которые действуют как антикоагулянты и антиагреганты. К тестам, характеризующим состояние фибринолитической системы, относится определение антитромбина III (AT - III) и фибринолитической активности плазмы (ФАП).

1.2. Факторы риска по развитию тромбоза у беременных женщин и гинекологических больных

Факторы, приводящие к венозному стазу при беременности:

•варикозная болезнь нижних конечностей;

•посттромботическая болезнь;

•длительные статические нагрузки;

•гиподинамия;

•многоводие;

•крупный плод;

•многоплодие.

Кфакторам, способствующим нарушению гемостаза, относятся:

•возраст старше 30 лет;

•ожирение;

•эндокринная патология;

•частый эмоциональный стресс;

•острые и хронические инфекции;

•ятрогенное повышение тромбогенного потенциала (назначение препаратов, повышающих свертываемость крови);

•ятрогенное повышение тромбогенного потенциала (инвазивные методы исследования);

•анемия;

•артериальная гипертензия;

•ранний токсикоз;

•гестоз;

•группа крови А(II); AB(IV).

Критериями предтромботического состояния в сосудистотромбоцитарном звене являются:

•прогрессирующее снижение тромбоцитов (ниже 250 тыс.);

•появление спонтанной агрегации тромбоцитов и повышенная способность к агрегации при воздействии индукторами агрегации: с АДФ - более 75%;с ристомицином или коллагеном - более 80%.

Ккритериям предтромботического состояния (наличие гиперкоагуляции) в плазменном звене относятся:

•АВР - менее 70с;

•АЧТВ - менее 30с;

•концентрация фибриногена - более 4 г/л;

•при тромбоэластографии снижение константы коагуляции (r+k) менее 14 мм; снижение максимальной амплитуды (ma) более 52 мм;

•повышение индекса тромбодинамического потенциала (ИТП) более 12 УЕ

Вантикоагулянтном звене критериями предтромботического состояния является снижение концентрации и активности антитромбина III (AT-III) менее 80%.

Вфибринолитическом звене - снижение фибринолитической активности плазмы (ФАП) более 240 мин.

Наличие ДВС-синдрома диагностируется по выявлению:

•комплексов тромбин-антитромбин-III (ТАТ);

•фибрин-мономеров и растворимых комплексов мономеров-фибрина (РМФК), продуктов деградации фибрина (положительный этаноловый тест, положительный латекс-тест для определения D-димера);

•наличие фрагментации эритроцитов и т.д.

Внастоящее время в акушерско-гинекологической практике выделяют несколько степеней риска по развитию тромбоэмболии.

Книзкой степени риска относят не более 3-х клинических факторов риска (перечисленных выше); а также изменения в сосудисто-тромбоцитарном звене гемостаза.

Кумеренной степени риска относят наличие более 3-х факторов риска; а также изменения в сосудисто-тромбоцитарном и плазменном звеньях гемостаза (гиперагрегация; гиперкоагуляция). Высокая степень риска включает наличие более 3-х факторов риска; изменения в сосудистотромбоцитарном звене, плазменном, антитромбиновом и фибринолитическом звеньях гемостаза (гиперагрегация, гиперкоагуляция, снижение антикоагулянтной активности, подавление фибринолиза).

Кособым случаям риска относят те же факторы, что и при высокой степени риска; а также наличие

антител к фосфолипидам и наличие генетической патологии гемостаза.

1.3. Профилактика тромботических осложнений

При выявлении изменений преимущественно в сосудистотромбоцитарном звене гемостаза назначают схему, включающую неспецифическую профилактику, а также дезагрегационную терапию. Беременным женщинам назначают от 1 до 3 из ниже перечисленных препаратов:

•ингибиторы циклооксигеназы (аспирин 125мг в сутки);

•ингибиторы тромбоксансинтетазы (никотиновая кислота - 0,05 г 3 раза в день или ксантинола никотинат по 150 мг 3 раза в сутки);

•ингибиторы фосфодиэстеразы (папаверин по 20 мг 3-4 раза в сутки или трентал по 400 мг 2-3 раза в сутки);

Внастоящее время препаратом, действующий на мембраны тромбоцитов и транспорт ионов кальция в тромбоцитах, является курантил N, который назначают по 25 мг 3 раза в сутки. Продолжительность курса при беременности составляет 21 день (в последующем курсы могут быть вновь возобновлены).

Курантил N (антиагрегант, ангиопротектор) значительно улучшает микроциркуляцию путем снижения тонуса артериол, уменьшения адгезии и агрегации тромбоцитов, деформированности эритроцитов, способствует развитию коллатералей. Даже 7-8 дневный курс курантила N в 1 триместре беременности оказывает стимулирующее влияние на эритропоэз у эмбриона и ангиогенез в ворсинах хориона. Оказывает тормозящие действие на агрегацию тромбоцитов. Как производное пиримидина, курантил N является индуктором интерферона и оказывает модулирующее действие на функциональную активность системы интерферона, а также повышает неспецифическую противовирусную резистентность к вирусным инфекциям. Курантил N быстро всасывается из ЖКТ: большая часть препарата абсорбируется в желудке; частично - в тонком кишечнике; максимальная концентрация в плазме достигается через 1 час; препарат почти полностью связывается с белками крови; накопление происходит в сердце и эритроцитах. Препарат метаболизируется в печени путем связывания с глюкуроновой кислотой; период полувыведения составляет 20-30 минут; выводится с желчью в виде моноглюкуронида. Ксантиновые производные (кофе, чай, шоколад) могут ослабить сосудорасширяющее действие курантила N; применение курантила N одновременно с противотромботическими препаратами и аспирином усиливают действие последних. Курантил N усиливает действие гипотензивных препаратов и ослабляет холинергические свойства ингибиторов холинэстеразы.

Вродах в качестве неспецифической профилактики используются: эластическое бинтование нижних конечностей; адекватное поэтапное обезболивание; в I периоде родов - в/венное капельное введение реополиглюкина (5 мл/кг) или 400 мл и внутривенное введение трентала (5 мл).

При нарушениях в сосудистотромбоцитарном и коагуляционном звеньях гемостаза

проводят назначение:

•неспецифической профилактики;

•дезагрегантов;

•низкомолекулярных гепаринов (НМГ).

По данным, приведенным в Заявлении Европейского Консенсуса (1991), НМГ являются наиболее эффективным и безопасным фармакологическим агентом для предупреждения тромбоэмболических осложнений. В РФ 9 июня 2003 г. издан приказ МЗ РФ об утверждении отраслевого стандарта «Протокол

ведения больных. Профилактика тромбоэмболии легочной артерии при хирургических и иных инвазивных вмешательствах».

Тромбофилия является одним из основных факторов таких осложнений беременности как:

•гестоз;

•синдром ЗВУР плода;

•антенатальной гибели плода;

•ПОНРП;

•АФС;

•инфекционной патологии, гнойно-септических заболеваний;

•хронической венозной недостаточности, развития тромбоза;

•преждевременных родов и рождения маловесных детей.

Кроме того, тромбофилия является последствием таких состояний у гинекологических больных, как

•варикозная болезнь нижних конечностей;

•посттромботическая болезнь;

•длительные статические нагрузки;

•гиподинамия;

•ожирение;

•эндокринная патология;

•частый эмоциональный стресс;

•острые и хронические инфекции;

•ятрогенное повышение тромбогенного потенциала (назначение препаратов, повышающих свертываемость крови, инвазивные методы исследования);

•анемия;

•артериальная гипертензия;

•группа крови А(II); AB(IV);

•послеоперационный период.

Фраксипарин (НМГ) назначают из расчета 0,3-0,4 мл или 3075-5000 МЕ анти-Ха, подкожно, при беременности не менее 7-10 дней. Ингибирующая активность фраксипарина в отношении Ха-фактора сохраняется 17 часов после введения. Фраксипарин (надропарин), молекулярная масса которого составляет 4855 Дальтон, не проникает через плаценту, т.е. не влияет на плод; не вызывает гипокоагуляцию. Фраксипарин практически лишен многих побочных эффектов гепарина (кровотечения; тромбоцитопения вследствие внутрисосудистой агрегации тромбоцитов; «рикошетные» тромбозы; остеопороз; повышение печеночных ферментов в сыворотке крови; гипоальдостеронизм; аллергические реакции; гепарин-индуцированные некрозы кожи).

Механизм действия фраксипарина заключается в следующем:

•он меньше связывается с различными белками плазмы, что обеспечивает более предсказуемый антикоагулянтный ответ и высокую биодоступность;

•способствует активации фибринолиза путем высвобождения из эндотелия тканевого активатора плазминогена (t-PA).

•являясь антикоагулянтом прямого действия фраксипарин соединяется с AT-III, инактивирует тромбин; характеризуется выраженной активностью в отношении фактора Ха;

•предотвращает образование фибрина из фибриногена, что ведет к прекращению тромбообразования;

•незначительно изменяет величину частично активированного тромбопластинового времени. Фраксипарин (Nadroparin calcium) назначают из расчета 0,3-0,4 мл или 3075-5000 МЕ анти-Ха, подкожно, при беременности (в послеродовом, послеоперационном периодах) не менее 7-10 дней; при массе тела менее 70 кг профилактическая доза - 0,3 мл; более 70 кг - 0,6 мл. Аналогичный расчет используется и для гинекологических больных.

Правила назначения НМГ (фраксипарина) при беременности:

•НМГ не назначаются одновременно с дезагрегантами, а назначаются после их отмены не менее 2-х недель;

•после родов, операции кесарева сечения (ОКС), акушерских операций НМГ назначаются сроком на 7-10 дней;

•ЭПДА применяют более чем через 24 часа после отмены НМГ

Противопоказаниями к применению фраксипарина являются:

•повышенная чувствительность к препарату в виде аллергических реакций;

•тромбоцитопения (100*109/л) с положительным тестом агрегации in vitro в присутствии

фраксипарина;

•кровоизлияния в головной мозг;

•прогрессирующая язва.

Не рекомендуется сочетание фраксипарина при беременности с:

•аспирином;

•антиагрегантами;

•декстранами;

•непрямыми антикоагулянтами.

II.Коррекция гиперкоагуляционного синдрома у беременных группы риска по невынашиванию беременности

Невынашивание беременности является одной из ключевых проблем акушерства. Несмотря на огромные усилия клиницистов, частота прерывания беременности в разные сроки, снизившись до определенного уровня, длительное время остается постоянной и не зависит от успехов фармакотерапии [1;2].

В современных условиях, которые характеризуются как демографический кризис, проблема невынашивания беременности в Российской Федерации приобретает особую актуальность за счет ее социального и медицинского значения. На долю недоношенных детей приходится 60-70% ранней неонатальной и до 75% младенческой смертности. Невынашивание беременности негативно сказывается и на психоэмоциональном состоянии семьи. Рождение недоношенного ребенка, его болезнь или смерть являются тяжелой психологической травмой, которая приводит к снижению социальной адаптации, конфликтам в семье, отказу от последующих беременностей.

Частота преждевременных родов в Дальневосточном федеральном округе превышает аналогичный показатель по Российской Федерации (3,3 %) и составляет 4,4% (2006 г.)

Связь акушерских осложнений с различными дефектами в системе гемостаза давно привлекает к себе внимание клиницистов. Наиболее широко в этом аспекте обсуждается проблема репродуктивных потерь, обусловленная приобретенными и наследственными проблемами гемостаза.

В этой связи поиски рациональных способов профилактики и лечения, направленных на снижение частоты перинатальных потерь, является социально значимым решением данной проблемы.

На основании вышеизложенного, нами были проанализированы результаты использования фраксипарина (надропарина), лечебное действие которого было направлено на коррекцию гиперкоагуляционных сдвигов в системе гемостаза у беременных женщин группы риска по невынашиванию беременности.

2.1. Материал и методы исследования

Нами было обследовано 47 беременных женщин группы риска по невынашиванию беременности (наличие перинатальных потерь в анамнезе и угрозы прерывания беременности при данной беременности), составивших основную группу (ОГ) и 49 беременных женщин с низкой степенью перинатального риска, составивших контрольную группу (КГ). Возраст пациенток в обеих группах колебался от 18 до 32 лет. Исследование основных параметров гемостаза осуществлялось с 12 -14 недель беременности.

Вработе использованы следующие методы исследования. Определение показателей сосудистотромбоцитарного (первичного) гемостаза: определение количества тромбоцитов крови; экспресс-метод визуальной оценки тромбоцитов (модификация А.С.Шитикова, 1984).

Методы исследования плазменно-коагуляционного (вторичного) звена гемостаза (модификация З.С.Баркагана, фирма "Технология-Стандарт" г.Барнаул): активированное время рекальцификации (АВР), активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ); время свертывания крови (Lee R.White P.,1913); протромбиновое время (Quick A.,1943); количественное определение фибрин-мономерных комплексов (ортофенантролиновый тест, модификация З.С.Баркагана, 1999); определение производных фибриногена в сыворотке крови (тест склеивания стафилококков).

Показатели противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза определяли по следующим тестам: уровень антитромбина III (AT III) по принципу Abildqaad, («Антитромбин-тест» фирмы "ТехнологияСтандарт" г.Барнаул); хагеман-зависимый фибринолиз (модификация Г.Ф.Еремина, 1980).

Всем женщинам ОГ и КГ проводилось УЗ-исследование, допплерометрия маточно-плацентарного и плодово-плацентарного кровотока.

2.2.Результаты исследования

Вобъем гемостазиологического обследования мы включили параметры, характеризующие состояние сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза. Полученные нами результаты (табл. 1), свидетельствуют о том, что число тромбоцитов у пациенток ОГ было достоверно снижено (Р<0,001), а адгезивноагрегационная активность тромбоцитов была достоверно повышенной (Р<0,001).

Таблица 1. Характеристика параметров сосудисто-тромбоцитарного звена гемостаза у беременных основной и контрольной групп.

Поскольку нарушения первичного гемостаза в определенной степени стимулируют вторичный гемостаз, нами было продолжено изучение показателей плазменно-коагуляционного звена у беременных женщин ОГ и КГ (табл. 2). Сравнивая показатели АВР у женщин ОГ и КГ, мы получили достоверное различие (Р<0,001). Укорочение АВР указывает на наличие гиперкоагуляции.

АПТВ является стандартизированной коагуляционной пробой, чувствительной к дефициту основных плазменных факторов свертывания крови. Данный тест отражает состояние начального этапа внутреннего механизма коагуляции. Его удлинение связано с дефицитом факторов XII, XI, IX или VIII.

В своём исследовании мы получили достоверную разницу (Р<0,001) между показателями АПТВ в ОГ и КГ, свидетельствующую о развитии гиперкоагуляции. При различной патологии, характеризующейся внутрисосудистым свертыванием крови, в крови циркулирует повышенное количество фибрин-мономеров и его олигомеров, а также их комплексы с продуктами фибринолиза, обозначаемые как растворимые фибрин-мономерные комплексы (РМФК) или растворимый фибрин. Нами были получены результаты, свидетельствующие о повышении уровня РМФК у женщин ОГ (Р<0,001), что свидетельствовало о хронической активации процесса свертывания и циркуляции в крови активного тромбина. Результатом этого было достоверное уменьшение времени свертывания венозной крови у женщин ОГ (Р<0,01). Уровень фибриногена (4,88±0,31%) у беременных ОГ был также достоверно (P<0,001) выше, чем у женщин КГ.

Таблица 2. Характеристика отдельных параметров плазменно-коагуляционного звена гемостаза у беременных основной и контрольной групп.

Примечание: ** - Р<0,01; *** - Р<0,001 (степень достоверности между показателями ОГ и КГ).

Изучение показателей уровня AT III и времени ХIIа-зависимого эуглобулинового лизиса, показало достоверное различие, свидетельствующие о снижении уровня AT III (P<0,05) и угнетении ХIIа-зависимого эуглобулинового лизиса (Р<0,001) у женщин ОГ, по сравнению с аналогичными показателями у женщин КГ

(табл. 3).

Таблица 3. Показатели противосвертывающей и фибринолитической систем гемостаза у женщин обследуемых групп.

Примечание: * - Р<0,05; *** - Р<0,001 (степень достоверности между показателями ОГ и КГ).

Наличие антител к фосфолипидам и волчаночному антикоагулянту у женщин, входящих в ОГ и КГ, обнаружено не было.

Таким образом, у всех женщин ОГ нами были обнаружены нарушения в системе гемостаза, требующие проведения коррекционной терапии гиперкоагуляционного синдрома.

С целью профилактики осложнений, выявленного гиперкоагуляционного синдрома, женщинам ОГ был назначен фраксипарин (низкомолекулярный гепарин), который вводился по 0,3 мл под кожу живота, 1 раз в день в течение 5-10 дней). Доза фраксипарина вводилась с учетом массы тела, если масса тела превышала 70 кг. однократная доза препарата увеличивалась до 0,6 мл.

Анализ параметров первичного и вторичного гемостаза, свертывающей системы крови (у пациенток ОГ) после курса применения фраксипарина показал, что полученные результаты достоверно отличались от аналогичных показателей до начала терапии.

Результаты основных параметров сосудисто-тромбоцитарного и плазменно-коагуляционного звеньев гемостаза свидетельствуют о том, что после курса лечения фраксипарином получена положительная динамика следующих показателей (табл.4) гемостаза у женщин ОГ, соответственно: повышение количества тромбоцитов (Р<0,01); замедления АВР (Р<0,05); АПТВ (Р<0,001) и времени свертывания венозной крови (Р<0,05). Кроме этого, произошло снижение адгезивно-агрегационной активности тромбоцитов (Р<0,001), показателей РФМК (Р<0,01) и уровня фибриногена (Р<0,001).

После проведенного лечения получена достоверная разница, свидетельствующая о повышении активности противосвертывающей (Р<0,05) и фибринолитической систем гемостаза (Р<0,001) у пациенток ОГ (табл.5). Дальнейшее изучение особенностей клинического течения гестационного периода у пациенток ОГ, на фоне назначения фраксипарина, показало отсутствие у них, в последующем, угрозы прерывания беременности, а также отсутствие декомпенсированной формы плацентарной недостаточности. Роды в срок произошли у 97,87% женщин ОГ. Преждевременные роды (на 37 неделе беременности) были отмечены у одной женщины (2,13%). После родов проводилось морфологическое исследование последа, подтвердившее отсутствие декомпенсированной формы ПН. Перинатальных потерь у женщин ОГ не было. Роды у всех женщин КГ произошли в срок, без перинатальных потерь.