Б Механизмы регуляции

Аллостерическая регуляция глюконеогенеза осуществляется с участием 3 ферментов: пируваткарбоксилазы, ФЕП-карбоксикиназы и фруктозо-1,6-бисфосфатазы. Эти ферменты катализируют необратимые реакции глюконеогенеза (1-ю, 2-ю и 9-ю).

Пируваткарбоксилаза. Важной особенностью этого фермента является то, что он аллостерически активируется ацетил-КоА и ингибируется АДФ. Активация молекулой ацетил-КоА представляет собой ключевой аспект физиологической регуляции. Ацетил-КоА является основным субстратом ЦТК, а оксалоацетат — метаболитом ЦТК и глюконеогенеза. Если количество АТФ и ацетил-КоА в клетке низкое, пируват направляется в ЦТК через оксалоацетат (восполняет его пул), что приводит к синтезу АТФ. Если же уровень АТФ высокий, пируват карбоксилируется в оксалоацетат, который служит метаболитом глюконеогенеза. АТФ и ацетил-КоА сигнализируют клетке о том, что энергии в ней достаточно, и её можно расходовать на анаболические процессы, одним из которых и является синтез глюкозы.

ФЕП-карбоксикиназа аллостерически ингибируется лишь АДФ. Однако этот фермент относится к индуцибельным — его транскрипция ускоряется или замедляется под действием различных гормонов (см. ниже).

Фруктозо-1,6-бисфосфатаза — ещё один аллостерически регулируемый фермент глюконеогенеза. Он активируется цитратом, а ингибируется АМФ и фруктозо- 2,6-бисфосфатом.

Эта молекула обеспечивает реципрокную регуляцию гликолиза и глюконеогенеза: активируя гликолиз, она ингибирует глюконеогенез (и наоборот). Синтезирует её бифункциональный фермент, а именно фосфофруктокиназа-2, которая активиру-

ется аллостерически фруктозо-6-фосфатом и ингибируется фосфорилированием (эффект контринсулярных гормонов, таких как глюкагон, адреналин и кортизол). После приёма пищи клетки поджелудочной железы секретируют в кровь инсулин, который вызывает дефосфорилирование фосфофруктокиназы-2, активацию фруктозо-2,6- бисфосфатазы и, следовательно, синтез фруктозо-2,6-бисфосфата. Последний аллостерически активирует фосфофруктокиназу-1, фермент гликолиза, ускоряя весь метаболический путь в целом. При голодании уровень инсулина в крови снижается, а глюкагона и адреналина увеличивается. Это приводит к фосфорилированию фосфо- фруктокиназы-2 и её инактивации.

Гормональная регуляция

Инсулин ингибирует транскрипцию гена, кодирующего ФЕП-карбоксикиназу, и активирует продукцию ферментов гликолиза: глюкокиназы, фосфофруктокиназы- 1, пируваткиназы. Внутриклеточный сигнальный каскад, запускаемый инсулином, приводит к дефосфорилированию бифункционального фермента. Этапы процесса изложены в разделе 2.9 Б.

Глюкагон и адреналин активируют глюконеогенез и ингибируют гликолиз. Этапы процесса: