ТВЕРСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ

АКАДЕМИЯ

Кафедра биологической химии

ГОРМОНЫ И ГОРМОНОПОДОБНЫЕ ВЕЩЕСТВА

(ХИМИЧЕСКОЕ СТРОЕНИЕ, МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ И ИХ ВЛИЯНИЕ НА МЕТАБОЛИЗМ И ФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ФУНКЦИИ)

Учебное пособие для студентов лечебного, педиатрического, стоматологического и фармацевтического факультетов

Тверь, 2006 г

Гормоны и гормоноподобные вещества (химическое строение, биосинтез и функции). Актуальные проблемы

клинической эндокринологии.

 Введение.

Для адаптации, сохранения тканевых ответов на изменения условий внешней и внутренней среды организму понадобились механизмы межклеточной коммуникации и координации различных видов обмена веществ. С этой целью в ходе эволюции у животных сформировались две основные системы, выполняющие эти функции:

I.Нервная, обеспечивающая проведение электрических импульсов (сигналов) по жесткой структуре - нервному волокну;

II.Эндокринная, которая использует с этой целью разнообразные химические соединения - гормоны.

Зная общие аспекты химического строения и механизмы действия гормонов, врач может выявить с помощью лабораторных методов анализа, причины избыточной или недостаточной активности эндокринных желез и назначить соответствующее лечение. Нередко гормоны применяются для лечения неэндокринных заболеваний.

Согласно классическому определению, гормон - это вещество органической природы, которое синтезируется в микроколичествах в железах эндокринной системы, секретируется в кровь, доставляется ею к органам - мишеням, где контролирует обмен веществ и физиологические функции.

Однако такое определение не совсем точно отражает существующую в организме организацию эндокринной системы. В 1968 г. Пирс выдвинул концепцию, согласно которой в организме животных функционируют, как источники гормонов, высокоспециализированные клетки нейроэндокринной системы расположенные в отдельных органах и тканях. Вырабатывают они биогенные амины и полипептидные гормоны. Пирс назвал эту разновидность клеток и вырабатываемые ими гормоны (более 40) АПУД-системой. Эти вещества чаще всего не выделяются в кровь. Для них характерен аутокринный (т.е. действует на ту же клетку, которая его продуцировала) или паракринный механизмы действия (т.е. действует на соседнюю клетку). В целом, в разных странах их стали называть местными гормонами, тканевыми гормонами, парагормонами, гормоноидами или гормоноподобными веществами. Например:

-в клетках слизистой желудка образуется гастрин, который стимулирует образование пепсиногена и соляной кислоты главными и обкладочными клетками;

-серотонин - образуется клетками эпителия слизистой тонкого кишечника и регулирует его перистальтику;

-гистамин - вырабатывается тучными клетками соединительной ткани

иконтролирует реакции сенсибилизации, воспаления и отека ткани.

3

В общей сложности, в организме человека к настоящему времени обнаружено более ста гормонов и гормоноподобных веществ. Химическое название большинства из них очень сложны, и чаще им дают тривиальные названия.

 Классификация гормонов.

Гистологи и анатомы классифицируют гормоны по месту их синтеза (гормоны коры надпочечников, половые, гипофиза и т.д.).

Вклинике их подразделяют по функции – гормоны, регулирующие водный, минеральный, углеводный обмен и др.

Вбиохимии их классифицируют по химической природе на 4 класса:

I. Белково-пептидные гормоны. Они в свою очередь подразделяются на: А.- гормоны-олигопептиды и пептиды (вазопрессин, окситоцин - 9, глю-

кагон – 29, кальцитонин – 32 остатка аминокислот); Б. - гормоны - простые белки (инсулин, ГР)

В. - гормоны - сложные белки, чаще гликопротеины (ФСГ, ЛГ и др.).

II. Гормоны-производные отдельных аминокислот (катехоламины, Т3 и Т4 - образуются из тирозина).

III. Стероидные гормоны:

-Гормоны коры надпочечников (кортикостероиды);

-половые гормоны (андрогены, эстрогены и прогестины).

Вих основе лежит кольцо циклопентанпергирофенантрена, т.е. они образуются из холестерина или ацетил-КоА.

IV. Эйкозаноиды (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены) – производные ненасыщенных жирных кислот.

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ О ГОРМОНАХ

Базальная концентрация гормонов в крови (т.е. нестимулированная) чрезвычайно низкая и варьирует в пределах от микромолярных (10-6) до пикомолярных величин (10-12). Однако при стрессе и других чрезвычайных обстоятельствах их концентрация в течение нескольких секунд может увеличиваться на несколько порядков (например, в 1000 раз возрастает уровень адреналина при стрессе). Выполнив функции, гормоны должны также быстро инактивироваться. Происходит это под влиянием ферментов, которые катализируют их распад до конечных продуктов. Из этого следует, что для проявления своих биологических функций (регуляции обмена веществ, физиологических функций) гормоны должны быстро синтезироваться, активироваться, секретироваться, осуществлять свое биологическое действие и также быстро инактивироваться. Из этого правила есть исключение, например,

4

половые и тиреоидные гормоны. Максимум их активности наблюдается лишь через несколько часов или даже дней. Эти особенности образования и действия гормонов важно помнить врачу при назначении пациентам гормонотератии.

Среди перечисленных классов гормонов следует различать липофильные(III,IV) и гидрофильные (белково-пептидные – I, II) гормоны, т.к. их транспорт к месту действия и механизм регуляции обмена веществ, и физиологических функций различные.

Транспорт гормонов

Гормоны переносятся в потоке крови (кроме гормонов АПУД системы) от эндокринной железы к органам-мишеням. Растворимые в воде гормоны I и II класса циркулируют в свободном виде. Не растворимые в воде гормоны (стероидные и тиреоидные) находятся в сыворотке крови в комплексе со специфическими для них белками. Транспортные белки создают в крови как бы подвижный резерв гормонов. В соединении с белками они не разрушаются и не удаляются из кровяного русла. Но в этом случае они неактивны. Биологическая активность присуща только свободному, не связанному с белком гормону.

Мишенью для каждого гормона чаще всего являются одна или несколько тканей. Например, щитовидная железа является мишенью для ТТГ, кора надпочечников для АКТГ, яичники и семенники - для гонадотропных гормонов гипофиза, инсулин - для скелетных мышц и жировой ткани.

Как гормон находит место своего действия? Биологический эффект действия гормонов чаще всего начинается с их связывания со специфическими рецепторами, расположенными либо на поверхности мембран или ядре (для гидрофильных), либо в цитоплазме клеток (для липофильных), и завершается, как правило, диссоциацией комплекса на гормон и его рецептор. Все рецепторы гормонов имеют, по меньшей мере, два функционально разных домена (участка). Домен узнавания, который присоединяет специфический ему гормон, а второй домен генерирует сигнал в определенные внутриклеточные химические процессы.

Количество рецепторов, участвующих в связывании гормона составляет

несколько тысяч на клетку. Гормон-рецепторное взаимодействие зависит от рН среды, t0, концентрации солей и наличия большого числа органических молекул, присутствующих в клетке. Связывание гормона и рецептора обеспечивается гидрофобными и электростатическими механизмами и потому оно легко обратимо.

Важно обратить ваше внимание, что количество рецепторов и их чувствительность к гормону находится в динамическом состоянии. Оно регулируется физиологическими механизмами и изменяется при заболевании и назначении врачом терапевтических средств

Ответ на гормон наступает тогда, когда часть рецепторов клетки соединится

сгормоном. Наличие другой части рецепторов, не соединенных пока с гормоном (резервные рецепторы) обеспечивает чувствительность клетки к разной концентрации гормонов.

.

В настоящее время синтезированы различные вещества, не идентичные по химическому строению гормонам, но они способные связываться с их специфическими рецепторами и вызывать гормоноподобный эффект или, наоборот, блокировать действие гормона.

5

Эти химические соединения (лекарства), которые влияют на чувствительность клетки к гормонам можно разделить на 3 группы:

-агонисты - вещества, которые соединяются с рецепторами и стимулируют максимальный ответ клетки на действие гормона (оральные контрацептивы – агонисты эстрогенов и прогестинов);

-вещества - частичные агонисты - соединяются с рецептором и вызывают ослабленный ответ клеток на гормон;

-антагонисты - вещества, которые соединяются с рецептором гормона, образуя с ним неактивный комплекс, и препятствуют действию гормона (противоопухолевые препараты).

После того, как была выяснена роль рецепторов в действии гормонов, стало очевидно, что причиной эндокринного заболевания могут стать не только нарушения в функции эндокринной железы (биосинтезе гормона, секреции, его содержания и трансформации из неактивной формы в активную), но также действия антагонистов и других веществ на рецепторы. Возможна и наследуемая патология, когда дефект в гене приводит к образованию рецептора с нарушенной специфичностью к гормону или не образуется достаточного числа рецепторов.

МЕХАНИЗМ ДЕЙСТВИЯ ГОРМОНОВ.

Он различен для липофильных и гидрофильных гормонов, в связи с тем, что первые могут проникать через билипидный слой мембран клеток, вторые – нет.

Механизм действия липофильных гормонов (стероидных, тиреоидных).

Доказано, что липофильные гормоны диффундируют сквозь плазматическую мембрану всех клеток, но только в клетках мишенях они находят свой специфический рецептор, имеющий высокую степень сродства к гормону. Образуется комплекс гормон-рецептор, который далее активируется (модифицируется в присутствии ионов - изменяет величину, конформацию, заряд) и связывается с хроматином в определенной области ДНК и

-либо активирует, -либо ингибирует действие регуляторных генов.

Ген, к которому присоединяется гормон, содержит не менее 2-х элементов (сайты регуляции). Первый – промоторный элемент (ПЭ). Он универсален и определяет место прикрепления РНК-полимеразы II к ДНК.

Второй элемент – гормон-чувствительный элемент (ГЧЭ). Он примыкает к структурным генам и моделирует инициацию транскрипции, а также процессы элонгации и терминации различных видов РНК. В некоторых случаях этот элемент расположен в самом транскрибируемом гене.

В результате избирательного воздействия на транскрипцию генов и синтеза, прежде всего соответствующих мРНК, происходит изменение содержания в клетке-мишени определенных белков-ферментов, что изменяет в ней обмен веществ.

Доказано также, что эстрогены и глюкокортикоиды могут влиять даже на мРНК и посттрансляционную модификацию некоторых белков.

Механизм действия гидрофильных гормонов.

6

Большинство из них не способны проникать через липофильную клеточную мембрану, и передача информации в клетку осуществляется через специфические для каждого гормона мембранные рецепторы.

Рецепторы гидрофильных гормонов – это интегральные мембранные белки (многофункциональные), чаще – гликопротеиды, которые связывают свойственный только им гормон на внешней стороне мембраны, и затем за счет изменения своей конформации генерируют сигнал на внутреннюю сторону мембраны. Различают 3 типа рецепторов гидрофильных гормонов:

-рецепторы первого типа – это аллостерические ферменты, их контактный с гормоном участок расположен на наружной, а активный центр – на внутренней стороне мембраны. Многие из них являются тирозиновыми протеинкиназами (т.е. они активируют фосфорилирование остатков тирозина в ряде цитоплазматических белков). К этому типу принадлежат рецепторы инсулина, цитокинов и некоторых других гормонов.

-рецепторы второго типа – это олигомерные мембранные белки, из

которых формируется ионный «канал». Связывание гормона ведет к открыванию канала для ряда ионов (Na+, K+или Cl-). Так действуют чаще всего нейромедиаторы – ацетилхолин, γ-аминомасляная кислота и другие.

-рецепторы третьего типа - передают сигналы с помощью вторичных мессенджеров. Ими являются цАМФ, цГМФ, Cа, инозит-3-фосфат, диглицерол, монооксид азота. Их образование или освобождение стимулируется внутри клетки энзимами только после прикрепления гормона к специфическому рецептору на внешней стороне мембраны. Так действуют катехоламины, глюкагон и др.гормоны белковой природы.

 Вторичные мессенджеры.

цАМФ, цГМФ. Их образование катализируется аденилатциклазами (соответственно, гуанилат – циклазами). Активность последних контролируется, в свою очередь, G-белками, которые сопряжены с рецепторами третьего типа. Когда к ним прикрепляется гормон – ускоряется образование цАМФ и цГМФ.

цАМФ является аллостерическим эффектором протеинкиназ А и ионных каналов. Протеинкиназа А стимулирует фосфорилирование и тем самым повышает или понижает активность многих цитоплазматических белков-энзимов (примером может служить механизм мобилизации гликогена адреналином).

Ионы кальция. В цитоплазме клеток концентрация ионов кальция очень низкая (10-100 нМ) благодаря действию кальциевого «насоса» (Са- АТФ-аза), которая откачивает Са из цитоплазмы клеток. Резкое повышение концентрации ионов Са2+ до 500-1000 нМ происходит при открывании кальциевых каналов плазматической мембраны под влиянием некоторых гормонов (чаще нейромедиаторов).

В клетке Са2+ связывается с белками – кальциевыми сенсорами (кальмодулином, тропонином), которые, изменяя свою конформацию, оказывают влияние на активность ферментов и ионных насосов.

Инозит-3-фосфат (ИФ3) и диацилглицерид (ДАГ). Они образуются из

7

ионов Са2+ из кальциевых депо. ДАГ активирует протеинкиназу С. Последний энзим, совместно с ионами Са 2+, фосфорилирует различные белки-ферменты и повышает их активность.

 Принципы регуляции функции.

Образование и концентрация гормонов в крови контролируются по принципу:

-прямой связи;

-обратной связи (длинная и короткая цепи).

Иерархическая система гормональной регуляции (схема см. стр.7):

8