ГИПОТАЛАМУС

КЛЕТКИ-МИШЕНИ РАЗЛИЧНЫХ ОРГАНОВ И ТКАНЕЙ

Первый уровень контроля гормональной активности сопряжен с функцией гипоталамуса (где под влиянием сигналов, поступающих из ЦНС или химических агентов внутренней среды организма человека образуются либерины и статины).

Второй – в гипофизе (где под контролем либеринов и статинов гипоталамуса образуются тропные гормоны, а также окситоцин и вазопрессин).

Третий – связан с функцией периферических эндокринных желез. Под влиянием теперь тропных гормонов гипофиза в коре надпочечников образуются глюко- и минералокортикоиды, в мозговом слое надпочечников – катехоламины, в щитовидной железе – Т3 и Т4, в половых железах – эстрогены, прогестины, тестостерон, и т.д.

Далее, гормоны периферических эндокринных желез. Выделяются в кровь, улавливаются специфическими рецепторами органов-мишеней (тканями) и регулируют в них обмен веществ и физиологические функции.

Таким образом, эндокринная система представляет собой, как выразились бы в технике, набор реле, через которые слабые сигналы из внешней или внутренней среды через ЦНС, через гипоталамус – гипофиз – периферические эндокринные железы - усиливаются и передаются специальным молекулам (ДНК→ РНК→ энзимы) в клетки органовмишеней и регулируют в них обмен в нужном направлении.

Важно также отметить, что функциональная активность всей эндокринной системы контролируется и регулируется по принципу не только прямой, но и обратной связи. Между всеми уровнями эндокринной системы существуют длинные и короткие цепи обратных связей. Короткая подразумевает обмен информацией между гипофизом и гипоталамусом, длинная – между гипофизом и гипоталамусом с одной стороны и периферическими эндокринными железами с другой.

Гормоны гипоталамуса.

Координирующим центром всей эндокринной системы является высокоспециализированная область мозга - гипоталамус. Он, в свою очередь, как это было отмечено выше, получает и интегрирует сигналы, поступающие из ЦНС. В ответ на эти сигналы гипоталамус выделяет ряд гормонов (рилизинг-факторов), которые теперь называют либеринами и статинами. По химической природе они являются сравнительно короткими олигопептидами (3 – 40 остатков аминокислот).

Либерины и статины не выделяются в кровь, а по системе портальных капилляров достигают гипофиза и там регулируют образование и секрецию гипофизарных гормонов. Либерины стимулируют, а статины, наоборот, ингибируют эти процессы.

К настоящему времени, выделены из гипоталамуса ряд

-либеринов (кортиколиберин, тиролиберин, соматолиберин, пролактолиберин, фоллилиберин, гонадолиберин, люлиберин и др.)

-и статинов (соматостатин, пролактостатин, меланостатин и др.).

10

Либерины и статины, попадая в гипофиз, улавливаются специфическими рецепторами его клеток, и регулируют образование и секрецию гипофизарных гормонов.

Инактивация либеринов и статинов осуществляется путем гидролиза их пептидных связей под влиянием тканевых протеиназ.

Гормоны гипофиза:

-гипофиз состоит из 3 анатомических долей: передней, средней и задней, в которых образуются разные гормоны.

Гормоны передней доли гипофиза (их называют - тропными гормонами), т.к. они управляют функцией периферических эндокринных желез.

Передняя доля гипофиза продуцирует большое количество тропных гормонов, большая часть которых стимулируют функцию периферических эндокринных желез, некоторых из них самостоятельно регулируют различные физиологические и биохимические процессы непосредственно в органахмишенях.

Некоторые гормоны, родственные (по строению и функции) гормонам передней доли гипофиза, образуются в плаценте (ХС, ХГЧ).

Все гормоны передней доли гипофиза принято делить на 3 группы:

-гормоны - простые белки (1-3);

-гликопротеиновые гормоны;

-пептидные гормоны семейства про-, опио-, меланокортина;

I. ГОРМОНЫ-БЕЛКИ: гормон роста (ГР) или соматотропный гормон (СТГ), пролактин (ПРЛ), хорионический соматомаммотропин (ХС) в плаценте.

Все эти гормоны состоят из 190-199 почти одинаковых аминокислотных остатков. В связи с этим они имеют общие антигенные детерминанты и обладают рост-стимулирующим действием и лактогенной активностью.

Гормон роста (ГР) или (СТГ).

Концентрация ГР в гипофизе 5-15 мг/г – значительно превышает содержание других гипофизарных гормонов (мкг/г). Это одиночный пептид 191 АК. В организме человека активен только собственный ГР и высших приматов.

На секрецию ГР оказывает влияние сон и стресс. Наибольший пик секреции отмечается вскоре после засыпания, что подтверждает поговорку: "Кто не спит, тот не растет". Другими стимуляторами образования ГР является: боль, холод, тревога, физические упражнения, острая гипогликемия, голодание, белковая пища и др. При стрессе в течение нескольких минут уровень ГР может повышаться в 10 раз. Положительным регулятором секреции ГР является со-

11

матолиберин и отрицательным - соматостатин. В целом, регуляция образования ГР – это очень сложный и многофакторный процесс.

Физиологические и биохимические эффекты ГР.

ГР необходим для постнатального роста. Ростовой эффект ГР опосредуется через ИФР-1 (инсулиноподобные факторы роста – I и II), который позднее стали называть соматомедином. Он образуется в печени и по структуре сходен с проинсулином. Помимо того, ГР участвует в регуляции белкового, углеводного, липидного, азотного и минерального обмена:

Обмен белков. ГР стимулирует транспорт аминокислот в клетки и образование из них белка. В результате формируется положительный азотистый баланс. При этом усиливаются синтезы РНК и ДНК, поэтому ГР относят к анаболическим гормонам.

Углеводный обмен – он антагонист инсулина, (т.е. повышает содержание глюкозы в крови). Гипергликемия при его введении – результат нарушения утилизации глюкозы и усиления глюконеогенеза из аминокислот. При длительном введении ГР возникает опасность развития сахарного диабета, угнетается гликолиз.

Липидный обмен. Под влиянием ГР усиливается мобилизация липидов из депо и их окисление в печени, что может стать причиной кетогенеза.

Минеральный обмен. ГР способствует положительному балансу [Са, Мg, Р], вызывает задержку Nа, К, Сl. Усиливает образование хряща у детей

ирост длинных костей.

Патология образования и секреции ГР.

Недостаточность ГР. Она особенно опасна у детей, поскольку при этом нарушается их способность к нормальному росту. Значение ГР для роста организма наглядно иллюстрируют различные виды карликовости. Другие метаболические последствия этой недостаточности менее опасны. Гипофизарные карлики с дефицитом ГР нормально реагируют на экзогенный ГР. Однако, описаны случаи резистентности органов-мишеней к гормону (карликовость Ларона). У пигмеев имеется пострецепторный дефект в действии ГР.

Избыток ГР (при опухоли гипофиза). Если он возникает до зарастания эпифизарных хрящей – у больного развивается гигантизм. Если после зарастания эпифизарных хрящей – акромегалия (чрезмерный рост стоп ног, кистей рук, черепа – челюсти, носа).

Пролактин (ПРЛ) (лактогенный, маммотропин, лютеотропный).

Индуктором секреции пролактина является раздражение грудных сосков, стресс, сон, а также сексуальные контакты. Уровень ПРЛ возрастает также на поздних сроках беременности и при лактации.

12

Пролактин инициирует и поддерживает лактацию у животных. Он стимулирует совместно с женскими половыми гормонами рост молочной железы. Способен также поддерживать существование желтых тел, отсюда его другое название – лютеотропный гормон.

С избытком образования ПРЛ связано возникновение аменореи (прекращения менструации) и галактореи (истечения молока), а также гинекомастии (увеличения грудных желез) и импотенции у мужчин.

Хорионический соматомаммотропин (ХС) – образуется в плаценте и проявляет лактогенную и лютеотропную активность. Метаболические ответы на гормон напоминают действие гормона роста.

ГЛИКОПРОТЕИНОВЫЕ ГОРМОНЫ: (ФСГ, ЛГ, ХГЧ, ТТГ) фолликулостимулирующий (ФСГ), лютеинизирующий (ЛГ), хорионический (ХГЧ), тиреотропный (ТТГ) гормоны. Названные гормоны состоят из 2-х полипептидных субъединиц, которые гликолизированы (олигосахара). ФСГ,ЛГ, и ХГЧ – относят к гонадотропным гормонам.

-Гонадотропные гормоны:

Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ) ≈ 200 АК.

Органом-мишенью этого гормона являются фолликулы яичников у женщин и клетки Сертоли семенников у мужчин.

Уженщин гормон, прикрепляясь к рецептору фолликула, активирует аденилатциклазу и увеличивает образование ц-АМФ. Это стимулирует рост

1)фолликулов, 2) созревание яйцеклетки,

3)овуляцию и 4) секрецию эстрогенов.

Умужчин ФСГ стимулирует рост семенных канальцев и семенников, играет важную роль в инициации сперматогенеза. В отсутствии ФСГ семенники атрофируются, и образование спермы не происходит.

Концентрация ФСГ в плазме крови низка у детей и возрастает в ходе полового созревания. Появление пульсирующей секреции ФСГ и ЛГ (лютеинизирующего), особенно во время сна, свидетельствует о вступлении организма в период полового созревания. Содержание ФСГ у самок изменяется циклически, причем пик наступает во время овуляции или совсем незадолго до нее и превышает базальный уровень приблизительно в

10 раз.

Лютеинизирущий гормон (ЛГ) ≈ 200 АК.

ЛГ связывается со специфическими рецепторами плазматических мембран клеток хищников и стимулирует у самок образование прогестерона клетками желтых тел; у самцов тестостерона клетками Лейдинга. Роль мессенджера

13

действия ЛГ выполняет ц-АМФ, которая активирует ферменты и усиливает образование гормона из холестерола.

У самок пик секреции ЛГ зависит от концентрации эстрадиола. Максимум концентрации последнего наблюдается в середине менструального цикла, это индуцирует овуляцию и образование желтого тела, представляющего собой трансформированный без яйцеклетки фолликул.

Секреция ЛГ передней доли гипофиза необходима для функции желтого тела, которое наряду с эстрадиолом начинает вырабатывать второй гормон яичников прогестерон. После оплодотворения и имплантации яйцеклетки, функция ЛГ гипофиза переходит к гормону плаценты – хорионическому гонадотропину (ХГЧ). Дело в том, что в течение первых 6-8 недель беременность поддерживается прогестероном, образуемым в желтом теле, затем сама плацента под влиянием ХГЧ начинает вырабатывать прогестерон в количестве, достаточном для поддержания беременности. При недостатке образования прогестерона – возрастает угроза выкидыша.

Гонадотропные (ФСГ, ПРЛ, ЛГ) гормоны стимулируют также развитие вторичных половых признаков, развитие половых органов, в том числе простаты, семявыводящих протоков и семенных пузырьков.

Избыток ЛГ у женщин может индуцировать образование ряда андрогенов и в частности тестостерона. Так, например, у больных с поликистозом яичника (синдром Штейна - Левенталя) обнаруживается повышенное содержание ЛГ, которое стимулирует продукцию андрогенов. Это приводит к снижению фертильности (плодовитости) увеличению массы тела, усиленному росту волос на теле и лице женщины.

В) Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).

Этот гликопротеид синтезируется клетками синцитио-трофобластами плаценты. Содержание ХГЧ в крови и моче возрастает вскоре после прикрепления оплодотворенного яйца в эндометрии матки и поэтому его определение лежит в основе методов диагностики беременности.

Регуляция секреции ФСГ и ЛГ.

Секреция ФСГ и ЛГ носит эпизодический волновой характер. Содержание обоих гормонов в плазме сильно варьирует; пик наблюдается в середине менструального цикла. Это ведет к увеличению образования и содержания половых гормонов (эстрадиола, а затем прогестерона), которые по принципу обратной связи подавляют секрецию ФСГ и ЛГ. В результате наступает физиологическая атрофия яичников в период менопаузы. В крови понижается содержание эстрогенов и прогестинов. Это снова стимулирует гиперсекрецию обоих гонадотропинов (ФСГ, ЛГ).

Высвобождение ФСГ и ЛГ стимулируется также гипоталамическим фактором – гонадолиберином. Образование гонадолиберинов, как и гонадотропных гормонов (ФСГ, ЛГ), тормозится тестостероном у мужчин и

14

эстрадиолом у женщин. На этом примере мы видим принцип регуляции эндокринной активности короткой и длинной цепями обратной связи.

Г) Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин) две цепи: 96 и 112 АК.

Это гликопротеид. Подобно другим гормонам этой химической природы ТТГ связывается со специфическими ему рецепторами на плазматической мембране клеток только щитовидной железы и активирует аденилатциклазу. Повышение содержания ц-АМФ стимулирует биосинтез тиреоидных гормонов (Т3, Т4). Этот эффект проявляется уже через несколько минут. Наряду с этим, формируется долговременный эффект. Он проявляется увеличением размеров и количества тиреоидных клеток. Регуляция секреции ТТГ в свою очередь контролируется тиролиберином (трипептид), вырабатываемым гипоталамусом. В связи с быстрым исчезновением из плазмы тиролиберина (t1/2= 4 мин), он не используется для длительной терапии заболеваний щитовидной железы.

III. Семейство пептидов: проопиомеланокортин (ПОМК) передней доли гипофиза

Это семейство полипептидов, действующих либо как гормоны (АКТГ, липотропин, меланоцитстимулирующий гормон), либо как нейромедиаторы (эндорфины). Предшественник всех этих гормонов собран из 285 аминокислотных остатков. Этот одиночный полипептид, который называют ПОМК, далее делится на фрагменты, которые модифицируются в АКТГ, β- липотропин, β-эндорфин и т.д. Перечисленные пептиды претерпевают множественные модификации (гликозилирование, фосфорилирование и т.д.) прежде чем стать гормоном.

Контролирует образование и высвобождение ПОМК из передней доли гипофиза кортиколиберин гипоталамуса. Стимулирующий эффект кортиколиберина прекращается с повышением в крови глюкокортикоидных гормонов. В связи с этим нужно предупредить лечащих врачей о том, что длительное введение с терапевтической целью глюкокортикоидов приведет к ингибированию секреции АКТГ и нарушению функции коры надпочечников (принцип обратной связи).

А) АКТГ – полипептид, собранный из 39 остатков аминокислот.

Он регулирует рост и функцию коры надпочечников. АКТГ, прикрепляясь к рецепторам клеток коры надпочечников, повышает активность аденилатциклазы и образования ц-АМФ, что усиливает превращение эфиров холестерина в

15

прегненолон, а затем в глюко- и минералокортикоиды, а также предшественников андрогенов. АКТГ через ц-АМФ стимулирует также липолиз, активируя ТГлипазу.

При избыточном образовании АКТГ (при опухоли гипофиза) развивается синдром Кушинга, который характеризуется:

—отрицательным азотистым, калиевым и фосфорным балансом;

—задержкой Nа, которая сопровождается увеличением АД, отеками;

—нарушением толерантности к глюкозе и развитием сахарного диабета;

—повышением в плазме содержания ВЖК;

—уменьшением количества эозинофилов и лимфоцитов; Возникающие метаболические нарушения обусловлены гиперпродукцией

стероидов коры надпочечников.

Б) β-Липотропин (β-ЛПТ) состоит из 91 аминокислотного остатка и содержит последовательности: β-меланоцитстимулирующего гормона, γ- липотропина, β-эндорфина и мет-энкефалина. β-ЛПГ стимулирует прежде всего липолиз и мобилизацию ВЖК, отсюда и его название, однако, ведущее его значение – предшественник эндорфинов.

В) Эндорфины. Это прежде всего β-эндорфин. Он представляет собой участок β-липотропина и содержит 31 аминокислотный остаток, из него далее образуются α- и γ-эндорфины. Для образования α- и γ-эндорфинов требуется отщепление от С-конца β-эндорфина соответственно 15 и 14 аминокислотных остатков. Эти пептиды обнаруживаются в гипофизе. Выделяясь, они модифицируются и прикрепляются к рецепторам органа-мишени – клеткам ЦНС и играют важную роль в эндогенной регуляции чувствительности к боли. Причем они обладают более высокой активностью, чем морфин (18 – 30 раз).

Гормоны задней доли гипофиза (вазопрессин и окситоцин).

Химическая природа этих гормонов изучена подробно. Оба гормона являются олигопептидами (вернее нонапептидами) и собраны из 9 почти одинаковых аминокислот:

Вазопрессин: Цис – Тир – Фен – Гли – Асн – Цис – Про – Арг – Гли Окситоцин: Цис – Тир – Иле – Гли – Асн – Цис – Про – Лей - Гли

Отличия: в вазопрессине остатки Фен и Арг, а в окситоцине – Иле и Лей. Синтезируются эти гормоны в действительности в гипоталамусе, затем

переносятся в нервные окончания задней доли гипофиза, из которых секретируются в кровоток. Каждый из этих гормонов перемещается по аксону в связанной форме со специфическим белком - переносчиком (нейрофизин). В крови этот белок отщепляется, и тогда через 2-4 минуты гормоны проявляют свою активность.

А) Вазопрессин получил свое название благодаря его способности повышать АД. Правильнее его называть антидиуретическим гормоном (АДГ),

16