в крови. При повышении уровня глюкозы всего на 15-20% уровень инсулина в крови возрастает на 60-100%, что приводит к полному прекращению выхода глюкозы из печени.

Таким образом, можно признать, что в регуляции баланса глюкозы в крови принимают участие, как сама глюкоза, стимулирует образование инсулина, так и инсулин. Эффекты их действия реализуются, прежде всего, в печени и меньше в скелетных мышцах и жировой ткани.

Влияние инсулина на обмен липидов

У человека липогенез (синтез ВЖК) происходит в основном в печени, а не в жировой ткани. Липиды затем переносятся в составе ЛПОНП в жировую ткань, где используются для биосинтеза триглицеридов.

Инсулин:

-1. (+) стимулирует синтез ВЖК в печени, путем повышения скорости гликолиза, ЦТК, ПФП, повышения содержания интермедиатов, используемых на пути биосинтеза ВЖК (НАДФН2, а-ГФ, малонил-КоА и др.)

-2. (+) повышает скорость этерификации жирных кислот;

-3. (+) стимулирует синтез ЛПОНП;

-4. (+) активирует на поверхности клеток эндотелия и жировой ткани липопротеинлипазу и облегчает этим поглощение тканями триглицеридов из плазмы крови;

42