2 курс / Биохимия / БИОХИМИЯ

3) путь физико-химического обмена холестерином между мем-

браной клетки и ЛПНП.

Эти пути транспорта холестерина могут привести к накоплению холестерина в клетке.

Обратный транспорт холестерина

Это транспорт холестерина из клеток периферических тканей (в том числе и из сосудистой стенки) в составе ЛПВП в печень. ЛПВП синтезируются в печени в виде дисков, богатых лецитином и апопротеинами АI, АII (насцентные ЛПВП). Кроме того, подобные частицы образуются в капиллярах во время липолиза ХМ и ЛПОНП.

Перенос холестерина из клеток на дисковидные частицы ЛПВП (насцентные ЛПВП) происходит по градиенту концентрации. При контакте ЛПВП с клеткой апоАI связывает свободный холестерин мембраны клетки. Фермент лецитинхолестеринацилтрансфераза (ЛХАТ), находящийся на поверхности ЛПВП, присоединяет остаток жирной кислоты из лецитина (в составе ЛПВП) к свободному холестерину. Образуется гидрофобная молекула эфира холестерина, которая перемещается в центр диска ЛПВП. При этом освобождаются участки поверхности апоАI для связывания новых молекул свободного холестерина из мембраны клетки. Вновь происходит эстерификация холестерина, в результате частица ЛПВП из диска превращается в сферическую молекулу и в такой форме захватывается рецепторным путем пе-

ченью. В печени холестерин, поступивший в составе ЛПВП, используется для биосинтеза желчных кислот и в конечном итоге выводится из организма.

Вывод: холестерин в клетку поступает с ЛПНП (прямой транспорт), а удаляется с ЛПВП – обратный транспорт холестерина.

3. Биохимия атеросклероза

ХХ-ХХІ века войдут в историю медицины как эпоха эпидемии

атеросклероза. Главным проявлением атеросклероза является наличие на стенке сосудов бляшек, затрудняющих кровоток и вызывающих ишемию. Сердечно-сосудистые заболевания, возникающие на почве

атеросклероза магистральных артерий, являются основной причиной смертности во всех развитых странах мира.

С момента возникновения термина «атеросклероз» была замечена связь между нарушением обмена холестерина и развитием атеросклероза.

Историческая справка.

Некоторые хронологические вехи в изучении атерогенеза, холестерина и транспорта липидов.

212

213

3.1.Холестериновая концепция атеросклероза

Без холестерина не может быть атеросклероза [Аничков Н. Н.,

1915].

Холестерин плазмы (сыворотки) крови коррелирует с опасностью развития атеросклероза (20-40-е годы).

Липопротеины, как переносчики холестерина, являются ответственными за развитие атеросклероза (40-50-е годы).

ЛПНП и ЛПОНП являются атерогенными, но ЛПВП Ã ан-

тиатерогенными и защищают организм от атеросклероза (60-70-е годы).

Модифицированные ЛПНП и ЛПОНП, а также независимая от них фракция ЛП (а) в первую очередь ответственны за развитие атеросклероза (80-90-е годы).

Без модифицированных атерогенных липопротеинов и макрофагов нет атеросклероза (В.С.Репин, 1995 г.).

Модификация липопротеинов (ЛП) может происходить в ре-

зультате нескольких процессов: 1) протеолиза белковой части ЛП, 2) химической модификации липидов и белков, 3) агрегации ЛП, 4) образования иммунных комплексов. В результате таких модификаций ЛП становятся атерогенными и токсичными, увеличивается захват этих ЛП макрофагами. Свойство макрофагов захватывать модифицированные ЛП (м-лп) связано, по-видимому, с их защитной функцией, на-

правленной на удаление из организма всего чужеродного, т.е. модифицированные липиды считаются чужеродными веществами. Т.о., модификация ЛП - физиологический процесс, способствующий их быстро-

му удалению из циркуляции и из внесосудистого русла. Рецепторы к модифицированным ЛП (скэвенджер-рецепторы) не снижают своей ак-

тивности при накоплении ХС в макрофагах, т.е. отсутствует регуляция поглощения ЛП. Значительная часть макрофагов после захвата ими модифицированных ЛП и накопления в них ЭХС трансформируется в пенистые клетки и остается в интиме артерий.

Выявлено, что ИБС часто встречается в странах, у жителей которых среднее содержание ОХС превышает 5,2 ммоль/л (США, Канада, страны Европы). Напротив, у жителей Италии, Греции, Японии, у которых содержание ОХС составляет 3,9-5,2 ммоль/л распространен-

ность ИБС значительно ниже. Таким образом, сделан вывод, что уров-

214

ни ОХС выше 5,2 ммоль/л следует считать гиперхолестеринемией, при которой вероятность возникновения ИБС наибольшая.

Атеросклероз развивается при нарушении обмена липопротеинов, приводящему к увеличению количества атерогенных липопротеинов – гиперлипопротеинемии (ГЛП).

Выяснение вида нарушений обмена липопротеинов принято приводить в соответствии с классификацией Фредриксена. Согласно этой классификации различают 5 типов ГЛП.

Фенотипирование гиперлипопротеинемий по Фредриксену

Наибольший интерес представляют атерогенные формы - II, III и

IV типы ГЛП. Форма II бывает гомозиготной и гетерозиготной. Гомозиготная форма семейной гиперхолестеринемии встречается с частотой 1 случай на 106 человек, концентрация ЛПНП в крови у таких больных превышает норму в 6 раз. Больные погибают от поражения сердечно-

сосудистой системы в 20 лет. Гетерозиготная форма встречается чаще

– 1 случай на 500 человек, концентрация ЛПНП увеличена в 2-3 раза, поражение сердечно-сосудистой системы развивается к 35 годам. IV

тип ДЛП связан с возрастными нарушениями обмена липидов, приводящих к накоплению ЛПОНП, развивается к 60 годам.

3.2.Другие гипотезы патогенеза атеросклероза

Внастоящее время рассматривается возможность развития Са2+-

зависимой формы атеросклероза. Показано, что все состояния, про-

текающие с повышением содержания кальция в сосудистой стенке, сопровождаются развитием выраженных атеросклеротических измене-

ний артерий (G. Flecknstein et al. 1995). Препараты, ингибирующие Са2+ каналы, препятствуют образованию новых атеросклеротических

бляшек.

215

Возможные механизмы участия кальция в развитии атеросклеро-

за:

1.Регуляция функциональной активности тромбоцитов (агрегация, реакции освобождения).

2.Регуляция функциональной активности эндотелиальных клеток (синтез и освобождение биологически активных веществ) и их проницаемости для макромолекул.

3.Стимуляция пролиферации и миграционной способности гладкомышечных клеток интимы артерий.

4.Стимуляция функциональной способности макрофагов-

моноцитов (проникновение в интиму, образование эфиров холестерина, перекисное окисление липидов, разрушение липидов и т.д.).

5.Стимуляция пролиферации интимы и образования матрикса в сосудистой стенке.

6.Участие в развитии некротических изменений в атеросклеротических бляшках.

За последние 10 лет накоплены определенные данные о роли инфекции в развитии атеросклероза и его осложнений. Среди ин-

фекционных агентов, поражающих сосудистую стенку и могущих иметь значение в развитии атеросклероза, называют некоторые виру-

сы, спирохеты, бактерии Helicobacter pylori, chlamidia pneumoniae.

3.3. Механизм образования атеросклеротической бляшки

Процесс развития атеросклеротических поражений сосудов - это

результат взаимодействия различных типов клеток и продуцирования ими разнообразных веществ, включая хемоаттрактанты, факторы роста, цитокины, ферменты и оксиданты на фоне нарушения транспорта холестерина.

Почти общепринятыми являются представления, что уже в сосудах молодых людей начинаются события, которые определят, быть или не быть бляшке. Уже в возрасте 10-14 лет в крупных артериях появля-

ются желтоватые возвышения разной площади на довольно гладкой и ровной поверхности внутренней выстилки эндотелия (рис. 1, а). Морфологи дали им название "липидные полоски и точки". Исследования под световым микроскопом выявили довольно однотипную картину: под внешне неповрежденным эндотелием накапливаются макрофаги и видоизмененные гладкомышечные клетки, цитоплазма которых заполнена каплями жира (рис. 1 , 6). У здоровых детей основная часть ли-

пидных полосок и точек рассасывается к моменту полового созревания. У детей с наследственной предрасположенностью к раннему атеросклерозу липидные пятна становятся местом роста и прогрессирования бляшек. Повышенное число липидных полосок в сосудах коррели-

216

рует с повышенной чувствительностью сосудов к атеросклерозу. Отсутствие полосок является одним из факторов резистентности к атеросклерозу. Однако темп и тяжесть атеросклероза определяются не числом и местом липидных полосок, а скоростью их дальнейшей трансформации в бляшку.

Рис. 1. Схематическое строение атеросклеротической бляшки артерии: а - строение нормальной артерии на срезе; Э - слой эндотелиальных клеток, покрывающих поверхность сосуда, обращенную к току крови; М - слой медии (средней, мышечной оболочки); А - адвентиция (наружный соединительнотканный чехол артерии); И - интима -

пространство между эндотелиальным покровом и базальной мембраной (БМ), которая отделяет субэндотелиальное пространство от мышечного слоя; б - липидная полоска в

ЛПНП артерии. Под слоем эндотелия накапливаются макрофаги (МФ) с липидными включениями ЛПНП и мЛПНП; в - стенозирующая бляшка в артерии: МФ - макрофаг с липидными включениями; ГМК - гладкомышечная клетка в интиме; ЭМ - экстрацеллюлярный матрикс; ВЭМ - внутренняя эластическая мембрана.

(Репин В.С. Клеточные механизмы атеросклероза).

Бляшки, сужающие просвет артерий, в случае повышения артериального давления или механических напряжений дают трещины и разрываются (рис. 1, в). Кровь, соприкасаясь с тромбогенной поверхностью ядра бляшки, свертывается, и на верхушке лопнувшей бляшки формируется кровяной сгусток, который перекрывает кровоток и вызывает региональную гибель миокарда (инфаркт). Лопнувшая бляшка с тромбом чаще всего является причиной гибели пациента.

В отличие от стенозирующего (быстро развивающегося) атеросклероза людей молодого и среднего возраста доброкачественный, вяло текущий атеросклероз в пожилом возрасте, редко осложняется по-

явлением стенозирующих бляшек. Бляшки в сосудах пожилых людей в основном растут по длиннику сосудов.

217

Исследования сосудов умерших показали, что стенозирующие атеросклеротические бляшки развиваются лишь в определенных участках аорты, коронарных и сонных артерий. Бляшки чаще всего появляются в зонах разветвлений, сгибов сосудов, местах гемодинамических и механических нагрузок - там, где чаще всего внутренняя кле-

точная выстилка (эндотелий) сосудов подвергается повреждению и износу. В этих местах прежде всего образуются предшественники бляшек - липидные точки и полоски.

Сейчас хорошо известно, что в инициации атеросклероза может участвовать большое число разнообразных этиологических и патогенетических факторов, действующих как в отдельности, так и в комбина-

ции друг с другом. Однако ключевым звеном в развитии процесса является образование пенистой клетки.

Рассмотрим механизм возникновения бляшки в условиях повреждения клеток эндотелия. Через поврежденный эндотелий в стенку сосуда проникают тромбоциты, ЛПНП, макрофаги. Тромбоциты секретируют фактор роста, который вызывает пролиферацию гладкомышечных клеток. Гладкомышечные клетки и макрофаги поглощают ЛПНП неспецифическим эндоцитозом. Это приводит к накоплению в них эфиров холестерина. Такие клетки называют пенистыми. Дальнейшая перегрузка клеток холестерином ведет к разрушению клетки. Выпавшие кристаллы эфиров холестерина раздражают соединительную ткань, которая разрастается и образуется бляшка, выступающая в просвет сосуда.

3.4. Схема патогенеза атеросклероза по А.Н. Климову

Роль пищевого холестерина в развитии экспериментального атеросклероза у кроликов была предсказана Н.Н. Аничковым еще в начале XX века. Гораздо труднее и поныне найти безусловные доказатель-

ства роли пищевого холестерина в "эпидемии" атеросклероза в высокоразвитых странах. Ведь биохимики имеют дело лишь со стационарной концентрацией холестерина в плазме крови, которая отражает отношение скоростей притока/оттока холестерина в сосудистой стенке и других органах. Статистика популяционных исследований говорит, что в сосудах человека сохраняется баланс холестерина, когда 75% холестерина находится в частицах ЛПНП (ответственных за приток холестерина к сосудам и органам). Приток 75% "плохих", атерогенных ЛПНП уравновешивается 25% "хороших", антиатерогенных липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Если отношение ЛПНП: ЛПВП сохраняется 3:1, атеросклероз не возникает даже при абсолютно высоких цифрах холестерина в плазме крови. В случае относительного преобладания ЛПНП над ЛПВП в плазме крови в сосудах начинают от-

218

кладываться ЛПНП, что ведет к локальному окислению ЛПНП и накоплению мЛПНП, а также моноцитов, макрофагов и лимфоцитов. Активированный эндотелий и макрофаги интимы запускают миграцию гладко-мышечных клеток из мышечной оболочки в интиму. Некоторые

клоны мышечных клеток быстро пролиферируют. Когда масса клеток в интиме достигнет критического размера, рост бляшки выходит из-

под контроля. При малой концентрации антиатерогенных ЛПВП в крови ускоренный атеросклероз возникает даже при абсолютно низком уровне общего холестерина. Вот почему всем людям после 40—50 лет с жалобами на боли в сердце и повышенным риском (имеющим историю сердечно-сосудистых заболеваний в семье и среди ближайших

родственников) рекомендуется пройти биохимические исследования в кардиологической клинике.

Академиком Климовым А.Н. предложено в качестве «предсказателя» развития атеросклероза рассчитывать индекс атерогенности (ИА): отношение холестерина атерогенных липопротеинов к холестерину антиатерогенных ЛП

ХС общ Ã ХС-ЛПВП

ИА = ________________________________,

ХС-ЛПВП

у здоровых людей ИА 3-3,5.

Атеросклероз - схема патогенеза (по А.Н. Климову)

219

Атеросклероз

аорты, коронарных артерий сердца, церебральных сосудов, мезентеральных сосудов, сосудов нижних конечностей, сосудов почек

4. Факторы, влияющие на уровень липопротеинов у человека

220

5. Биохимические аспекты лечения атеросклероза

Любая профилактика, как и лечение атеросклероза, начинается с диеты. Баланс пищевых калорий реализуется главным образом через соотношение атерогенных/ антиатерогенных липопротеинов, Обычно диета частично нормализует липидные показатели крови у большинства населения. Эта часть относительно здорового населения может за счет повышения физической активности практически избавиться от риска преждевременного инфаркта миокарда или инсульта.

Существует большая группа людей, у которых диета не исправляет липидных показателей. Даже на строгой диете эти пациенты имеют высокий уровень ЛПНП или низкий уровень ЛПВП. Таким людям показана коррекция липидного обмена с помощью лекарств. Лекарства назначаются на фоне подобранной диеты. Существуют несколько групп лекарств, которые эффективны при разных формах нарушений липидного обмена.

1.Чаще всего назначают антибиотики - статины, которые блоки-

руют синтез собственного холестерина в печени через ингибирование активности ГМГ-КоА- редуктазы. Мевакор, правастатин снижают уровень ЛПНП в плазме крови на 40-60%. С помощью этих лекарств мож-

но задать условия для такого обмена холестерина, который типичен для детей или строгих вегетарианцев. Эти дорогостоящие препараты приходится принимать всю жизнь - если прекратить их прием, уровень ЛПНП возрастает в 2-3 раза (650-1000 дол. в год).

2.Ловушки желчных кислот представляют собой нерастворимые

вводе смолы, которые суспендируются в соках. Связывая и выводя желчные кислоты из кишечника, препараты стимулируют окисление новых порций холестерина в печени.

221