4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперплазия_эндометрия_Доброхотова_Ю_Э_,_Сапрыкина_Л_В_,_2018_г_

Уважаемые подписчики!

Книга публикуется в ознакомительных целях!

Запрещено публиковать на сторонних каналах, группах и сайтах!

Наш канал в телеграме MEDKNIGI «Медицинские книги».

ССЫЛКА В ТЕЛЕГРАМЕ : @medknigi

Медицинские книги

@medknigi

Список сокращений и условных обозначений

* - торговое название лекарственного средства

*9 - лекарственное средство не зарегистрировано в Российской Федерации

АГ - артериальная гипертензия аГнРГ - агонист гонадотропных рилизинг-гормонов

АГЭ - атипическая гиперплазия эндометрия ВОЗ - Всемирная организация здравоохранения ВПГ - вирус простого герпеса ГПЭ - гиперпластический процесс эндометрия ГЭ - гиперплазия эндометрия

ДНК - дезоксирибонуклеиновая кислота ИГХ - иммуногистохимическое исследование ИМТ - индекс массы тела ИР - индекс резистентности

КОК - комбинированные оральные контрацептивы ЛГ - лютеинизирующий гормон

ЛНГ-ВМС - левоноргестрелсодержащее внутриматоч ное средство МГТ - менопаузальная гормональная терапия МПА - медроксипрогестерона ацетат мРНК - матричная рибонуклеиновая кислота МС - метаболический синдром ПГЭ - простая гиперплазия эндометрия

ПЦР - полимеразная цепная реакция ПЭ - полип эндометрия

РДВ - раздельное диагностическое выскабливание РКИ - рандомизированное клиническое исследование

Медицинские книги

@medknigi

РМЖ - рак молочной железы РП - рецепторы к прогестерону РЭ - рецепторы к эстрогену Рэнд - рак эндометрия

СГЭ - сложная гиперплазия эндометрия СД - сахарный диабет СПКЯ - синдром поликистозных яичников ТМ - тамоксифен

УЗИ - ультразвуковое исследование ФСГ - фолликулостимулирующий гормон ЭЦМ - экстрацеллюлярный матрикс

APAF-1 - фактор-1, активирующий апоптозную протеазу

CLDN - клаудины (CLDN-3, CLDN-5)

G - класс рекомендаций (Grade of Recommendations) Glut-1 - транспортер глюкозы 1 (Glucose Transporter 1)

GPP - индикатор доброкачественной практики (Good Practice Point) IGF - инсулиноподобный фактор роста

EGF - эпидермальный фактор роста

EIN - эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (Endometrial Intraepitheal Neoplasia)

EL - уровень доказательности (Evidence Level)

HE4 - человеческий эпидидимальный протеин 4 (Human Epididymis Protein 4)

Ki-67 - ядерный протеин, регулятор клеточного цикла MMP - матриксная металлопротеиназа

TGF - трансформирующий фактор роста

TIMP-1 - тканевый ингибитор матриксных металлопротеиназ-1 VEGF - сосудисто-эндотелиальный фактор роста

Медицинские книги

@medknigi

Введение

Гиперплазия эндометрия (ГЭ) - гормонально-зависимая патология эндометрия, которая развивается на фоне относительной или абсолютной гиперэстрогении и проявляется морфологическими изменениями желез и стромы эндометрия [13, 29].

Неослабевающий интерес многих специалистов (гинекологов, морфологов, эндокринологов) к данной проблеме обусловлен отсутствием специфических патогномоничных симптомов, сложностью дифференциальной диагностики, возможностью малигнизации и др.

Несмотря на высокую частоту встречаемости ГЭ в пременопаузальном периоде (до 60-76%), отчасти из-за беспрецедентных темпов увеличения ожирения, отмечается неуклонная тенденция к «омоложению» заболевания. Особое внимание следует уделять девочкам-подросткам с аномальными маточными кровотечениями, синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), наследственными раковыми синдромами [87].

Таким образом, все эти факторы позволяют отнести данное заболевание не только к медицинской, но и к социальной проблеме нашего времени

[73, 132].

По классификации Я.В. Бохмана, патологические состояния эндометрия делятся на [5]:

•фоновые заболевания (железистая гиперплазия, полипы эндометрия);

•предраковые заболевания (атипическая гиперплазия I, II, III степени);

•рак эндометрия.

В 1994 г. Всемирной организацией здравоохранения (ВОЗ) была предложена следующая классификация изменений в эндометрии [137].

•Гиперплазия без атипии: простая и комплексная (сложная).

•Атипическая гиперплазия: простая и комплексная (сложная). Отдельно выделяют полипы эндометрия (ПЭ).

Простая ГЭ (ПГЭ) соответствует железистокистозной гиперплазии в ранее принятой редакции. При ПГЭ железы расширены, могут образовывать кисты, извитость практически отсутствует, количество желез увеличено, однако они не образуют скоплений, клеточного атипизма нет.

Медицинские книги

@medknigi

Комплексная или сложная ГЭ (СГЭ) без атипии (аденоматоз без атипии) отличается от простой ГЭ структурной перестройкой и пролиферацией желез эпителия (данный вид ГЭ соответствует атипической гиперплазии эндометрия I степени по классификации Я.В. Бохмана). Атипическая гиперплазия эндометрия (АГЭ) - пролиферация эндометриальных желез с признаками цитологической атипии: простая АГЭ соответствует АГЭ II степени (по классификации Я.В. Бохмана) и отличается выраженной пролиферацией железистого эпителия при отсутствии в нем признаков клеточного и ядерного полиморфизма; комплексная или сложная АГЭ, аналогичная АГЭ III степени выраженности, имеет признаки клеточного и ядерного полиморфизма наряду с дезорганизацией эпителия эндометриальных желез.

В настоящее время Международной группой, работающей по патологии эндометрия, предложена следующая классификация патологии эндометрия: доброкачественная эндометриальная гиперплазия, эндометриальная интраэпителиальная неоплазия (EIN, ранее - АГЭ), эндометриальная аденокарцинома (высокой степени дифференцировки)

[139].

Согласно мнению Комитета по гинекологической практике и Общества по гинекологической онкологии, ранее предложенная классификация ВОЗ (1994) носит описательный характер, интерпретация субъективна, воспроизводимость низка. Кроме того, отдельные рубрики не предлагают конкретных алгоритмов ведения. Несмотря на то что патологоанатомическая классификация является одной из

наиболее часто используемых, переход к использованию термина «эндометриальная интраэпителиальная неоплазия» мог бы обеспечить большую пользу для клинического ведения пациенток с ГЭ [82].

Однако данная классификация не используется в ряде стран, в том числе в России, Великобритании и др. Последняя классификация ВОЗ (2014) предлагает деление ГЭ на АГЭ и ГЭ без атипии (EL 4, GB) [115].

Медицинские книги

@medknigi

Международная классификация болезней 10-го пересмотра

•N84.0 Полип тела матки.

•N85 Другие невоспалительные болезни матки, за исключением шейки матки.

-N85.0 Железистая гиперплазия эндометрия.

-N85.1 Аденоматозная гиперплазия эндометрия.

Учитывая значительные расхождения уже на этапе классификации, в дальнейшем мы будем отмечать данные отдельных групп авторов и данные, основанные на доказательной медицине (табл. 1).

Таблица 1. Уровни доказательности, классы рекомендаций

Уровни доказательности [Classification of evidence levels (EL)]

1++ - высококачественные метаанализы, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) или РКИ с очень низким уровнем систематической ошибки (High-quality meta-analyses, systematic reviews of randomised controlled trials or randomised controlled trials with a very low risk of bias)

11+ - хорошо спланированные метаанализы, систематические обзоры РКИ или РКИ с низким уровнем систематической ошибки (Well-conducted meta-analyses, systematic reviews of randomised controlled trials or randomised controlled trials with a low risk of bias)

1--метаанализы, систематические обзоры РКИ или РКИ с высоким уровнем систематической ошибки (Meta-analyses, systematic reviews of randomised controlled trials or randomised controlled trials with a high risk of bias)

22++ - высококачественные обзоры исследований «случайконтроль» и когортные исследования с очень низким риском эффектов смешивания, систематической ошибкой и вероятности того, что взаимосвязь случайная (High-quality systematic reviews of case-control or cohort studies or highquality case-control or cohort studies with a very low risk of confounding,bias or chance and a high probability that the relationship is causal)

Продолжение табл. 1

Уровни доказательности [Classification of evidence levels (EL)]

2+ - хорошо спланированные обзоры исследований «случай-контроль» и когортные исследования с очень низким риском эффектов смешивания, систематической ошибкой и вероятности того, что взаимосвязь случайная (Well-conducted case-control or cohort studies with a low risk of confounding, bias or chance and a moderate probability that the relationship is causal)

2- - исследования «случай-контроль» или когортное исследование с высоким риском эффектов смешивания, систематической ошибкой и высокой вероятности того, что взаимосвязь не случайная (Case-control or cohort studies with a high risk of confounding, bias or chance and a significant risk that the relationship is not causal)

3 3 - неаналитические исследования, например клинические случаи, серии случаев (Nonanalytical studies, e.g. case reports, case series)

4 4 - мнение экспертов (Expert opinion)

Медицинские книги

@medknigi

Классы рекомендаций [Grades of recommendations (G)]

AПо крайней мере один метаанализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1 ++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов, или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов, или группа доказательств (At least one meta-analysis,systematic review or randomised controlled trial rated as 1++, and directly applicable to the target population; or A systematic review of randomised controlled trials or a body of evidence consisting principally of studies rated as 1+, directly applicable to the target population and demonstrating overall consistency of results)

B Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов, или группа доказательств или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1+ (A body of evidence including studies rated as 2++ directly applicable to the target population, and demonstrating overall consistency of results; or Extrapolated evidence from studies rated as 1++ or 1+)

Окончание табл. 1

Классы рекомендаций [Grades of recommendations (G)]

C Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов, или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++ (A body of evidence including studies rated as 2+ directly applicable to the target population and demonstrating overall consistency of results; or Extrapolated evidence from studies rated as 2++)

DДоказательства уровня 3 или 4, экстраполированные доказательства из исследований,

оцененных как 2+ (Evidence level 3 or 4; or Extrapolated evidence from studies rated as 2+)

Индикаторы доброкачественной практики [Good Practice Points (GPPs)]: рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций

И представим из «Руководства по гиперплазии эндометрия» Королевского колледжа акушеров и гинекологов (Великобритания) данные, что

женщины должны быть проинформированы, что риск развития рака эндометрия (Рэнд) при ГЭ без атипии составляет менее 5% за 20лет и что большинство случаев ГЭ без атипии регрессируют спонтанно в течение последующих лет (GB) [115].

Необходимо отметить, что эти данные получены из руководств Великобритании, Соединенных Штатов Америки, Китая (Гонконг) по ведению пациенток с ГЭ. При рутинной практике ведения пациенток с гиперпластическими процессами эндометрия (ГПЭ) в Российской Федерации наиболее часто руководствуются книгами «Гинекология. Национальное руководство» и «Клиническими рекомендациями по ведению больных (проект). Сочетанные доброкачественные опухоли и гиперпластические процессы матки (миома, аденомиоз, ГЭ)».

Медицинские книги

@medknigi

Этиология и патогенез

ГЭ часто связана с несколькими идентифицируемыми факторами риска и следует их выявить и провести мониторинг (GPP) [115].

ГЭ развивается при избыточном количестве эстрогенов (относительная или абсолютная гиперэстрогенемия) в результате связывания гормонов с эстрогеновыми рецепторами в ядрах клеток эндометрия и стимулирования таким образом роста эндометриальных клеток.

Известные факторы риска развития ГЭ согласно этой причине: увеличение индекса массы тела (ИМТ) в связи с избыточной периферической конверсией андрогенов в жировой ткани в эстрогены; ановуляция в перименопаузе или в связи с СПКЯ; эстрогенсекретирующие опухоли яичников, например гранулезоклеточные опухоли (до 40% распространенность гиперплазии эндометрия), и медикаментозной стимуляции эндометрия, например использование системной заместительной терапии эстрогенами или долгосрочное лечение тамоксифеном (EL 2+) [115].

Дисгормональные состояния

Патологическую пролиферацию клеток эндометрия могут вызывать дисгормональные нарушения (нарушение соотношения между содержанием прогестерона и эстрогенов) [15, 56, 131]. Непосредственной причиной ГЭ является абсолютная или относительная гиперэстрогения, возникающая при расстройствах овуляции (ановуляция, монофазные циклы) [64, 113].

Данная патология чаще наблюдается в пубертатном и пременопаузальном периодах, несколько реже у женщин репродуктивного возраста с неустойчивой регуляцией функций репродуктивной системы.

ГЭ возникает нередко при СПКЯ, а именно при вторичной форме этой патологии, возникающей в связи с нарушениями функций гипоталамических структур и сопровождающейся ожирением. К более редким причинам возникновения ГЭ относятся гипертекоз и феминизирующие опухоли яичников [113, 133].

Медицинские книги

@medknigi

ГЭ нередко сопутствуют ожирение, гипертоническая болезнь, гипергликемия (указанная триада признаков особенно часто сочетается с атипическими и ГПЭ, признанными как предрак эндометрия), миома матки, мастопатия, эндометриоз, являющиеся в значительной мере гормонально-зависимыми заболеваниями, а также расстройства функций печени, ответственной за метаболизм гормонов [29].

Все это указывает на важнейшую роль нарушения гормонального гомеостаза в возникновении и развитии ГЭ. Общепризнанным непосредственным фактором является гиперэстрогения (включая относительную), особенно на фоне измененной рецепторной функции эндометрия [15].

В ходе исследований, выполненных на нашей кафедре, были получены данные, свидетельствующие, что для пациенток пременопаузального возраста с ГЭ характерен не столько повышенный уровень эстрогенов, сколько сниженный уровень прогестерона [15]. Иначе говоря, в данной ситуации речь идет об относительной гиперэстрогенемии (табл. 2).

Установлено, что эстрадиол стимулирует синтез рецепторов к прогестерону и эстрадиолу. Экспрессия гестагеновых рецепторов при этом увеличивается, а прогестерон подавляет этот процесс [100]. Однако в последние годы появились сведения о способности прогестерона повышать количество собственных рецепторов.

Таблица 2. Содержание гормонов в сыворотке крови женщин исследуемых групп до лечения, М±т

*p<0,05 - различия статистически достоверны по отношению к показателю в группе контроля.

При изучении рецепторного статуса выявлено многократное повышение экспрессии рецепторов к эстрогену (РЭ) при ПГЭ и СГЭ относительно уровня экспрессии данного гена в нормальном эндометрии фазы пролиферации (p <0,05). Аналогичные данные были получены и при молекулярно-биологическом исследовании экспрессии рецепторов к прогестерону (РП) в образцах слизистой оболочки матки больных с патологией эндометрия - повышение количества матричной рибонуклеиновой кислоты (мРНК) РП при ПГЭ и СГЭ по сравнению с пролиферативным эндометрием (p <0,05) (рис. 1). При этом соотношение

Медицинские книги

@medknigi