4 курс / Акушерство и гинекология / ЭНДОКРИННАЯ ГИНЕКОЛОГИЯ

Первым соединением, синтезированным С. Djerassi et al. (1951), был 17а-этинил-19-нортестостерон (норэтиндрон), который стал родоначальником целого поколения гестагенных 19-норстероидов и обладал некоторыми эстрогенными свойствами.

Следующим открытием стал норгестрел (производное 19-нортестостерона 2-ой генерации), а затем и левоноргестрел, которые являются одними из наиболее сильных норстероидов, активных при пероральном применении и, как уже упоминалось, при локальном введении в полость матки.

Замещение метильной группы у С,,-молекулы норгестрела привело к образованию другого сильного прогестагена 3-ей генерации — дезогестрела, который входит в состав ряда производимых в Европе пероральных контрацептивов.

Не менее интересно получение прогестагенов, структурно связанных с прогестероном. Известно, что прогестерон теряет свою биологическую активность при присоединении гидроксильной группы к С17 в а-положении. Однако образующееся вещество — 17а-гидроксипрогестерон после этери-фикации дает 17а-ацетоксипрогестерон — умеренно активное гестагенное соединение. Оно стало исходным для дальнейшего получения ряда важных веществ. Удлинение алкильной цепи 17а-гидрокси-эфиров позволило получить длительно действующие прогестагены для парентерального применения, такие как 17а-гидроксипрогестерона валерат и 17а-гидроксипрогес-терона капронат. В результате модификации С6-молекулы гидроксипрогесте-рона ацетата синтезированы мощные пероральные гестагены. Один из 6-метил-аналогов — медроксипрогестерона ацетат (Провера, Депо-провера).

Отдельно следует остановиться на неацетилированном прегнановом производном, структурно связанном с прогестероном, — дидрогестероне (Дуфа-стон). Будучи по химической структуре максимально сходным с натуральным прогестероном (рис. 2), этот прогестаген за счет наличия всего одной дополнительной двойной связи обладает большей в сравнении с прогестероном способностью связываться с прогестероновыми рецепторами (см. табл. 5) и оказывать более выраженный прогестагенный эффект при отсутствии влияния на андрогенные и эстрогенные рецепторы. Антиминералокортикоидное действие дидрогестерона обеспечивает стабильность или даже снижение массы тела при применении препарата как в качестве монотерапии, так и в составе комбинированных гормональных препаратов для лечения климактерических нарушений.

Таким образом, многообразие имеющихся на сегодня натуральных и синтетических прогестагенов, как уже отмечалось, требует индивидуального подхода к выбору препарата в каждом конкретном случае

Дифференцированные подходы к применению прогестагенов определяются:

•взаимодействием со специфическими прогестероновыми рецепторами — ПРАиПРВ;

•взаимосвязью с неспецифическими рецепторами — андрогенов, эстрогенов, кортизола, альдостерона;

• влиянием на энзимы, участвующие в метаболизме стероидов, — сульфа-таза, ЗР-гидростероид дегидрогеназа, 17Р-гидростероид дегидрогеназа, 5а-редуктаза, ароматаза, каталаза, сульфотрансфераза.

Рисунок 2. Прогестерон и его производные (Genazzani A.R. et al., 1996)

При определении способности взаимодействия с рецепторами половых стероидных гормонов следует учитывать рассматриваемые субтипы как про-гестероновых, так и эстрогенных рецепторов (рис. 3).

Что касается рецепторов прогестерона, то выявлено, что рецепторы В (ПРВ), в отличие от рецепторов А (ПРА), содержат дополнительно 164 аминокислоты. В то же время идентификация субтипов А и В на сегодняшнем этапе развития медицинской науки не имеет существенного клинического значения, ибо не определена их экспрессия в различных органах и системах женского организма, в том числе и в различных отделах репродуктивной системы. Однако именно превалированием того или иного подтипа рецепторов к прогестерону в эндо-или миометрии пытаются объяснить различную динамику фиброматозных узлов при беременности — одни узлы увеличиваются в размерах, другие,

наоборот, — уменьшаются (Yen S.S.С. et al., 1999). Кроме того, доказано, что ПРВ действует как активатор транскрипции гена, кодирующего прогестероно-вый ответ, а ПРА — как ингибитор всех стероидных гормонов и минералокор-тикоидов, т.е. стимуляция ПРВ обеспечивает прогестероновое воздействие, а взаимодействие с ПРА приводит к антиэстрогенному, антиминералокортикоид-ному и антипрогестероновому эффекту, что и имеет место при использовании мефипристона — Ru486 (Yen S.S.C. et al., 1999).

Отличия же в экспрессии субтипов эстрогенных рецепторов в различных органах и системах (табл. 7), а также способность разных видов синтетических

Таблица 7 Экспрессия эстрогенных

рецепторов аир в различных органах и системах

Эстрогенные рецепторы а

Вентромедиальные и аркуатные ядра гипоталамуса Гипофиз Печень Почки Надпочечники Костный мозг Макрофаги

С08-Т-лимфоциты (супрессоры) В-лимфоциты

Эстрогенные рецепторы P

Супраоптические и паравентрикулярные ядра гипоталамуса Кора головного мозга Мозжечок Легкие Кишечник Мочевой пузырь

Лимфоидная ткань Жировая ткань

Эстрогенные рецепторы ар

Яичники Матка (больше а)

Тимус (больше |3)

Молочные железы (больше а)

Кости (больше P) — в остеобластах а, в трабекулярной кости больше P, в кортикальной — больше а

прогестагенов оказывать стимулирующее воздействие на эти рецепторы (рис. 4) обеспечивают возможность дифференцированного подхода к выбору вида гормональных препаратов, в том числе и контрацептивов, особенно у пациенток с экстрагенитальной патологией и высоким онкориском.

Рисунок 4. Стимуляция эстрогенных а- и Р-реценторов синтетическими нрогестагенами (в качестве эталона — 100% приведен этинилэстрадиол как самый биологически активный синтетический эстроген) (Oettel M., Schillinger Ь., 199VJ

Как известно, дифференцированный подход к применению медикаментозных средств в клинической практике предопределяет достижение максимального эффекта в лечении тех или иных патологических состояний при минимальном нежелательном системном воздействии медикаментов на организм, т.е. определение оптимальной дозы и режима введения оптимального в каждом конкретном случае препарата.

Выше упоминалось, что наиболее частым показанием к назначению прогес-тагенов являются гиперпластические процессы эндометрия, а также профилактика гиперпролиферации эндометрия при проведении эстроген-заместительной терапии.

Доказано, что фармакологические свойства прогестагенов, направленные на подавление митотической активности эндометрия, обеспечиваются за счет:

•стромальной супрессии эндометрия;

•снижения активности эстрогенных рецепторов на ядерной мембране;

•увеличения продукции эстрадиол-конвертирующих энзимов, учитывая максимальную

плантации эндометрия в комплексе профилактики и лечения эндометриоза).

Эндокриннаягинекология

Резкими и схемы применения различных прогестагенов определяются биологическими эффектами различных доз препаратов (табл. 8), данными о чувствительности к прогестагенам эпителия и стромы эндометрия в различные фазы менструального цикла (табл. 9) и, соответственно, той целью, которую ставит перед собой клиницист, назначая лечение того или иного патологического состояния с учетом его патогенеза.

Таблица 8 Дозы прогестагенов,

обеспечивающие различные биологические эффекты в эндометрии (Donald P. McDonnell, 2000)

Как следует из данных, представленных в таблице 9, в лечении бесплодия при недостаточности лютеиновой фазы менструального цикла, а также в качестве оппозиции эстрогенам при ЗГТ следует назначать, например, 200 мг микронизированного прогестерона или 10 мг дидрогестерона во II фазе менструального цикла (т.е. с 15-го по 25-й день), а при гиперпластических процессах эндометрия, миоме и эндометриозе — по 20-30 мг дидрогестерона с 5-го по 25-й день менструального цикла для достижения стромальной супрессии эндометрия, учитывая более высокую чувствительность стромы к геста-генам именно в фолликулиновую фазу менструального цикла.

Вышеизложенными механизмами местного и системного действия различных прогестагенов можно объяснить те сложности, с которыми сталкиваются гинекологи в терапии особенно гиперпролиферативных процессов, а также те проблемы, которые возникают перед врачоминтернистом при лечении экс-трагенитальных заболеваний у женщин, применяющих прогестагены по назначению гинеколога.

В этой связи следует более детально остановиться на синдроме непереносимости гестагенов,

который представляет собой комплекс неблагоприятных эффектов, обусловленный системным действием различных про-гестагенов на организм женщины (табл. 10).

Таблица 10

Симптомокомлексы, составляющие синдром непереносимости прогестагенов

♦эмоциональная атерогенности) лабильность

♦вялость

Метаболические побочные эффекты прогестагенов отмечаются, как правило, при длительном применении высоких доз препаратов, и механизмы их развития в настоящее время окончательно не изучены.

Предупреждение упомянутых эффектов особенно важно в лечении пациенток с нарушением липидного обмена, инсулинонезависимым сахарным диабетом, ожирением или повышенным риском развития этих состояний. Для данного контингента исключительное значение имеет выбор оптимальной дозы и длительности лечения с учетом вышеуказанных принципов, а также выбор типа прогестагенов. Так, клиническими исследованиями доказано отсутствие какого-либо влияния на липидный метаболизм дидрогестерона (Дуфастона) в дозе до 30 мг в сутки, а также индифферентность в отношении карбогидратного метаболизма 30 мг дидрогестерона и 10 мг норэтистерона при длительном применении.

Физикалъные побочные эффекты прогестагенов обусловлены их андро-генным действием за счет связывания с андрогенными рецепторами (см. табл. 5) — это, чаще всего, акне, себорея, алопеция, а также за счет мине-ралокортикоидного эффекта, обусловленного особенностями метаболизма прогестагенов (см. рис. 1) — это, в первую очередь, отеки, прибавка веса, вздутие живота, мигрень. В таких случаях рекомендуется подбор препаратов с учетом их возможных системных эффектов (см. табл. 5) — применение прогестагенов, обладающих антиминералокортикоидным действием (дроспиренон, дидрогестерон), а также не обладающих андрогенным влиянием (дезоге-стрел, гестоден, дидрогестерон) или обеспечивающих антиандрогенное воздействие на организм (ципротерона ацетат, диеногест).

Развитие психопатологической составляющей синдрома непереносимости гестагенов обусловлено особенностями их метаболизма в ЦНС. В результате

обмена ряда синтетических прогестагенов образуются прегнанолон и прегна-нолона сульфат, являющиеся антагонистами ГАМК-рецепторов, т.е. блокирующие как А, так и В ГАМК-рецепторы. Наличие ГАМК В-рецепторов не только в ЦНС, но и в других органах и системах может в некоторой степени объяснить полиморфизм клинических проявлений синдрома непереносимости прогестагенов.

Кроме воздействия на рецепторы ГАМК, прегнанолон воздействует на моноамины, повышая активность моноаминоксидазы и катехол-О-метилтранс-феразы, т.е. ферментов, инактивирующих катехоламин (норадреналин, адреналин и дофамин) и индоламины (серотонин), а также увеличивает обратный захват серотонина. Этим объясняются депрессивные состояния, развивающиеся на фоне применения ряда синтетических прогестагенов.

В таких случаях целесообразно отдавать предпочтение применению натурального прогестерона, который метаболизируется в аллопрегнанолон и обеспечивает мягкий седативный эффект (при отсутствии нарушений метаболизма стероидов в ЦНС), или дидрогестерона, действия метаболитов которого на ЦНС не отмечено.

Таким образом, определяя режим, схему и вид прогестагенов в лечении гинекологических заболеваний, клиницисту следует учитывать особенности местного и системного воздействия назначаемого препарата и руководствоваться современными принципами применения гормональных

препаратов в лечении дисгормональной патологии:

•селективность и детерминированный короткий период действия назначаемых препаратов;

•высокая компетентность врача в данной проблеме;

•комплаентность терапии, состоящая в адекватной образованности пациентки и предпочтительном использовании препаратов, удобных в применении.

Литература

1.Манухин И.Б., Тумилович Jl.Г., Геворкян M.А. Клинические лекции по гинекологической эндокринологии.

— M.: Мед. информ. агентство, 2001. — 247 с.

2.Савицкий Г.А., Савицкий А.Г. Миома матки. Проблемы патогенеза и патогенетической терапи. — С.- Петербург, 2000. — 235 с.

3.Alien E, Daisy EA. An ovarian hormone Preliminary report on its localization, extraction, and partial purification, and action in test animals. JA MA 1923; 81: 819.

4.Butenandt A, Westphal V. Zur Isolierung und Charaktensierung des Corpus-luteum-Hormons Berl. Dtsch. Chem. Ges 1934; 67: 1440.

5.Djerassi C, Miramontes Г, Rozenkranz G. 17a-ethynyl-19-nortosterone. Am. Chemical Society Meeting 1952, Absract 18J.

6.Donald P. McDonnell. Molecular pharmacology of estrogen and progesterone receptors. Menopause Biology and Pathobiology. San Diego-Tokyo: Academic press 2000.

7.Eeva-Marja Rutanen. Endometrial response to intrauterine release of levonorgestrel. Gynecology Forum 1998; 3, 3: 11-14.

8.Kerstin Andersson. Intrauterine release of levonorgestrel- a contraceptive and therapeutical system. Gynecology Forum 1998; 3, 3: 3-5.

9.Oettel M, Schillinger E. Estrogens and antiestrogens J. Berlin: Springer 1999: 407.

10.Sholten PS. Treatment of menorrhagia by intrauterine administration of levonorgestrel. Utrecht Univercity Hospital 1989. Thesis: 47-51.

11.Tapani Luukkainen. Development of the levonorgestrelreleasing intrauterine system. Gynecology Forum 1998; 3, 3: 6-8.

12.The Brain: Source and target for sex steroid hormones / Ed by A.R. Genazzani, F. Petraglia, R.H. Purdy). New YorkLondon: The parthenon publishing group 1996: 313.

13.Yen SSC, Jaffe RB, Barbieri RL. Reproductive Endocrinology. Philadelphia-Tokyo: W.B. Saunders Company 1999: 823.

Глава 15

ЗАДАЧИ И МЕТОДЫ ПСИХОФИЗИОЛОГИЧЕСКОЙ РЕАБИЛИТАЦИИ В ЭНДОКРИННОЙ ГИНЕКОЛОГИИ

Стеблюк В.В., Бурлака Е.В., Шакало И.Н.

ЕСЛИ зарождение термина "терапия" уходит своими корнями в глубь веков, во времена египетских фараонов и Гиппократа, то термин "реабилитация" представляет лингвистическую новинку. Он заимствован медициной у юриспруденции. Для юристов реабилитация означает "восстановление в

прежних правах" (Словарь русского языка в 4-х томах. — М., 1983).

Первое официальное упоминание о реабилитации в медицинских источниках встречается в решении Совещания фтизиатров в Вашингтоне в 1946 г., в котором реабилитация рассматривается как восстановление физических и духовных сил пострадавшего и его профессиональных навыков.

По мнению французских исследователей (Chenal, Chevrelle, 1966), реабилитация, в основном, заключается в профессиональной адаптации пострадавшего в процессе лечения (адаптации), приобщении к труду частично утративших профессиональные навыки (реадаптации) и использовании в общественной жизни пострадавшего с полной утратой профессиональных навыков (переквалификации).

Г.С. Юмашев и К. Реннер (1987) определили реабилитацию как "общественно необходимое функциональное и социально-трудовое восстановление больных и инвалидов (детей и взрослых), осуществляемое комплексным применением государственных, общественных, медицинских, психологических, педагогических, профессиональных, юридических и других мероприятий".

По мнению специалистов Комитета экспертов ВОЗ (1965), цель восстановительного лечения — не только вернуть больного к его прежнему состоянию, но и развить его психические и физические

функции до оптимального уровня.

Н.Ф. Николаева и Д.М. Аронов (1984, 1988) считают, что "реабилитация представляет собой комплекс скоординированно проводимых мероприятий