На правах рукописи

Габибуллаева зулайхат габибуллаевна клинико-генетическая характеристика больных с преждевременной недостаточностью яичников

14.00.01. – акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени В.И. Кулакова» в отделении гинекологической эндокринологии и в Государственном учреждении «Медико-генетический научный центр» Российской академии медицинских наук в лаборатории эпигенетики.

Научные руководители:

доктор медицинских наук Марченко Лариса Андреевна

доктор биологических наук Немцова Марина Вячеславовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Назаренко Татьяна Алексеевна

(ФГУ «НЦАГиП им. В.И. Кулакова)

доктор медицинских наук,

профессор Петрин Александр Николаевич

(ГОУ ВПО МГМСУ)

Ведущее учреждение: Российский университет дружбы народов

Защита диссертации состоится 16 сентября 2008 г. в 14.00 ч. на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова»

Адрес: 117997, Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова»

Автореферат разослан 2008 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Калинина Елена Анатольевна

Список сокращений

ДГАС - дегидроэпиандростерон сульфат

ЛГ - лютеинизирующий гормон

МЕ - международные единицы

НЦ АГиП - научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии

ПНЯ - преждевременная недостаточность яичников

ПССГ - половой стероидсвязывающий глобулин

Т-тестостерон

Т₃- трийодтиронин

Т₄ – тироксин

ТГ-тиреоглобулин

ТПО-тиреопероксидаза

ТТГ - тиреотропный гормон

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

CDC - центр контроля и профилактики заболеваний

Е₂ – эстрадиол

F- кортизол

HLA - главный комплекс гистосовместимости

R – коэффициент Спирмена

RR- относительный риск

SXCI – неслучайная (избирательная) инактивация хромосомы Х

XCI – случайная инактивация хромосомы Х

Общая характеристика работы Актуальность проблемы

Преждевременная недостаточность яичников (ПНЯ) - это симптомокомплекс, характеризующийся вторичной аменореей, симптомами гипоэстрогении и повышением уровня гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) у женщин в возрасте до 40 лет [Lamp T., 2000, Nippita T.A., Baber R.J. 2007]. Проведенные эпидемиологические исследования указывают на тесную связь данного заболевания с возрастом. Так у женщин в возрасте до 20 лет ПНЯ встречается с частотой 1:10 000, а в возрасте от 30 до 40 – 1:1000 [Beck-Peccoz P., Persani L. 2006; Goswami D., Conway G.S. 2007,]. ПНЯ встречается у 10-28% пациенток с первичной аменореей, у 4-18% женщин с вторичной аменореей [Lamp T., 2000; Nobuhiro S., Stephanie A., Rajkovic A., 2007]. Частота ПНЯ в популяции составляет около 1% [Kathryn J.,Wendy W.J. 2006].

Причины ПНЯ гетерогенны и могут быть представлены генетическими, ферментативными, аутоиммунными, инфекционно-токсическими, ятрогенными и психологическими факторами, дефектами в структурах гонадотропинов, а также их сочетанием [Santoro N., 2003; Bione S., 2000; Conway G.S., 2007].

Для нормального функционирования яичников необходимо отсутствие структурных нарушений в обеих хромосомах Х. Основным участком, обеспечивающим нормальную деятельность яичников, является локус Xq13. Гены, ответственные за развитие ПНЯ, обозначают как POF1 и POF2. Они располагаются на участках хромосом Xq21.3-q27, Xq26.1-q27 и Xq13.3-q21.1 соответственно [Krauss C. M., 1987; Powel C. M., 1994]. Полная или частичная делеция в коротком или, чаще, в длинном плече хромосомы Х приводит к развитию первичной или вторичной яичниковой аменореи. Несмотря на представленные в последние годы описания различных генов-кандидатов, лежащих в основе ПНЯ, до настоящего времени генетическая концепция формирования этой патологии не ясна. Во многом это обусловлено тем, что большинство авторов изучают отдельные гены, ответственные за развитие и функционирование яичников. Исследователи анализируют показатели у представительниц определенных национальностей, поэтому результаты нельзя экстраполировать на женщин русской популяции. Клиническая значимость целесообразности проведения у этой категории больных генетических исследований подтверждается проведенными в 2005 и 2006 годах Национальным институтом детского здоровья и развития человека (NICHD) и Центром CDC ряда симпозиумов, на которых обсуждалась роль премутации гена FMR1 в воспроизводстве и ее связь с репродукцией человека [Michael D., Wittenberger M.D, 2007]. У женщин со спорадическими формами ПНЯ частота премутации гена FMR1 колеблется от 0,8 до 7,5%, а при семейных формах заболевания она достигает 13% [Conway G.S.,1998; Bussani C., 2006]. Большинством исследователей признано, что ген FMR1 ассоциирован с истощением яичников [Bretherick, M.R. Fluker, 2005; Sullivan A.K., Marcus M., 2005]. В тоже время существует противоположная точка зрения [Kenneson A., Cramer D.W., 1997]. В литературе описано более 128 пациенток с полной мутацией гена FMR1 и сохраненной функцией яичников [Murray A., Ennis S., 2000].

Случайная инактивация хромосомы Х (XCI) относится к общебиологическому процессу. Однако в ряде случаев происходит неслучайная (избирательная) инактивация хромосомы Х (SXCI) одного из родителей, которая не ассоциируется с развитием какой-либо видимой патологии. Частота неслучайной инактивации хромосомы Х (SXCI) в популяции оценивается 1,5-3,5% [Gale et. al., 1997; Plenge et. al., 1997; Lanasa et. al., 1999]. В последние годы изучена связь неслучайной инактивации хромосомы Х с преждевременным истощением яичников. Ее частота при данной патологии колеблется от 20 до 54,2% и зависит от национальной принадлежности изучаемой популяционной группы [Sato K., Uehara S., et. al., 2004г.].

Все выше изложенное указывает на необходимость широкомасштабного молекулярно-генетического обследования россиянок для получения национальной базы данных о частоте распространенности премутации гена FMR1 и неслучайной инактивации хромосомы Х. Несмотря на актуальность проблемы и широкую распространенность данной патологии, в настоящее время не разработана тактика ведения больных с ПНЯ в зависимости от выявленных хромосомных и генных нарушений, не изучены ранние прогностические критерии формирования ПНЯ, а также особенности клинического течения заболевания при семейных и спорадических формах заболевания. Представленные данные позволили сформулировать цель и задачи нашего исследования.