4 курс / Акушерство и гинекология / Руководство_по_акушерству_Сидорова_И_С_,_Кулаков_В_И_,_Макаров_И

Таким образом, Э3 является совместным продуктом взаимодействия плода и плаценты. Значительное количество Э3 синтезируется в начале II триместра, и его уровень продолжает

повышаться вплоть до родов.

К концу беременности содержание Э3 в моче достигает 25—30 мг/сут. Причинами низкой концентрации Э3 являются:

•анэнцефалия плода;

•прием беременной кортикостероидов;

•врожденная гипоплазия надпочечников плода;

•недостаточность плацентарной сульфатазы;

•патология почек у беременной;

•гипертоническая болезнь у беременной;

•тяжелый гестоз, преэклампсия и эклампсия;

•внутриутробная задержка развития плода;

•внутриутробная гипоксия плода.

Большое количество Э3 синтезируется при многоплодной беременности и при Rhизоиммунизации.

Эстриол — показатель нормальной жизнедеятельности фетоплацентарной системы (плода и плаценты).

Если уровень Э3 падает ниже нормальных значений или недостаточно увеличивается во время беременности, необходимо провести дополнительное исследование состояния плода (УЗИ, контроль ЧСС плода и, возможно, амниоцентез), чтобы исключить пороки развития плода или декомпенсированную плацентарную недостаточность.

Необходимо принимать во внимание, что лечение угрозы выкидыша кортикостероидами может привести к нарушению развития коркового вещества надпочечников у плода (гипоплазия), что отражается в снижении содержания Э3 в крови и моче.

Плацентарный лактоген экспрессируется только в клетках синцитиотрофобласта плаценты, гормон принадлежит геному плода. Как и ХГ, плацентарный лактоген (ПЛ) белковой природы. Имеет биологическое сходство с гормоном роста гипофиза. Образуется на 3-й неделе развития и определяется в крови женщины с 6-не-дельного срока беременности. Его количество прогрессивно возрастает по мере развития беременности и увеличения массы плаценты. По биологическому действию сходен с гормоном роста гипофиза. Стимулирует эпифизарный рост большеберцовой кости плода, активирует синтез инсулина у матери. Гормон регулирует метаболические процессы материнского организма для обеспечения растущего плода (воздействует на углеводный и липидный обмен матери).

Вранние сроки беременности ПЛ обеспечивает энергией развивающиеся клетки, способствует накоплению жировой ткани, создавая необходимый энергетический резерв. В крови матери ПЛ увеличивает содержание жирных кислот, инсулина, глюкозы, способствует ее утилизации.

Содержание ПЛ в крови отражает функцию фетоплацентарной системы. Снижение содержания гормона имеет место при:

• фетоплацентарной недостаточности;

• ЗВУР плода;

• хронической гипоксии плода;

• угрозе преждевременных родов.

Низкое содержание ПЛ перед родами указывает на риск интранатальной смерти плода (низкое энергетическое обеспечение).

ВI триместре беременности во всех клетках трофобласта плаценты (за исключением клеток Лангханса, осуществляющих регенеративную функцию), одновременно происходит синтез как ХГ, так и ПЛ. Но во II и III триместрах беременности выработка ХГ сохраняется только в синцитиальном трофобласте ворсин хориона. Остальные виды клеток трофобласта синтезируют ПЛ.

Плацента синтезирует хорионический тиреотропин, сходный по своему действию с тиреотропным гормоном гипофиза. Основное его назначение — иммуносупрессивное воздействие на организм матери.

Установлено также иммуностимулирующее действие ХГ на развитие щитовидной железы плода и секрецию ТТГ.

Однако содержание ТТГ в I триместре беременности низкое, что свидетельствует о низкой

241

функциональной активности щитовидной железы плода в эти сроки развития.

Таким образом, плацента продуцирует группу гормонов, сходных по действию с гипофизарными, гипоталамическими, яичниковыми гормонами, а также гормонами надпочечников и щитовидной железы. Тем самым плацента обеспечивает определенную автономность развития плода.

В процессе эволюции в плаценте сформировалась регуляторная система, интегрирующая материнский и плодовый организмы.

Гормонам отводится важная роль в организации и созревании головного мозга плода, его полового диморфизма. Но это происходит во II триместре беременности.

Содержание гормонов при физиологической беременности в различные сроки представлено в табл. 6.1—6.6.

Таблица 6.1. Содержание плацентарного лактогена (М±m) в различные сроки беременности Срок беременности, нед Плацентарный лактоген, нг/мл

Таблица 6.2. Содержание прогестерона крови (М±m) в различные сроки беременности

Таблица 6.4. Содержание плацентарного лактогена, эстрадиола и кортизола в сыворотке крови в различные сроки беременности

Таблица 6.5. Концентрация эстриола в околоплодных водах в различные сроки беременности

Таблица 6.6. Концентрация плацентарного лактогена (нмоль/л) в околоплодных водах при физиологически и патологически протекающей беременности

Таким образом, I триместр очень сложный, так как период закладки органов, отдельных групп клеток, тканей, дифференцировка клеток не совпадают друг с другом по времени, поэтому I триместр следует отнести к критическому периоду.

Кконцу I триместра беременности (10—12 нед гестации) плацента полностью сформирована

иоптимально обеспечивает потребности интенсивно растущего плода.

В субплацентарной зоне сформирован коллектор сосудов. Плацента действует как эндокринный орган. Роль изолированных симпластов и множества так называемых почек до настоящего времени не выявлена. Предполагают, что это своеобразная форма «упаковки» комплекта гормонов, обеспечивающих иммунологическую толерантность в организме матери. Однако нельзя исключить, что это антигены плода, необходимые для взаимодействия с организмом матери.

6.2.5. Факторы, повреждающие плод

Известно, что обмен информации между матерью и плодом осуществляется гуморальными факторами и антигенами. Антигенная стимуляция со стороны материнского организма способствует развитию соответствующих органов у плода, поэтому при наличии органического заболевания у матери возможно нарушение развития одноименного органа у плода. При заболеваниях (пороках) сердца у матери отмечено повышение частоты врожденных пороков сердца у новорожденных.

Один и тот же повреждающий фактор, но действующий в разные сроки беременности, вызывает различные пороки и аномалии развития плода.

243

Разные повреждающие воздействия, но действующие в одно и то же время, вызывают однотипные поражения.

После 12 нед гестации воздействие различных неблагоприятных факторов вызывает чаще всего не крупные пороки и аномалии развития, а функциональную несостоятельность органов и систем, которая может проявиться после рождения и в отдаленные периоды жизни.

Весь I триместр опасен, так как происходит становление связей между матерью, плацентой и плодом. Связи еще непрочные.

До настоящего времени мы не знаем, под влиянием каких экзо- и эндогенных воздействий происходит прекращение развития беременности или формирование пороков развития плода.

Факторы, повреждающие плод, следующие:

•талидамид;

•андрогены (производные 19-норстероидов);

•тетрациклины;

•амитриптилин;

•диэтилстильбэстрол;

•кофеин;

•индометацин;

•УФО (усиливает мутагенный эффект);

•аспирин (вызывает дефекты лица, задержку физического развития);

•ретинол (витамин А);

•дисфункциональные расстройства:

—недостаточность йода,

—недостаточность питания,

—сахарный диабет,

•патология окружающей среды;

•вредные привычки;

•инфекция.

Итак, в I триместре беременности происходит интенсивная дифференцировка тканей, формирование органов и внешнего облика плода.

Вэтом периоде особенно опасно влияние физических, химических (фармпрепараты, ксенобиотики), биологических (вирусы) факторов. Имеет место высокий риск генных и хромосомных мутаций, формирование врожденных пороков органов.

Впроцессе развития зародыша, эмбриона, плода его органы и системы подвергаются структурно-функциональной перестройке, замене молодых (эмбриональных) на более зрелые тканевые элементы, белки, ферменты.

Генетическая программа обеспечивает внутриутробный цикл индивидуального развития, сохраняет последовательность переключения и депрессии генов, контролирующих смену периодов развития плода.

Гены переключения контролируют чередование фаз дифференцировки и пролиферации клеток развивающегося организма, при этом соотношение процессов апоптоза и пролиферации позволяет сохранить запрограммированное число клеток в органах.

Вмешательства «извне» могут изменить соотношение этих процессов, вызвать гипоплазию или гиперплазию тканей.

При этом в процессе внутриутробного развития возникают периоды преобладающего влияния внешнесредовых факторов над генетической программой (критические периоды развития плода) и тогда для отдельных клеток, органов, систем нарушается заданная траектория развития.

Термин «критические периоды развития» введен П. Г. Светловым (1961) для характеристики тех фаз внутриутробной жизни, когда эмбрион и плод особенно чувствительны к повреждающим экзогенным воздействиям и формированию врожденных пороков развития.

Задержка процессов переключения генов, связанная с воздействием вредных факторов среды, может привести к гетерохронии развития отдельных органов или физиологических систем.

Проявлением такого эффекта служит гетерохронная дисплазия (отставание дифференцировки тканевых структур от хронологического возрастного развития). В постнатальном

иболее старшем возрасте сохраняются клетки эмбрионального типа (гетерохронная дисплазия мозга, почек, яичников, матки).

244

6.2.6. Лекарственные средства в I триместре беременности

Беременные женщины широко пользуются лекарственными средствами. Более 50% из них принимают медикаментозные препараты в первые 3 мес беременности; 18—20% женщин используют одновременно более 4—5 препаратов. В среднем длительность их применения составляет 3—4 нед.

Наиболее употребляемые препараты — это соединения железа, витамины, успокаивающие, обезболивающие, диуретики, гормоны, антибиотики, седативные, снотворные, пищевые добавки. Многие препараты имеют многокомпонентное действие, высокую химическую активность, побочные эффекты, подавляют иммунную систему и синтез специфических белков беременности

(табл. 6.7).

Лекарства иногда назначают без ясного представления о направленности их действия на молекулярном, клеточном и субклеточном уровне, особенно в период эмбриогенеза и раннего развития плода. Отсюда — риск генных мутаций, изменений хромосом, нарушения апоптоза или нормального процесса деления клеток, ионного состава клеток, торможение активности ферментов и т. д.

В1961 г. разразилась талидамидная катастрофа. Мир заговорил о лекарственных эмбриопатиях в связи с возникшей в ряде стран Европы и Америки врожденных пороков конечностей у детей, если их матери в ранние сроки беременности (4—8 нед) принимали снотворный препарат — талидамид. В другие сроки препарат не оказывал отрицательного воздействия.

Взависимости от влияния лекарственных средств на плод они разделены на категории (табл.

6.8).

Таблица 6.7. Механизм действия некоторых лекарственных средств на плод

245

Таблица 6.8. Категории лекарственных средств для использования во время беременности

Категория Определение

АОтсутствие риска для плода

Вэксперименте на животных обнаружен риск для плода, но при адекватных

Висследованиях у людей он не выявлен или если при отсутствии риска в эксперименте изучение у человека было

недостаточным Ожидаемая польза от приема препарата

Сможет оправдывать его назначение, несмотря на потенциальный риск для

плода Убедительные доказательства риска.

DОднако ожидаемая польза препарата для матери может превысить потенциальный риск для плода

Применение у беременных не может

Ебыть оправданным. Риск для плода превышает возможную пользу для матери

Медикаменты, которые можно отнести к категории «А», практически отсутствуют. Категория «В» — водорастворимые витамины, микроэлементы, антациды, слабительные

(касторовое масло, фенолфталеин, семена сенны), противоязвенные препараты (циметидин, ранитидин, сукралфат), гипотензивные (метилдофа, пиндолол).

Категория «С» — фенотиазин, имодиум, слабительные, сульфат магния в растворе, ферменты поджелудочной железы, атропин, барбитураты, кортикостероиды, салицилаты, трихопол, диуретики — петлевые и калийсберегающие, нитрофураны, гипотензивные (атенолол, нитропрусид натрия, исрадипин), антибиотики (все пенициллины, цефалоспорины, макролиды), нитрофураны, противогрибковые препараты (нистатин).

Категория «D» — суммарные алкалоиды раувольфии, ингибиторы АПФ, сульфаниламиды, в том числе антидиабетические, тетрациклины, левомицетин, хинолоны, аминогликозиды, диазепам, тиазидные диуретики.

Таблица 6.9. Антибактериальные препараты во время беременности

Категория «Е» — средства для рассасывания камней желчного пузыря, соли лития, препараты золота.

246

тестостерона и дигидротестостерона у плодов мужского пола.

Строение молекулы синтетических гормонов таково, что они прочно и надолго связываются с соответствующими рецепторами. Для быстроменяющейся ситуации при внутриутробном развитии плода это не может быть физиологичным.

Более высокое содержание андрогенов в синтетических гестагенах подавляет фермент 5а-ре- дуктазу, под воздействием которой из тестикулярного тестостерона образуется дегидротестостерон, необходимый для образования наружных половых органов у плода мужского пола (8—28 нед развития).

Применение синтетических прогестинов сопряжено с риском гиперандрогении для плода женского пола и торможением тестикулярного синтеза тестостерона у плода мужского пола.

Экзогенно вводимые (неконтролируемые!) синтетические гормоны нарушают физиологический баланс прогестерон — эстрадиол — тестостерон — дигидротестостерон — альдостерон — кортизол, а также образование к ним рецепторов у плода и гормонзависимых тканей материнского организма. Чрезмерно сильная стимуляция плодовых ГАМК-рецепторов в структурах мозга может нарушить половую дифференцировку гипоталамо-гипофизарной системы во внутриутробном периоде, что в постнатальной жизни станет источником ряда половых и сексуальных дисфункций.

В акушерской практике вряд ли следует отклоняться от физиологической естественности развития беременности и использовать введение синтетических гормональных препаратов, не контролируя их действие и концентрацию в крови матери и плода.

На введение любого гормона извне, являющегося чужеродным антигеном, образуются защитные антитела, которые нередко формируют состояние аутосенсибилизации. Примером этому служит сенсибилизация к ХГ, которую, по-видимому, создали искусственно, используя гонадотропные препараты с целью стимуляции овуляции, лечения недостаточности лютеиновой фазы цикла, угрозы невынашивания и других состояний.

Выявлено, что синтетические прогестины нарушают метаболизм глюкозы, липидов, антиагрегантную функцию эндотелия, синтез 5а- и 5р-редуктазы (ферментов плодовых гонад).

Следует подчеркнуть свойства естественного прогестерона, которыми не обладают синтетические гестагены. Натуральный прогестерон регулирует уровень андрогенов у плода, блокируя действие его излишнего количества. Он является основным субстратом для синтеза тестикулярного тестостерона и, наконец, он снижает тонус и сократительную активность миометрия.

Синтетические прогестины могут усиливать угрозу преждевременного прерывания беременности, так как, с одной стороны, оказывают чрезмерно сильное стимулирующее влияние на стероидогенез плода, с другой — воздействуют на эндотелиоциты, миоциты, возбуждая их сократительную активность.

Во время беременности небезопасно применять транквилизаторы и психотропные препараты, которые проникают через плацентарный барьер и каким-то образом подавляют образование структур мозга, регулирующих силу и характер эмоций. Понимаем ли, почему один ребенок с рождения спокойный, радостный, веселый, другой — своенравный, упрямый. Мы мало знаем о природе эмоций. Единичные исследования и наблюдения свидетельствуют о том, что если беременная женщина принимала транквилизаторы, ее ребенок не будет писателем, художником, композитором, не сумеет сопереживать (это так называемая эмоциональная тупость).

Обнаружено, что транквилизаторы и психотропные лекарственные средства нарушают продукцию эндорфинов — нейропептидов плода, вызывающих ощущение радости. Ребенок, повидимому, рождается с каким-то эмоциональным профилем, который составляет основу его личности.

Фармакокинетика лекарственных средств во время беременности. Во время беременности имеют место:

•задержка лекарственных средств в желудочно-кишечном тракте и нарушение их метаболизма в печени матери;

•накопление лекарственных средств в печени плода;

•повышение концентрации в крови свободно циркулирующих лекарственных средств (биологически активных форм);

•практически все лекарственные средства проникают через плаценту к плоду (исключение

—гепарин и другие крупномолекулярные соединения).

248

Наиболее высокий риск повреждения отмечен в период эмбриогенеза (3—8 нед развития), хотя первые 2 нед после зачатия также опасны из-за возможности генетических мутаций соматических и половых клеток.

Следует принимать во внимание, что у беременных женщин концентрация лекарственных средств в крови не соответствует стандартным. Это обусловлено увеличением скорости клубочковой фильтрации почек, снижением связи препаратов с белками крови, периодами повышения трансплацентарной диффузии, природа которых не совсем ясна.

Следует также учесть, что во время беременности имеет место ухудшение детоксикационной функции печени.

Сохранение физиологического течения беременности с помощью рационального питания, здорового образа жизни без каких-либо медикаментозных препаратов способствует отбору оптимальных генных комплексов, которые повышают устойчивость плода — новорожденного — ребенка — взрослого человека к различным заболеваниям, инфекциям и повреждающим факторам.

Мы недостаточно хорошо осведомлены о воздействии внешних факторов риска, в том числе многих лекарственных препаратов на комбинацию генов во внутриутробном периоде развития человека.

Бельгийский ученый Андре ван Стейртгем (2002) впервые высказал сомнение в целесообразности ЭКО яйцеклеток теми единичными сперматозоидами, которые можно обнаружить у почти бесплодного мужчины, так как более 60% рожденных при этом детей имеют хромосомные аномалии вплоть до полной утери Y-хромосомы или нарушения участков генома. Естественно, что это потомство было уже абсолютно бесплодным. Мы должны задуматься о целесообразности сохранения беременности «во что бы то ни стало», о возможности столь широкого назначения лекарственных препаратов в I триместре беременности, о причинах столь большого количества больных новорожденных и детей, которые рождаются в наше время.

Согласно современным представлениям о биологии развития человеческого организма, в каждой клетке зародыша часть генетического материала активно развивается, преобразуя стволовые клетки в специфические, а часть генетической информации подавляется до поры до времени. В период развития того или иного органа работают лишь те гены, которые в данный момент нужны клетке.

Нарушение внутриутробного гомеостаза (постоянства среды развития) может привести к изменению генома, нарушению скорости закладки и роста того или иного органа, формообразовательных процессов.

Входе эмбриогенеза и в раннем фетальном периоде I триместра беременности происходит выборочное изменение активности генов: только что работавшие гены «замолкают» и нередко навсегда. Другие гены, напротив, включаются в активную деятельность, кодируя те белки, которые

вданный момент нужны клетке. Смысл этих процессов понятен. Зачем зародышу или плоду синтезировать белки хрусталика и пигмент радужки глаза, когда еще глаз не образовался, хотя гены этих белков уже находятся в каждой клетке органа зрения.

До настоящего времени мало изучены вопросы воздействия лекарственных препаратов на процессы апоптоза, которые играют огромную роль в сохранении строго кодированного количества клеток для каждого органа. Апоптоз (запрограммированная гибель, исчезновение лишних клеток) в процессе развития плода необходим для сохранения видоспецифического формообразования каждого органа и их взаимодействия друг с другом.

ВI триместре беременности следует назначать так мало медикаментозных препаратов, как только это возможно!

Мировая литература утверждает, что 5—8% пороков развития у плода и новорожденного можно связать с воздействием лекарственных средств.

Впериод бласто- и эмбриогенеза следует избегать назначения лекарственных препаратов.

6.2.7.Обследование беременных женщин в I триместре

I триместр беременности является решающим в прогнозировании ее исхода для матери и

249

плода, поэтому необходимо углубленное обследование состояния здоровья женщины и выявление факторов пренатального риска.

Первый осмотр производят в 8—14 нед беременности. Далее график обязательных осмотров включает сроки гестации: 20—24 нед, 36—38 нед, 40—41 нед.

Основные задачи обследования в I триместре следующие:

▲Установление наличия беременности, определение ее срока, дату предполагаемых родов. При необходимости вопрос о сроке беременности решают с учетом данных УЗИ.

▲Обследование состояния здоровья беременной женщины для выявления факторов риска развития осложнений матери и плода. После первого осмотра врачом акушером-гинекологом беременную направляют на обследование к терапевту, который осматривает ее в процессе беременности дважды (в ранние сроки и в 30 нед беременности). Беременную также консультируют другие специалисты (стоматолог, окулист, оториноларинголог и по показаниям — другие специалисты).

▲Решение вопроса о возможности сохранения или рекомендации прерывания беременности, если она угрожает жизни или представляет опасность рождения больного неполноценного ребенка.

▲Составление индивидуального плана обследования и проведения алгоритма пренатального мониторинга.

▲Рекомендации по рациональному питанию, соблюдению режима труда и отдыха, психологической подготовке к материнству.

▲Профилактика и лечение осложнений во время беременности.

При первом общении врача с беременной женщиной необходимо следующее:

1. Выявить:

▲Особенности анамнеза (семейного, гинекологического, акушерского). При ознакомлении

ссемейным анамнезом следует выделить наличие у родственников сахарного диабета, гипертонической болезни, туберкулеза, психических, онкологических заболеваний, многоплодной беременности, наличие в семье детей с врожденными и наследственными заболеваниями. Акушерско-гинекологический анамнез включает сведения об особенностях менструального цикла, количестве беременностей, интервалах между ними, исходах родов, массе новорожденных, развитии и здоровье детей. Необходимы также данные об абортах и их осложнениях, перенесенных операциях, гинекологических заболеваниях, бесплодии. Важно выявить, не было ли лапароскопических операций, в том числе удаления миоматозных узлов.

▲Перенесенные и сопутствующие заболевания, принимаемые лекарственные препараты, наличие аллергии. Необходимо получить сведения о таких перенесенных заболеваниях, как краснуха, токсоплазмоз, генитальный герпес, цитомегаловирусная инфекция, хронический тонзиллит, болезни почек, легких, печени, сердечно-сосудистой, эндокринной систем, онкологической патологии, повышенной кровоточивости, операциях, переливании крови, аллергических реакциях.

▲Характер работы, образ жизни, вредные привычки, профессиональные вредности.

2. Провести общеклиническое и специальное (гинекологическое и акушерское) обследование.

При первом осмотре беременной оценивают рост, характер телосложения, массу тела, размеры таза. Измеряют артериальное давление на обеих руках, исследуют состояние сердца, органов дыхания, щитовидной и молочных желез, печени, органов брюшной полости. Обязательным является влагалищное исследование (осмотр шейки матки и влагалища при помощи зеркал, величина матки, ее консистенция, тонус, область придатков).

В 10 нед беременности необходимо зафиксировать артериальное давление. При нормальном развитии беременности оно должно быть в пределах 120/80—115/70 мм рт. ст. Наличие гипертензии в этот срок является основанием для углубленного обследования на предмет почечной патологии или наличия гипертонической болезни, а также о возможности сниженной продукции ПГЕ2 (первичная плацентарная недостаточность). Важно в этот срок выявить пик секреции ХГ, подтверждающий функцию трофобласта.

3. Исследовать: анализы крови с определением группы, резус-принадлежности,

250