Клиническая фармакотерапия беременных (избранные вопросы)

Л.М. ЦОГОЕВА, к.м.н., доцент, Харьковская медицинская академия последипломного образования

Газета «Новости медицины и фармации» 1-2(267-268) 2009 / Справочник специалиста

Шестой номер (2008 г.) журнала «Медицина неотложных состояний» посвящен острой гинекологической патологии. Темы лекционных материалов этого номера — течение беременности и ведение родов у женщин с хронической гипертензией и клиническая фармакотерапия беременных. В номер вошел ряд клинических исследований по перспективам диагностики синдрома острого повреждения легких, обоснованию использования низкопоточной гемофильтрации в комплексной интенсивной терапии септического шока, современным аспектам интенсивной терапии политравмы с превалированием торакальной травмы на догоспитальном и госпитальном этапах, фатальной внутриклеточной тромбоэмболии легочной артерии, современным методам лечения острых тромбозов и эмболий периферических артерий и др. Даны практические рекомендации по тактике ведения девочек с пубертатными маточными кровотечениями, неотложной помощи новорожденному с дыхательной недостаточностью, внебольничным родам, гипертоническим кризам у детей и подростков, мигрени у детей. Научные обзоры номера посвящены спорным вопросам акушерской анестезиологии и транзиторным ишемическим атакам, описано несколько клинических случаев. Одну из статей номера мы предлагаем вашему вниманию.

Различные соматические заболевания, сопровождающие беременность, являются актуальной проблемой современной акушерско-гинекологической практики. К сожалению, как свидетельствуют данные литературы, основные показатели уровня здоровья женщин и детей в Украине не имеют существенной тенденции к улучшению. Почти 69 % беременных страдают от заболеваний внутренних органов, у 48 % выявляется анемия. Число анемий за последнее десятилетие возросло в 9 раз, сердечно-сосудистых заболеваний — в 2,5 раза, болезней почек — в 4,5 раза. А ведь именно состояние здоровья матери является основным фактором прогноза здоровья будущего ребенка. Рост экстрагенитальной патологии, которая угрожает здоровью беременной и плода, вынуждает клиницистов обращаться к терапии препаратами, не безразличными, а порой и токсичными как для организма матери, так и для развивающихся эмбриоплодных структур.

По данным отечественной и зарубежной статистики, от 10 до 18 % детей рождаются с теми или иными аномалиями развития. Этот процент значительно повышается, если учесть самопроизвольные прерывания беременности, выкидыши, замершие беременности, которые в половине случаев сопровождаются гистологически подтвержденными аномалиями плода. Как правило, в большинстве случаев врожденных аномалий этиологический фактор установить не удается. Считают, что это комбинированные воздействия (генетические нарушения, различные дефекты наследственного аппарата, в том числе лекарственные воздействия). Данные статистики свидетельствуют о том, что свыше 80 % процентов женщин принимают во время беременности один или несколько лекарственных препаратов, как по назначению врача, так и самостоятельно. Иногда эмбриону (плоду) за период своего развития приходится контактировать более чем с десятком различных препаратов, что, естественно, не может быть для него безразличным.

Назначение лекарственных препаратов беременной женщине является одной из сложных проблем для семейного врача. Тем не менее ни одному семейному врачу этой проблемы не избежать. Для рационального назначения лекарственных препаратов семейный врач должен иметь представления о фармакокинетике лекарственных препаратов в организме беременной и в сложной системе «мать — плацента — плод — амниотическая жидкость».

Особенности метаболизма лекарственных препаратов в организме беременной обусловлены многочисленными факторами, в том числе гемодинамическими изменениями. У беременных и рожениц увеличиваются объемы внутри- и внеклеточной жидкости, уже со второй половины беременности объем циркулирующей плазмы увеличен на 50 %, сердечный выброс — на 30 %, что оказывает влияние на время полувыведения лекарственного вещества. Для нормально протекающей беременности характерно повышение почечного кровотока, гломерулярной фильтрации и клиренса креатинина. Именно эти факторы определяют повышенный почечный клиренс лекарственных препаратов у беременных. Среди многочисленных физиологических изменений, присущих беременности и оказывающих влияние на метаболизм лекарственных препаратов, — изменение гормонального статуса (усиленный стероидогенез в плаценте). У беременных также отмечается снижение дезинтоксикационной функции печени, которая играет колоссальную роль в поддержании гормонального равновесия, необходимого для вынашивания беременности. Результатом этого являются изменение чувствительности организма беременной к лекарственным препаратам и значительное возрастание опасности возникновения лекарственной аллергии. Этот фактор необходимо всегда учитывать, особенно при одновременном назначении нескольких лекарственных препаратов. Назначая лекарственные препараты беременной, необходимо помнить о том, что метаболизм лекарственных препаратов в организме здоровой женщины отличается от метаболизма лекарственных препаратов в организме женщины, страдающей поздним гестозом, декомпенсированным пороком сердца, гипертонической болезнью, хроническими заболеваниями печени и почек.

При подборе терапии беременной семейный врач должен также учитывать тот факт, что ряд лекарственных препаратов может влиять на сократительную способность матки, угнетая ее или, наоборот, усиливая и приводя к преждевременным родам, а также на состояние маточно-плацентарного кровообращения.

В частности, угнетают сократительную способность матки и снижают скорость маточно-плацентарного кровообращения адреномиметики (беротек, фенотерол, ритодрин, сальбутамол), индометацин, аспирин, мефенамовая кислота, антагонисты кальция (верапамил, коринфар, нифедипин), сульфат магния. Назначение этих препаратов в поздние сроки беременности может вызвать ее перенашивание и привести к затяжному родовому периоду. Наоборот, бета-блокаторы, дигоксин усиливают сократительную способность матки, приводя к преждевременным и стремительным родам, поэтому их необходимо отменять за две недели до предполагаемых родов. Нельзя назначать беременным препараты, в состав которых входит эрготамин. Эти препараты вызывают сокращения матки и спазм ее сосудов, приводя к срывам беременности.

Повышение регионарного кровотока в матке за счет снижения периферического сопротивления сосудов плаценты отмечается при назначении ряда гипотензивных препаратов (дигидралазин, метилдофа). Применение периферических вазодилататоров, клофелина и некоторых миотропных спазмолитиков приводит к резкому снижению АД, вызывая резкие ухудшения маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровообращения.

Переход лекарственного препарата и его метаболитов из организма беременной к плоду и наоборот может происходить либо трансплацентарно, либо параплацентарно (через плодные оболочки). Со второй половины беременности распределение лекарственных препаратов осуществляется в системе «мать — плацента — плод — амниотическая жидкость». Существенным фактором, определяющим влияние лекарственных препаратов на плод, является их трансплацентарный переход. Чем больше степень перехода фармакологического агента через плацентарный барьер, тем больше шансов его неблагоприятного воздействия на плод.

Большое значение для трансплацентарного перехода лекарственных препаратов имеют:

— молекулярная масса лекарственного препарата;

— интенсивность маточно-плацентарного кровообращения;

— морфофункциональная зрелость плаценты;

— способность препарата к ионизации и растворению в липидах;

— степень связывания с белками плазмы.

При тяжелых поздних гестозах беременности, а также при ряде экстрагенитальных заболеваний диффузия лекарственных препаратов значительно замедляется. Этому способствуют также дистрофические и некробиотические процессы в плаценте, сопутствующие этим заболеваниям.

В связи с вышеизложенным принципы рациональной фармакотерапии должны разрабатываться с учетом следующих важнейших моментов:

— особенностей метаболизма медикаментов в организме беременной;

— влияния лекарственных средств на сократительную способность матки и состояние маточно-плацентарного кровообращения;

— результатов изучения трансплацентарного перехода фармакологических антигенов и их метаболизма в плаценте;

— стадии внутриутробного развития в момент введения лекарственных препаратов;

— результатов исследования эмбриотоксического и тератогенного действия;

— изучения фармакокинетики в организме плода;

— особенностей диффузии лекарственных веществ в околоплодные воды.

Метаболизм лекарственных препаратов в плаценте человека, равно как и в печени, включает четыре основных процесса: окисление, восстановление, конъюгацию и гидролиз. В результате этих превращений в ряде случаев могут возникать промежуточные продукты обмена химического вещества, являющиеся токсичными для плода.

В характере ответных реакций организма плода на фармакологическое воздействие лекарственных препаратов основную роль играет стадия внутриутробного развития в момент введения лекарственных препаратов. В эмбриональном и фетальном периодах развития выделяют 3 периода.

Период бластогенеза длится до 3 недель. Детальный гистологический и эмбриологический анализ показал, что влияние лекарств в этот период характеризуется общетоксическим действием и наиболее критическими днями в этом отношении следует считать 5–7-е сутки, то есть предимплантационный период.

Период органогенеза (4–9 недель беременности) считается самым критическим в плане индуцирования врожденных дефектов. К 56-му дню (8 недель беременности) уже сформированы основные органы и системы. Исключением являются нервная система, органы чувств и половые органы, гистогенез которых продолжается до 150 дней, и если лекарственный препарат беременная принимает длительно, то у плода могут развиваться множественные уродства.

Фетальный период, к началу которого уже произошла дифференцировка основных органов, характеризуется гистогенезом и ростом плода. В это время уже осуществляется биотрансформация лекарственных препаратов в системе «мать — плацента — плод — амниотическая жидкость». Применение лекарств в этот период обычно не вызывает грубых структурных дефектов и пороков развития, но может замедлять развитие плода и вызывать нарушения со стороны нервной системы, органов зрения (атрофия зрительного нерва), слуха (глухота), зубов, половой системы (особенно женской), развитие которых занимает значительную часть фетального периода. Воздействие лекарственных веществ во время фетального периода может вызывать различные метаболические нарушения (ацидоз), функциональные (тромбоцитопатии), а также оказывать отдаленное влияние на поведенческие и психологические реакции ребенка.

Лекарственные препараты могут оказывать следующие виды повреждающего воздействия на плод:

— эмбриолетальный эффект — когда лекарственный препарат вызывает гибель зародыша;

— тератогенный эффект (от греческого teratoz ( тератос ) — «уродство»), то есть воздействие на закладку органов и систем плода. Тератогенное действие может развиться с 3-й по 10-ю неделю беременности. Механизмы, посредством которых различные препараты оказывают тератогенное действие, до настоящего времени не выяснены. По мнению многих авторов, в основе тератогенеза лежит нарушение при приеме лекарства либо метаболизма фолиевой кислоты, либо метаболизма гормонов. Такой механизм действия установлен у метотрексата, аминоптерина, антитиреоидных средств, синтетических гестагенов и эстрогенов. Тератогенный эффект препаратов может быть опосредован неблагоприятным воздействием на материнские ткани, что способствует развитию вторичного (непрямого) действия на ткани плода, а также нарушением проникновения кислорода или питательных веществ через плаценту или же выраженным прямым действием на процессы дифференцирования в развивающихся тканях;

— эмбриотоксический и фетотоксический эффекты лекарственных препаратов обусловлены тем, что препараты не вызывают различных аномалий у плода, но влияют на функционирование его органов и систем;

— мутагенный эффект обусловлен повреждением генетического аппарата соматических или половых клеток.

В соответствии с рекомендациями Управления по контролю за качеством пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) все лекарственные препараты в зависимости от степени риска и уровня неблагоприятного, прежде всего тератогенного, влияния на плод распределены на 5 категорий.

Категория А — контролируемые исследования у беременных не продемонстрировали риска для плода при применении в первом триместре беременности (при отсутствии доказательств риска применения препарата в более поздние сроки). Возможность вреда для плода представляется сомнительной.

Категория В — исследования на животных не выявили риска для плода, но при этом нет данных, полученных в ходе контролируемых исследований у беременных женщин. Или в исследованиях на животных отмечалось неблагоприятное влияние (кроме снижения фертильности), которое не было подтверждено в ходе контролируемых исследований у женщин в первом триместре беременности. Не доказан также риск применения этих препаратов в другие триместры беременности.

Категория С — для этих препаратов в исследованиях на животных выявлен риск для плода (тератогенный, эмбриогенный или иной эффект) при отсутствии контролируемых исследований либо данные лабораторного тестирования на животных отсутствуют. Лекарство следует назначать только в том случае, когда необходимость его применения оправдывает потенциальный риск для плода.

Категория D — имеется доказанный риск неблагоприятного воздействия на плод, однако ожидаемый эффект препарата у беременной позволяет идти на риск (например, жизнеугрожающие состояния). Препараты могут быть использованы только при отсутствии другой, более безопасной альтернативы.

Категория Х — исследования на человеке или животных продемонстрировали неблагоприятное влияние на плод, или имеются достоверные данные о таком влиянии, полученные эмпирическим путем, то есть неблагоприятное воздействие препарата превышает возможную пользу.

На основании вышеизложенного при назначении лекарственных препаратов беременным семейный врач должен руководствоваться следующими принципами:

— применение лекарства возможно только в случае, если польза от него для матери выше риска вреда для плода;

— применения любых лекарств следует избегать в I триместре беременности;

— лекарства, безопасность которых при беременности доказана, необходимо предпочитать новым и неисследованным препаратам;

— любой препарат следует назначать в минимальной терапевтической дозе;

— меньшинство препаратов имеют доказанную тератогенность, но ни один препарат не может считаться абсолютно безопасным на ранних сроках беременности;

— при угрожающих для жизни матери состояниях выбирается любая показанная в этой ситуации терапия.

Семейный врач должен также располагать сведениями об опасности или безопасности для плода и новорожденного наиболее употребляемых в его ежедневной практике препаратов. Только знание этих важных вопросов может обеспечить рациональное применение лекарственных препаратов у беременных без риска повреждения плода.

Ниже приведены краткие рекомендации по применению ряда препаратов при лечении сердечной недостаточности, аритмий и гипертензий у беременных.