Цель исследования

Определить роль наследственной патологии в генезе ПНЯ и разработать ранние прогностические критерии формирования заболевания.

Задачи исследования:

1. Определить долю больных с яичниковой аменореей в структуре обращаемости в гинекологические отделения НЦА ГиП за 10 лет и выявить среди них больных с идиопатической формой ПНЯ.

2. Изучить соотношение спорадических и семейных случаев ПНЯ и проанализировать клиническое течение заболевания у больных с хромосомными (патология кариотипа) и молекулярно-генетическими формами заболевания.

3. Исследовать кариотип у больных с ПНЯ и определить долю структурных аберраций хромосомы Х.

4. Определить частоту неслучайной инактивации хромосомы Х (SXCI) у больных с ПНЯ.

5. Выявить представленность премутации гена FMR1 у больных с ПНЯ.

6. На основании полученных клинико-лабораторных данных разработать структуру причин, приводящих к ПНЯ, и выявить долю идиопатической формы заболевания.

7. Разработать прогностические критерии формирования преждевременной недостаточности яичников.

Научная новизна

Представлены основные причины истощения фолликулярного пула у больных с ПНЯ на основании комплексного системного подхода с использованием «больших» критериев диагностики аутоиммунной формы ПНЯ, современных методов оценки овариального резерва и расширенной панели генетических исследований (цитогенетическое исследование, SXCI и премутация гена FMR1).

Выделены наиболее прогностически значимые гормональные и генетические маркеры, характеризующие анатомо-функциональное состояние яичников, и установлена их роль в раннем прогнозировании формирования ПНЯ.

Изучено соотношение спорадических и семейных форм ПНЯ, уточнены особенности клинического течения заболевания у пациенток с молекулярно-генетическими причинами. Впервые представлены данные о преимущественном носительстве у этой группы больных HLA генотипа DRB1*11 в сочетании с аутоиммунным тиреоидитом.

У каждой четвертой больной выявлена SXCI. Премутация гена FMR1 обнаружена в 1,5% случаев при спорадической форме ПНЯ. Прослежена связь между увеличением числа CGG-повторов в гене FMR1 в пределах «серой зоны» от 40 до 50 копий и формированием ПНЯ.

Модифицирована формула Faddy для определения предполагаемого возраста воздействия повреждающего фактора на яичник.

Данными о выявленных структурных аберрациях хромосомы Х и мутациях, сцепленных с хромосомой Х, дополнены прогностические критерии формирования ПНЯ.

Практическая значимость

Расширен алгоритм обследования больных с ПНЯ: в традиционный гормональный мониторинг, HLA-генотипированию, ультразвуковую и гормональную диагностику овариального резерва включены молекулярно-генетические маркеры, сцепленные с патологией хромосомы Х – цитогенетическое исследование, выявление SXCI и премутации гена FMR1.

На основании анализа результатов обращаемости в гинекологические отделения НЦА ГиП изучена структура гипергонадотропных аменорей, показана высокая распространенность преждевременной недостаточности яичников среди больных с другими формами вторичных аменорей.

Установлено, что среди основных причин, способствующих формированию ПНЯ, хромосомные (патология кариотипа) и молекулярно-генетические нарушения составляют 32,1%. Низкий уровень мозаицизма и «недостаточность генов» хромосомы Х в виде моносомии или полисомии у 5,6% больных встречается с одинаковой частотой. Молекулярно-генетические причины, ассоциированные с преждевременным истощением фолликулярного пула яичников, у 25% больных представлены SXCI. Частота выявления SXCI не ассоциирована с возрастом пациенток и семейными формами заболевания. Премутация гена FMR1 выявляется крайне редко (1,5%).

Дополнены и уточнены ранние прогностические критерии формирования ПНЯ, к которым следует относить аномалии кариотипа, выявление SXCI, увеличение CGG- повторов в гене FMR1, включая «серую зону», носительство DRB1*01, DRB1*03, DQB1*0501, DQB1*0302 аллелей, преждевременную недостаточность яичников у матерей наших пациенток, аутоиммунный тиреоидит и олигоменорею с менархе, перенесенные эпидемический паротит и краснуху. Носительство у каждой второй пациентки HLA генотипа DRB1*11, указание на позднее менархе, наличие аутоиммунного тиреоидита, редкое до дебюта заболевания наступление спонтанных беременностей, являются преимущественными факторами риска формирования генетических форм ПНЯ.