4 курс / Акушерство и гинекология / Руководство_по_акушерству_Сидорова_И_С_,_Кулаков_В_И_,_Макаров_И

•иммуносупрессии (подавление клеточного иммунитета);

•регуляции гемостаза в межворсинчатом пространстве и системе кровообращения плода, обеспечивая низкорезистентный кровоток.

В ранней плаценте отсутствует защитная функция, поэтому физические, химические, лекарственные, лучевые воздействия легко повреждают процесс дифференцировки и специализации клеток, что может прекратить жизнедеятельность эмбриона и развитие плаценты или вызвать грубые пороки развития.

На поверхности двухслойного зародышевого диска появляется первичная полоска, которая определяет ось симметрии, расположение головного и хвостового концов эмбриона, его дорсальную

ивентральную поверхности. Определение полярности закладки органов предшествует процессу эмбриогенеза и обеспечивается рядом органов.

На 3-й неделе развития на поверхности эмбрионального диска по обе стороны от средней линии возникают две важнейшие структуры: нервная пластинка и сомиты.

Внутри двухслойного эмбриона развивается третий (мезодермальный) слой.

В течение всей 3-й недели развития появляется первичный желточный мешок — внезародышевый орган, который обеспечивает питание и дыхание между матерью и зародышем до тех пор, пока ворсины хориона не начнут васкуляризироваться.

К концу 6-й недели жизни эмбриона желточный мешок подвергается обратному развитию. Одновременно с желточным мешком развивается другой внезародышевый орган — амнион. Через какое-то время сформируется крупная амниотическая полость, в которую будет погружен эмбрион.

С началом 3-й недели беременности начинается дифференцировка клеток в специализированные органы и ткани — закладка всех органов. Первыми закладываются нервная трубка, сердце и половые гонады. На 21-й день беременности с помощью УЗИ можно фиксировать сердцебиение и с частотой 110—130 уд/мин. Образование нервной трубки (выделение ее головного отдела), сердца и первых сосудов являются сигналом для одновременной закладки печени, трахеи, легких, первичной кишки, поджелудочной железы, первичной почки.

Начало эмбрионального периода (3-я неделя развития) совпадает с началом первой волны инвазии интерстициального цитотрофобласта и образованием нового круга кровообращения — маточно-плацентарно-плодного.

Период органогенеза, для которого характерны высокие темпы пролиферации, митотического деления, дифференцировки клеток, синтеза белков, факторов роста, требует оптимального кровотока, хорошего кровоснабжения, низкого сосудистого сопротивления, что способствует улучшению текучести реологических свойств крови.

На этапе гисто- и органогенеза включаются гены-регуляторы дифференцировки и роста органов, пространственного морфогенеза, поскольку в этот период происходят направленные процессы индукции, миграции (перемещения) пластов клеток, специализация одних, запрограммированная гибель других клеток. Исчезает часть клеток, капилляров, которые оказались невостребованными; ликвидируется хвост эмбриона. Жабры трансформируются в челюстные придатки; развитие половых органов по мужскому типу редуцирует мюллеровы протоки.

Процесс эмбриогенеза строго последовательный, сложный, интегративный. Поэтому прекращение развития беременности объясняют общим термином — «эмбриоплацентарная недостаточность», которая зависит от множества факторов, но главным остается генетический план развития человека.

Органогенез — это самый опасный период развития.

Его спокойное естественное течение без воздействия повреждающих факторов обеспечивается синхронностью развития плаценты и плода.

Нарушение интегрированной системы мать — плацента — органы плода может провести к тяжелым порокам развития, несовместимым или (что хуже!) совместимым с жизнью плода. Ребенок может родиться с тяжелыми внешними и внутренними пороками развития и умереть либо сразу, либо через длительное время.

Развитие гонад у эмбриона мужского пола начинается рано — с 3-й недели, одновременно с сердцем и нервной трубкой.

Первый этап образования гонады — это миграция недифференцированных зародышевых клеток из желточного мешка к половым валикам. Там они превращаются в гонадобласты, а

231

целомический эпителий, покрывающий половые валики, трансформируется в герминативный эпителий. Гонадобласты, погружаясь в первичный герминативный эпителий, формируются в половые тяжи.

Гистологически гонады уже четко различимы, но пока представляют бипотентные клетки, способные стать яичком или яичником. Их структурная организация целиком определяется сигналами из области SRY, которая находится на Y-хромосоме. В этой области Y-хромосомы индуцируется ген, который называется «фактор детерминации мужского пола» (ФДМП). В его присутствии образуются сустентоциты (клетки Сертоли), секретирующие антимюллеровый фактор, который подавляет развитие мюллеровых протоков. Яички плода сразу продуцируют мужской половой гормон — тестостерон (второй этап развития половых органов плода).

Дальнейшая дифференцировка половых органов зависит от тестостерона. Если гормон яичка отсутствует, фенотип будет развиваться исключительно по женскому типу.

На 4-й неделе эмбриональный диск «сворачивается» в цилиндр, внутри которого в продольном направлении формируется кишечная трубка.

В среднем сегменте кишечной трубки образуется соединение со вторичным желточным мешком.

С этого этапа и начинается органогенез.

Первым органом плода является сердце. Его сокращения можно наблюдать с помощью УЗИ с 22-го дня с момента оплодотворения.

На 4-й неделе происходит нейруляция — образование нервной системы, и к концу этой недели у эмбриона имеются сегменты головного и спинного мозга.

Головной мозг разделен на мозговые пузыри (передний, средний и задний). Одновременно формируется дыхательная система (2 зачатка легких), дифференцируется первичная почка (mesonephros) и мезонефральный (вольфов) проток.

Кроме сердца, нервной трубки, половых гонад, в 4 нед гестации у эмбриона четко видны зачатки верхних и нижних конечностей, выбухание области пульсирующего сердца. Имеется 5 пар жаберных дуг. Конечно, жабры человеческому зародышу не нужны, но этот факт относят к биологическому закону развития: «Онтогенез повторяет основные этапы филогенеза». Повторение, конечно, не полное. Отверстия жаберных щелей вскоре зарастают. Из первой пары жаберных карманов развивается среднее ухо, из остальных — щитовидная и паращитовидные железы. Образуются глаза (век еще нет, и глаза широко открыты), нос, носовые ходы.

Эмбрион растет и развивается быстро. С 4 нед появляются первые сгибательные движения в латеральных направлениях. Движения совпадают с увеличением головного конца нервной трубки. В этот срок развития будущий головной мозг занимает почти половину нервной трубки. Прослеживается начало формирования спинномозговых нервов и узлов. В двухкамерном сердце возникает межжелудочковая перегородка и утолщения, из которых формируются предсердножелудочковые (атриовентрикулярные) клапаны.

В 4 нед в головном мозге возникают зачатки аденогипофиза, а затем гипоталамуса.

Пятая неделя развития — наиболее интенсивно формируется головной отдел мозга плода. Образуются нервные волокна, идущие от органов к головному мозгу. Изолируются друг от друга прямая кишка и мочевой пузырь, трахея и пищевод. Дифференцируется мочеполовой синус. Растет в длину позвоночник, образуя первый изгиб. Усложняется строение поджелудочной железы. Интенсивно растут верхние и нижние конечности, причем верхние — значительно быстрее. Дифференцированно обособляются половые валики, наблюдается миграция половых клеток к зачаткам гонад.

Усложняется строение сосудов плаценты. В 5—6 нед развития отмечается пик первой волны инвазии цитотрофобласта в стенки спиральных артерий эндомиометриальных сегментов, благодаря которой разрушаются эластомышечные компоненты. Эндотелий сосудов, плаценты и субплацентарной зоны выстилается фибриноидом. Процесс этот весьма сложный, регулируется децидуальными клетками эндометрия, в которых одновременно продуцируются белки-регуляторы (РАРР-А), усиливающие процессы инвазии цитотрофобласта, и ТФР, ограничивающий пролиферацию и инвазию цитотрофобласта. Регулирующую роль двух противоположных процессов осуществляет фибронектин, ламинин и коллаген 4-го типа, которые синтезируются внеклеточным (экстрацеллюлярным) матриксом.

В результате первой волны инвазии цитотрофобласта возрастает кровоток и усиливается кровоснабжение эмбриона. Доказано, что процесс инвазии как бы дублируется со стороны

232

внутреннего цитотрофобласта, который проникает через эндотелий в глубь мышечной стенки (внутрисосудистая инвазия) и со стороны якорных ворсин, которые не только плотно фиксируют ворсинчатое дерево плаценты, но и являются стволовыми клетками для образования интерстициального цитотрофобласта.

В первые 5—12 нед и всего II триместра развития инвазия интерстициального и внутреннего цитотрофобласта приспосабливает сосудистую систему матки (в области плацентарного ложа) к оптимальному кровотоку в плаценте и кровоснабжению быстро развивающегося плода.

Шестая неделя развития — продолжается быстрое структурное обособление головного и спинного мозга, усложняется строение нейронов, дифференцируется мозжечок. Развитие мозга сопровождается активизацией ДАП. Эмбрион на этом этапе роста сгибает и выпрямляет голову, совершает движения в сторону. Размеры головы преобладают над туловищем. Вырисовывается лицо человека. Верхние и нижние конечности приобретают явные различия. Сформированы локтевые и запястные зоны, четко различаются пальцы на ногах и руках. Глаза по-прежнему широко открыты, в клетках сетчатки появился пигмент. Сформированы ушные раковины, образовалась вилочковая железа. Сразу после ее образования она заселяется плодными лимфоцитами плода.

Если в хромосомном наборе нет Y-хромосомы, то гонада развивается в яичник. Первичные половые клетки из желточного мешка перемещаются в кору гонады (мозговое вещество гонады дегенерирует). В отличие от мужских половых клеток женские подвергаются митозу и мейозу, формируются овогонии, затем овоциты, которые к 20-й неделе развития покрываются клетками гранулезы и превращаются в примордиальные фолликулы. К 7-й неделе развития в яичнике присутствует до 7 млн. стволовых клеток, большинство из которых подвергается обратному развитию.

Половые органы эмбриона развиваются из разных протоковых систем. Мужские — из вольфовых, женские — из мюллеровых протоков.

Фактор детерминации мужского пола, находящийся на локусе SRY Y-хромосомы, подавляет образование мюллеровых протоков и стимулирует развитие вольфовых. Под влиянием фетального тестостерона из вольфовых протоков образуются придатки яичка, семявыносящие протоки и семенные пузырьки.

Синтез тестостерона эмбриональными яичками не контролируется клетками формирующегося в эти же сроки гипоталамуса и гипофиза. Его индуцирует ХГ плацентарного генеза.

При отсутствии антимюллерова фактора из мюллеровых протоков образуется матка, маточные трубы и верхняя треть влагалища. Интересно подчеркнуть, что первоначально формируются шейка метки и внутренний слой миометрия. А значительно позже — к 20 нед гестации образуются средний и наружный слои миометрия.

Формирование женской половой гонады и внутренних половых органов плода женского пола протекает на фоне высокого содержания эстрогенов материнского происхождения. И хотя считается, что для внутриутробного развития плода женского пола гормоны не являются столь необходимым, как тестостерон для образования мужских половых органов, тем не менее гормональные нарушения в сроки 6—12 нед беременности могут вызывать отклонения в формировании фетальной матки.

Известно, что применение диэтилстильбэстрола, назначаемого при угрозе выкидыша в I триместре беременности, вызвало у ряда пациенток, внутриутробно подвергшихся этому воздействию, рак шейки матки и влагалища. На развитие плодов мужского пола диэтилстильбэстрол не влияет. Последствия повреждающих факторов, в том числе гормональных нарушений, могут проявиться только через 20—30 лет.

Внутриутробному воздействию диэтилстильбэстрола подверглись лица, родившиеся в период 1940—1980 гг., чьи матери во время беременности принимали этот синтетический эстроген для предотвращения выкидыша. Впоследствии выявлено, что диэтилстильбэстрол вызывает пороки развития матки, гипоплазию шейки, нарушение формы и структуры матки.

Механизм действия синтетических эстрогенов заключается в активации эстрогензависимых

генов.

Тестостерон является основным андрогеном, синтезируемым яичком плода (как и у взрослого мужчины). Начало секреции тестостерона приходится на 5-ю неделю гестации. Тестостерон оказывает прямое стимулирующее влияние на вольфовы протоки, индуцируя развитие придатка яичка, семявыносящих протоков.

233

Воздействуя на мочеполовой синус, тестостерон определяет формирование мужского мочеиспускательного канала, предстательной железы, а его действие на урогенитальный бугорок ведет к образованию наружных мужских половых органов. В эти сроки развития продуцируется дегидротестостерон, влияющий на формирование наружных половых органов по мужскому типу. Плод, подвергшийся воздействию дегидротестостерона в этот период, будет маскулинизироваться независимо от его генотипического или гонадного пола. Напротив, отсутствие андрогенов приведет к развитию женского фенотипа.

Дегидротестостерон образуется из тестостерона с помощью фермента 5α-редуктазы.

Под влиянием неблагоприятных факторов в ранние сроки беременности (гормональные нарушения) возможен переход гена ФДМП на X-хромосому, и тогда развивается плод мужского пола с женским кариотипом 46ХХ или плод женского пола с мужским кариотипом XY.

Ген ФДМП кодирует образование белка, который назван белком «цинковых пальцев» (ZFY) и способен произвести реверсию пола не только у плода, но и в юношеском и даже зрелом возрасте человека. Мутация гена может вызвать дисгенезию гонад, иногда дисгенезия гонад развивается и при отсутствии мутации гена. Причины этой патологии не известны, возможны гормональные нарушения, вирусные инфекции, которые легко проникают через раннюю плаценту. Как правило, потомство у таких женщин бесплодно.

До настоящего времени неизвестны причины мутации генов и их перемещения на хромосомы, в том числе «точковые мутации». Генные мутации приводят к структурнофункциональным нарушениям в гипоталамусе, гипофизе, надпочечниках, яичниках, вызывая отклонения в половой дифференцировке мозга (которая различается у плодов мужского и женского пола), реверсию пола, изменение сексуальной ориентации. Но все это может произойти через много лет после рождения, когда ни мать, ни акушер не помнят, какие факторы могли стать причиной возникшего отклонения.

Шестая неделя развития включает пик инвазии цитотрофобласта в стенки спиральных артерий эндометриальных сегментов матки и формирование маточно-эмбрионального кровообращения.

На седьмой неделе развития сильно изменяются конечности эмбриона. Чаще всего эмбрион держит верхние конечности на груди, нижние конечности согнуты в коленных суставах, эмбрион периодически разгибает ножки или располагает их вдоль туловища.

Сосуды плацентарного ложа перестают реагировать на сосудосуживающие факторы, их просвет расширяется, ток крови возрастает, интенсивность МПК значительно увеличивается.

Клетки цитотрофобласта и гигантские многоядерные клетки периодически скапливаются в просвете спиральных артерий, предотвращая проникновение эритроцитов матери в кровоток плода. К этому времени вместо эритробластов в крови эмбриона циркулируют эритроциты. Клетки цитотрофобласта иногда движутся против тока крови, что указывает на их чрезвычайную активность.

Эмбрион (с образованием плацентарно-эмбрионального кровообращения) растет еще более интенсивно. За одну неделю (с 7-й до 8-й) эмбрион полностью утрачивает сомитон, превращаясь в плод с видоспецифическими особенностями человеческого организма. Формируется окончательная почка, надпочечники, мочеточники. Разделились пальцы на руках и ногах. Плод периодически подносит руки к лицу, его большой палец касается рта, при этом появляются сосательные движения. Глаза еще широко открыты, сильно развиты надбровные дуги. Фазы сна сменяются короткими периодами активных движений. Впервые наблюдаются изолированные движения отдельных рук.

Восьмая неделя развития — последняя неделя периода эмбриогенеза, в течение которого у эмбриона появляется все, чтобы считаться плодом.

После 8 нед эмбрион именуется плодом.

У плода появилась своя группа крови, имеется (или не имеется) резус-фактор. В зонах головного мозга происходит дифференцировка первого слоя коры большого мозга, хотя их отростки еще коротки и клетки не контактируют друг с другом. Углубляются границы переднего, заднего и среднего мозга, четко прослеживаются границы продолговатого мозга. Все мозговые структуры интенсивно снабжаются кровью.

Голова имеет округлую форму, размеры ее еще непропорционально большие. Она занимает почти половину длины тела.

234

Окончание эмбрионального периода характеризуется полной дифференцировкой головного и спинного мозга, центрального отдела и периферической нервной системы.

Усложняются поведенческие реакции плода. Плод закрывает лицо руками, пытается сосать большой палец руки. В случае опасности (искусственное прерывание беременности) — пытается уклониться от введенных инструментов, при этом зарегистрированы движения плода в сторону от медицинской кюретки. Плод заглатывает околоплодные воды, функционируют почки, в мочевом пузыре накапливается моча.

В 8 нед беременности заканчивается первая волна инвазии цитотрофобласта. Все стенки спиральных артерий выстланы фибриноидом. Спиральные артерии матки по сути превращаются в типичные маточно-плацентарные артерии, обеспечивающие постоянный приток артериальной крови к межворсинчатому пространству.

Каждая опорная ворсина делится на 20 новых ворсин. Их число в 8 нед в 3 раза превышает число ворсин 5-недельной плаценты.

Появляются стромальные каналы, ориентированные вдоль хода некоторых ворсин, по ним циркулируют многоядерные клетки Кащенко — Гофбауэра, обладающие функцией плацентарных макрофагов.

Рост массы плаценты в I триместре опережает рост эмбриона/плода.

В6—8 нед беременности имеет место наиболее активный синтез ХГ, что совпадает с закладкой ядер гипоталамо-гипофизарной области и формированием половых гонад. После 10 нед беременности уровень ХГ в крови и моче снижается и остается постоянно низким до конца беременности, повышаясь на 5% в 32—34 нед беременности. В эти же сроки возрастает проницаемость микроканалов плаценты. При многоплодной беременности содержание гормонов выше, пропорционально числу плодов.

ХГ обладает важным для беременности свойством иммуносупрессии. Эмбрион, имеющий чужеродные отцовские гены, при отсутствии снижения клеточного иммунитета должен отторгаться из организма матери как чужеродный трансплантат. Однако чаще всего этого не происходит именно благодаря подавлению активности иммунной системы. ХГ обеспечивает иммунологическую толерантность, снижая риск иммунного отторжения плода в первые 12 нед беременности.

Впоследующие триместры беременности иммунодепрессантами являются плацентарные

белки: трофобластический β1-гликопротеид (ТБГ), плацентарный α1-микроглобулин и α2-микрогло- булин фертильности.

В6 нед беременности (на пике инвазии цитотрофобласта и интенсификации маточноэмбрионального кровообращения) синтез всех гормонов, обеспечивающих рост и развитие плода, переходит от яичника к плаценте.

Необходимо отметить, что с 6-й по 8-ю неделю беременности значительно возрастает синтез ПГЕ2, обладающих сосудорасширяющим, антиагрегантным и антикоагулянтным действием. Их воздействие после 8-й недели гестации столь значительно, что снижается артериальное давление на 8—12 мм рт. ст. в общей системе гемодинамики матери.

Таким образом, период беременности с 3-й по 8-ю неделю является наиболее значимым и ответственным.

Основные события:

•эмбриогенез и построение структуры ранней плаценты;

•структурная организация всех органов с включением их функциональной активности;

•формирование фенотипа в соответствии с генотипом плода.

Половая принадлежность плода определяется набором хромосом: XX — женский, XY — мужской пол. Однако гонады и половые клетки первоначально имеют одинаковую организацию. Для формирования мужской половой гонады необходима не только Y-хромосома, но и ФДМП, подавляющий образование женских половых органов. Если Y-хромосома отсутствует, формируется только женский пол.

Половые органы плода мужского пола определяются воздействием тестостерона и дегидротестостерона. Нарушение гормональных соотношений в организме матери может привести к генетическим ошибкам в развитии плода.

235

6.2.3. Ранний фетальный период (9 12 нед)

После 8-й недели развития, когда произошла закладка всех органов и дифференцировка клеток и тканей, наступает период их интенсивного роста, функционального становления и усложнения специализации действия.

Девятая неделя развития. С этого времени плод с каждой неделей роста оказывает все большее влияние на организм матери, которая является для него средой развития, условием существования и жизнеобеспечения.

Возрастает значение гормонов, синтезируемых плацентой и гонадами плода.

С 9-й недели формируются наружные половые органы плода в соответствии с генетическим набором хромосом, половой дифференцировкой гонад и образованием рецепторов на мембранах клеток вольфовых или мюллеровых протоков.

Формирование половых органов мужского пола происходит из вольфовых протоков, но для этого необходимы наличие Y-хромосомы, антимюллеровый фактор, редуцирующий мюллеровы протоки, и тестостерон, продуцируемый яичками плода.

При отсутствии этих факторов (Y-хромосомы, антимюллерова фактора, тестостерона) формируются наружные половые органы по женскому типу даже в отсутствие гонад. Гонады могут быть полностью или частично редуцированы в 5— 6 нед гестации при утере хромосомы или воздействии каких-то неблагоприятных факторов.

Из мюллеровых протоков развивается шейка матки, внутренний слой миометрия тела фетальной матки, маточные трубы. Половой бугорок превращается в клитор, лабиальноскротальные образования — в большие половые губы, уретральная складка —в малые половые губы. Из мочеполового синуса развивается нижняя треть влагалища.

Процесс образования и рост внутренних и наружных половых органов растягивается на весь ранний и среднефетальный период (до 18— 20 нед гестации).

При нарушении развития половых органов возможны аномалии и пороки формообразования: неполное слияние мюллеровых протоков приводит к образованию перегородки в матке, неполному формированию мочеиспускательного канала, ложному гермафродитизму.

Длина плода в 9 нед составляет 45—50 мм. Внешне он уже очень похож на человеческий плод: головка округлой формы, непропорционально большая, на руках и ногах имеются пальцы. Кожа еще прозрачная. Глаза закрыты веками. Уши имеют правильную форму, но еще низко расположены. Ведет себя активно. Сгибает и разгибает голову, поворачивает ее, подносит руки к лицу. В эти сроки начинается формирование неба, языка и верхней губы плода. Прикосновение рук к ротовому отверстию, по-видимому, имеет стимулирующее значение.

Следует особо подчеркнуть сложность I триместра, когда одновременно происходят процессы пролиферации, дифференцировки, митоза и мейоза клеток с запрограммированной клеточной гибелью (апоптозом).

Путем апоптоза ликвидируются ненужные, избыточные, лишние, мутантные или пораженные вирусом клетки. Апоптоз активируют как внутриклеточные сигналы, так и внешние, которые опосредуют свое действие через рецепторы. Характер ответа зависит от природы сигнала, специализации клеток, стадии дифференцировки, состояния системы репарации ДНК, активаторов или индукторов апоптоза.

Гормоны (эстрогены, тестостерон), интерлейкины, интерфероны, факторы роста, глюкокортикостероиды и др. могут играть роль либо индукторов, либо ингибиторов апоптоза. Для одних и тех же клеток они имеют разное воздействие в зависимости от уровня экспрессии, соотношения и кодируемых белков.

К концу I триместра беременности усложняется строение плаценты. Кроме основных и опорных ворсин хориона, появляются промежуточные незрелые ворсины. Интенсивно развивается ветвистый хорион, полностью обеспечивающий плод необходимыми питательными веществами, кислородом, гормонами и другими жизненно важными активными веществами.

Плацента, с одной стороны, тесно объединяет мать и плод, с другой — обеспечивает

236

определенную автономность развитию плода, синтезируя практически все гормоны женского организма, специфические белки беременности, ферменты, факторы роста, нейропептиды, релаксанты и стимуляторы.

Экзогенно вводимые вещества, в том числе химические соединения, физические факторы, лекарственные препараты могут легко нарушить сложный процесс развития человеческого организма, заложить основы патологии, которая проявится много лет спустя. Десятая— одиннадцатая неделя развития — плод растет с каждым днем. Образовалась вилочковая железа, появились первые лимфоциты, выполняющие защитную функцию против чужеродных белков. В печени, почках плода образуются эритропоэтин, эритроциты и другие клетки крови. Формируется лимфатическая система. Развивается акт сосания. Губы складываются в трубочку, плод подносит большой палец ко рту, возникают движения, имитирующие акт сосания. Лицо плода имеет человеческие черты.

В10 нед у плода мужского пола отмечается максимальная продукция тестостерона фетальными гонадами. В это же время имеет место максимальная продукция ХГ (пик содержания в моче и крови материнского организма), что свидетельствует о важной роли этого гормона в начальном периоде половой дифференцировки гипоталамуса.

Фетальные яичники плодов женского пола не способны продуцировать эстрогены и прогестерон, но они выделяют фермент, отсекающий сульфатную группу от стероидов, синтезируемых плацентой. Образовавшийся свободный прегненалон превращается в стероиды (дигидроэпиандростенон и андростендиол). При действии повреждающих факторов возможно нарушение развития наружных половых органов плода.

Маскулинизация плода женского пола может произойти, если в крови матери чрезмерно повышено содержание андрогенов. Половой бугорок превращается скорее в половой член, нежели в клитор, а половые губы примут вид мошонки.

Этот процесс заканчивается в 12 нед гестации. Причинами гиперандрогении и маскулинизации женского плода могут быть: гиперплазия коры надпочечников у матери, применение андрогенных прогестагенов (норэпистерон) или других препаратов, содержащих андрогенную группу.

Возможна неполная маскулинизация плодов, следствием которой является ложный гермафродитизм. Ее причинами являются:

• мутация рецепторного аппарата;

• нечувствительность половых клеток к андрогенам;

• смешанная дисгенезия гонад;

• тестикулярная недостаточность;

• отсутствие или недостаток фермента 5а-редук-тазы, который превращает тестостерон в дегидротестостерон, необходимый для формирования наружных половых органов.

До 12-недельного срока гестации у плода возможно формирование врожденной гиперплазии коры надпочечников. В результате ферментативного дефекта (чаще всего это отсутствие 21гидроксилазы) происходит повышение продукции стероидных предшественников андрогенов. Причины врожденной гиперплазии коры надпочечников носят аутосомно-рецессивный характер.

Эта патология может быть диагностирована в пренатальном периоде, если по данным амниоцентеза и хромосомному набору плод принадлежит к женскому типу, а при УЗИ визуализируются половые органы мужского пола. Зондом ДНК хорионических ворсин можно определить отсутствие или наличие гена 21-гидроксилазы. В таких случаях матери назначают дексаметазон, позволяющий предотвратить неполную маскулинизацию мужского плода и в дальнейшем избежать тяжелых потрясений и хирургических вмешательств.

Одновременно с гениталиями плода происходит структурно-функциональная организация других эндокринных органов.

Начинается гистогенез структур головного мозга, точнее гипоталамо-гипофизарной системы (обособление гипоталамуса, развитие сосудистой сети, закладка ядер).

Щитовидная железа обладает слабой гормональной активностью, но уже продуцирует йодтиронины.

Вэти же сроки выявлена функциональная активность клеток гипофиза и надпочечников

плода.

В12 нед развития длина плода достигает 87— 90 мм. Его масса составляет 45—50 г. В ответ на раздражение матки плод отдергивает конечности. Отчетливо регистрируются

237

поверхностные дыхательные движения грудной клетки, функционируют органы пищеварения и мочевыделения (в мочевом пузыре накапливается моча). Частота сердечных сокращений — 150— 160 уд/мин.

Таким образом, основными этапами раннего плодного периода в I триместре беременности являются:

•образование первых органов защиты от инфекции (вилочковая железа, продуцирующая Т-

иВ-лимфоциты, очаги плодного кроветворения в печени, почках);

•формирование внутренних половых органов в соответствии с генетическим набором хромосом и гормональным воздействием половых гонад;

•формирование неба;

•разделение мочеполовой диафрагмы;

•дифференцировка внутренних и наружных половых органов;

•гистогенез высших отделов головного мозга (закладка ядер гипоталамуса и гипофиза), но еще без объединенного их взаимодействия;

•в I триместре беременности образуется функциональная система мать — плацента — плод.

Фетоплацентарная система — это структурно-функциональное и биологическое единство, обусловливающее дальнейшее развитие беременности, рост плода и определяющее основы здоровья. Это единство уходит корнями в пренатальное развитие человека.

В раннем фетальном периоде начинается интенсивный синтез плодных простагландинов (Е2), благодаря которым снижается артериальное давление на 8—12 мм рт. ст. в общей системе гемодинамики матери.

С этого срока беременности плод с каждой неделей своего развития оказывает все большее влияние на организм матери.

6.2.4. Основные функции плаценты в I триместре

Плацента полностью обеспечивает возрастающие потребности развивающегося плода. Ее функции усложняются. В первую очередь через плаценту осуществляется питание плода. Переход питательных веществ из крови матери в кровь плода через барьер хориальных ворсин происходит не только на основе физических законов диффузии. Имеет место процесс активного отбора, который можно сравнить с функцией всасывающего эпителия кишечника.

Резорбированные из материнской крови вещества расщепляются под действием ферментов плацентарной ткани, а затем преобразуются в свободные аминокислоты и поглощаются плодом.

Дыхательная функция плаценты осуществляется путем обмена газов между кровью матери и кровью плода. Кислород из материнской крови, циркулирующей в межворсинчатых пространствах, диффундирует через эпителий и строму хориальных ворсин в стенку капилляров пупочных сосудов и далее поступает в кровь плода.

Кровь плода, поступающая по пуповинным артериям в капиллярную сеть ворсин, подобным образом отдает углекислый газ в материнскую кровь.

Плацента исполняет роль органа выделения. Все выделенные продукты плодного метаболизма и продукты жизнедеятельности (благодаря кровообращению плода) переходят в плаценте в кровоток матери, а затем выделяются через мочевыделительную систему. Таким образом, при беременности возрастает нагрузка на функцию почек матери.

К концу I триместра беременности возрастает защитная функция плаценты. Благодаря транспортной функции плаценты от матери к плоду переходят IgG, а от плода к матери — АФП

— белок с мощной иммуносупрессивной активностью, а также глюкокортикостероиды, синтезируемые надпочечниками плода, клетками трофобласта, лейкоцитами и эритроцитами плода.

Плацента предохраняет эмбрион (плод) от вредных воздействий со стороны организма матери. Это сорбция анти-HLA-антител, направленных к отцовскому HLA-гаплотипу.

Плацента продуцирует гормоны с иммуносупрессивной активностью, а также ИЛ, цитокины, ПГЕ2, ХГ, ТБГ.

ПГЕ2 продуцируется с первых дней беременности и оказывает огромное влияние на

238

становление супрессорного механизма, подавляя активность рецепторов к ИЛ-2 на лимфоцитах. Хорионический гонадотропин оказывает локальную иммуносупрессию, формируя

толерантность к зиготе сразу же после ее оплодотворения. Происходит перестройка клеточного звена иммунной системы: увеличивается продукция Т-супрессоров, уменьшается иммунорегуляторный индекс. Это проявляется уже в I триместре беременности и сохраняется до последних ее недель.

Супрессивный механизм направлен только против отцовского HLA-гаплотипа.

Интересно подчеркнуть, что максимальному снижению числа Т-хелперов предшествует пик концентрации ХГ в крови матери.

Таким образом, к иммуносупрессивным факторам при беременности относятся:

•отсутствие на трофобласте классических антигенов системы HLA;

•наличие на трофобласте антигенов HLA локуса G;

•адсорбирующая роль плаценты анти-HLA-антител;

•локальная супрессия плацентарного ложа за счет синтеза гормонов и белков беременности (ХГ, ПЛ, ТБГ, прогестерониндуцирующий фактор), предупреждающая отторжение плода как аллотрансплантата.

Хорионический гонадотропин является первым гормоном, который синтезируется клетками трофобласта зародыша. Его появление в крови сигнализирует о произошедшей имплантации. На ранних сроках беременности содержание этого гормона удваивается каждые 2—3 дня, так как синтез ХГ связан с общей массой цитотрофобласта. На самых ранних сроках беременности ХГ предотвращает регрессию желтого тела в яичнике в связи с тем, что занимает рецепторы лютеоцитов. К концу периода эмбриогенеза (8 нед гестации) стимулирует гонады плода к синтезу гормонов.

Хорионический гонадотропин является гормоном белковой природы, обладает биологической активностью гонадотропных (ЛГ, ФСГ) и тиреотропных гормонов (ТТГ). Все эти свойства ХГ необходимы для становления, развития и функционирования у плода половой системы, включая ее высшие отделы регуляции: гипоталамус — гипофиз — надпочечники — щитовидная железа.

ХГ обладает очень важным свойством подавления активности иммунной системы

материнского организма. Он индуцирует выброс супрессоров лимфоцитов (Тс), предотвращая отторжение плода.

Секреция ХГ регулируется как бы по двухклеточной модели, имитируя взаимосвязь между гипоталамусом и гипофизом. Цитотрофобласт стимулирует гонадолиберин, который в свою очередь стимулирует синтез ХГ синцитиотрофобластом. После 8-й недели плацента становится главным источником синтеза прогестерона. А роль ХГ переключается на синтез прогестерона синцитиотрофобластом.

ХГ регулирует продукцию стероидов: под его влиянием фетальная зона коркового вещества надпочечников продуцирует ДГЭА-сульфат, а в яичках плода мужского пола — тестостерон.

ХГ участвует в структурно-функциональном построении гонад и надпочечников плода, а также его присутствие обнаружено в почках, вилочковой железе. Подавляет функцию лимфоцитов, т. е. является основным иммунодепрессантом во время беременности. Обладает тиреоидстимулирующим действием на щитовидную железу материнского и плодного организмов.

Нормальные показатели содержания ХГ в крови беременной:

1.Уровень ХГ определяется в крови и моче беременной женщины с 10—12-го дня после оплодотворения, удваиваясь каждые 2—3 дня, достигая пика на 70—80-й день. Затем количество гормона значительно снижается (до 10 000— 20 000 ЕД) и сохраняется на одинаковом уровне до окончания беременности.

2.Второй (небольшой) пик (30 000-35 000 ЕД) имеет место в 34 нед гестации.

3.При многоплодной беременности содержание ХГ повышено.

Отклонения:

1.Низкое содержание ХГ на ранних сроках беременности (до 6 нед) свидетельствует о недостаточности развития ворсин трофобласта (точнее, о снижении количества синцитиотрофобластных клеток), что может прогнозировать самопроизвольный выкидыш или указывать на эктопическую (внематочную) беременность.

2.Высокое содержание ХГ может быть признаком многоплодной беременности или

239

патологической пролиферации клеток, происходящих из трофобласта (пузырный занос, хориокарцинома). Определение ХГ используют для контроля эффективности лечения при трофобластической неоплазии.

Прогестерон. В первые 6 нед гестации источником прогестерона в количестве, необходимом для релаксации матки, является желтое тело яичника. Стимулирует продукцию прогестерона — ХГ.

С 6-й по 8-ю неделю развития весь синтез прогестерона переходит к плацентарным структурам. Образование прогестерона клетками синцитиотрофобласта зависит от содержания в крови липопротеидов низкой плотности (холестерина).

Прогестерон снижает возбудимость миометрия, подавляет его сократительную активность и тем самым противодействует угрозе преждевременного прерывания беременности. В течение развития беременности продукция прогестерона возрастает в соответствии с увеличением массы плаценты вплоть до конца II триместра.

В I триместре в 8 нед обнаружено кратковременное снижение содержания прогестерона в крови, которое совпадает с переходом синтеза этого гормона целиком к плаценте. В конце беременности продукция прогестерона составляет 250 мг в сутки, что в 30—40 раз больше его исходного уровня (первые 6 нед).

Прогестерон необходим плоду как предшественник образования кортикостероидов в

надпочечниках и как предшественник образования тестостерона.

В надпочечниках плода происходит гидроксилирование прогестерона, синтез кортизола и кортикостерона, а также образование слабого андрогена — андростендиола, а из него — тестостерона.

Курение женщины во время беременности нарушает эти процессы, что может отразиться на развитии нейроэндокринной системы плода. Однако только через 10—20 лет проявляются отклонения, заложенные во внутриутробном периоде. У девочек в пубертатном возрасте могут развиваться ожирение, гиперплазия и гиперфункция коры надпочечников, гипофункция яичников, диэнцефальный синдром.

При угрозе прерывания беременности в I триместре используют препараты прогестерона (дюфастон, утрожестан) для снижения тонуса, подавления сократительной активности и улучшения кровоснабжения матки. Следует принять во внимание, что прогестерон синтезируется из холестерина, поэтому в питании беременной женщины в I триместре должны присутствовать продукты, содержащие холестерин (сливочное масло, сливки, икра, яичный желток, печень).

Эстрогены (эстрон — Э1, эстрадиол — Э2, эстриол — Э3) способствуют росту и растяжению матки, процессам гипертрофии миометрия, гиперплазии гладкомышечных клеток и повышению миометрального кровотока. Эстрогены необходимы для формирования половой системы плода женского пола (образование, рост, развитие шейки и тела матки, маточных труб, наружных половых органов).

Во время беременности организм женщины максимально насыщен эстрогенами. В отсутствие действующей половой гонады у плода мужского пола, несмотря на набор хромосом XY, наружные половые органы стандартно развиваются по женскому типу.

Основным источником эстрогенов во время беременности является плацента. По мере увеличения срока гестации продукция и содержание эстрогенов в крови прогрессивно возрастают. В основном (на 90%) это фракция Э3.

Предшественником эстрогенов является холестерин.

В синтезе эстриола участвует не только плацента, но и плод. Плод синтезирует ферменты, которые отсутствуют в плаценте. Это ферменты превращения холестерина в прегналон, 16-гидро- ксилаза, сульфокиназа. Плацента в свою очередь имеет ферменты, которые отсутствуют у плода: сульфатаза, 3β-гидроксистероиддегидрогеназа. Прегненолона сульфат превращается надпочечниками плода в ДГЭА, который в печени плода трансформируется в 16а- гидроксиэпиандростен-диол. В плаценте этот предшественник превращается в эстриол (сульфатаза отщепляет сульфатный радикал, а активация ароматазы превращает кольцо А в фенольную структуру).

Эстриол в основном поступает в кровоток беременной, часть его остается в крови плода.

240