4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперплазия_эндометрия_Доброхотова_Ю_Э_,_Сапрыкина_Л_В_,_2018_г_

Точечная мутация в кодоне KRAS-онкогена была выявлена в 14,3% случаев аденокарциномы и в 18,2% случаев ГЭ. При этом не было корреляции между мутацией гена KRAS и возрастом, гистологическим типом, степенью дифференцировки и клинической стадией заболевания. На основании этого было сделано заключение, что

мутация KRAS характерна для эндометриального канцерогенеза, но не обладает прогностической ценностью [79].

Исследования генетических факторов предрасположенности к онкологическим заболеваниям позволяют формировать группы риска, что может помочь своевременно выявить онкологические заболевания на ранних стадиях или проводить профилактическую терапию [8].

Радиоизотопное исследование. Степень активности ГПЭ можно определить с помощью радиоизотопного исследования матки. Принцип метода основан на увеличении степени поглощения тканями радиоактивного препарата соответственно росту активности пролиферативных процессов. При АГЭ (аденоматоз, аденоматозные полипы) содержание радиоактивного препарата в тканях значительно превышает величины, характерные для нормального эндометрия и ПГЭ

[50].

Для радиометрического исследования обычно используют индикаторные дозы радиоактивного

фосфора (32Р). При нормальной функции репродуктивной системы во второй фазе менструального цикла накопление 32Р составляет в среднем 175+6%. При этом наибольшее накопление отмечается в верхнем отделе матки; оно снижается в направлении цервикального канала (в соответствии со степенью толщины функционального слоя эндометрия). При доброкачественных ГПЭ накопление 32Р не превышает 300% (при диффузной ГЭ накопление равномерное в верхнем и нижнем участках матки), при аденоматозе - повышается до 340% [38].

Недостаточно доказательства для оценки компьютерной томографии, диффузионно-взвешенной магнитно-резонансной томографии в качестве вспомогательных средств в ведении пациенток с ГЭ. Их рутинное использование не рекомендуется (В) [115].

Выводы

В трудных случаях для дифференциальной диагностики разных типов ГЭ, при рецидивирующей ПГЭ и СГЭ, при АГЭ в целях выбора тактики ведения можно рекомендовать дополнительное проведение

Медицинские книги

@medknigi

исследования экспрессии показателей пролиферации (Ki-67), апоптоза (APAF-1) и неоангиогенеза (VEGF).

Медицинские книги

@medknigi

Лечение

Морфологические критерии выбора методов лечения

Лечение ГЭ зависит от гистологической структуры, сочетанной гинекологической и экстрагенитальной патологии и возраста женщины. Лечение ГЭ проводится с учетом многочисленных факторов - возраста больной, причин ГЭ и характера этой патологии, клинических проявлений, противопоказаний к тому или иному методу лечения, переносимости лечебных препаратов, сопутствующих экстрагенитальных и гинекологических заболеваний [30, 89].

Основу лечебных мероприятий при ГЭ составляет терапия, направленная на устранение патологического стимула, способствовавшего развитию заболевания. Традиционно для лечения ГЭ используется гормональная терапия (прогестагены, антипрогестины, агонисты гонадолиберина и др.), однако в ряде случаев данная терапия оказывается неэффективной и приводит к рецидивированию заболевания.

В настоящее время для лечения ГЭ используются медикаментозная и немедикаментозная терапия, оперативные и консервативные методы лечения. Медикаментозное лечение является патогенетически обоснованным и направлено на снижение влияния на ткань эстрогенов

[129, 143].

При выборе метода терапии при ГЭ в Российской Федерации пользуются «Национальным руководством по гинекологии».

Обществом по гинекологической онкологии и American college of obstetricians and gynecology предложены следующие принципы ведения больных ГЭ без атипии и АГЭ (EIN).

При ГЭ пациенткам рекомендована гормональная и симптоматическая терапия [82].

Консервативное лечение АГЭ может быть предложено тем пациенткам, которые желают сохранить фертильность или больным, имеющим противопоказания для хирургического лечения. Цель терапии пациенток, которые желают сохранить репродуктивную функцию, - лечение заболевания, профилактика инвазивной аденокарциномы. Цель лечения пациенток с противопоказанием к хирургическому лечению - снижение

Медицинские книги

@medknigi

риска развития Рэнд. В настоящее время нехирургические методы лечения ГЭ представлены только гормональной терапией. Использование гестагенов представляет большой интерес и имеет приемлемый профиль токсичности. Было проанализировано несколько исследований по применению гестагенов в лечении EIN. Лечение гестагенами должно быть предложено как пациенткам, желающим сохранить репродуктивную функцию, так и пожилым пациенткам с сопутствующими соматическими заболеваниями в стадии декомпенсации (при низкой степени злокачественности процесса) [82].

Прогестерон «уравновешивает» митогенный эффект эстрогенов и стимулирует секреторную дифференцировку [102]. В настоящее время четко не стандартизированы дозы и кратность использования прогестинов, публикуются работы по эффективному использованию прогестинов (диеногеста), которые ранее не использовались для лечения ГЭ [145]. Результаты нескольких исследований позволяют предположить клиническую эффективность гестагенов для лечения ГПЭ (табл. 9) [107,

124, 130, 148, 151] .

Таблица 9. Гормонотерапия для лечения EIN*

* Ранее - АГЭ.

Modified from Trimble C.L., Method M., Leitao M, Lu K, Ioffe O, Hampton M. et al. Management of endometrial precancers. Society of Gynecologic Oncology Clinical Practice Committee //Obstet Gynecol. - 2012. - Vol. 120. - P. 11601175.

Может быть признано в качестве ведения пациенток с ГЭ без атипии только наблюдение для обеспечения регресса заболевания с последующей биопсией эндометрия, особенно когда идентифицируемые факторы риска могут быть пересмотрены. Тем не менее женщины должны быть проинформированы, что лечение с помощью гестагенов имеет более высокий коэффициент регрессии заболевания по сравнению с наблюдением (ОС) [115].

Медицинские книги

@medknigi

При этом общество акушеров-гинекологов Гонконга считает (но с более низким уровнем рекомендаций), что «...для лечения ГЭ без атипии должны использоваться только гестагены. Другие виды лечения: наблюдение, комбинированные оральные контрацептивы, аГнРГ, абляция эндометрия не должны быть рутинными» (GPP) [95].

Лечение гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста

Лечение гиперплазии эндометрия без атипии у пациенток в репродуктивном возрасте

При решении вопроса о тактике лечения в репродуктивном возрасте важно сохранение потенциальной фертильности.

Ведение пациенток с ГЭ состоит из нескольких этапов [29].

•РДВ стенок полости матки и цервикального канала под контролем гистероскопии с последующим гистологическим исследованием полученного материала.

•Второй этап лечения зависит от патоморфологической характеристики эндометрия, возраста пациентки, сопутствующей гинекологической и экстрагенитальной патологии.

В практическом здравоохранении у пациенток с ГЭ наиболее часто используются гормональная терапия, направленная на восстановление баланса между апоптозом и пролиферацией, снижение экспрессии провоспалительных факторов, восстановление корреляционных связей, которые присущи неизмененному эндометрию в стадии пролиферации

[5].

Длительную историю использования при лечении ГЭ имеют прогестины. Как правило, прогестины назначаются пациенткам с ПГЭ. Режим дозирования зависит от возраста пациентки. В

репродуктивном периоде: с 16-го по 25-й день менструального цикла (по 10 мг дидрогестерона 2 раза в день или 100200 мг микронизированного прогестерона в день).

Прогестины в непрерывном режиме более эффективны, чем в циклическом режиме, однако чаще характеризуются прорывными маточными кровотечениями.

При циклическом назначении норэтистерона (в течение 10 дней) отмечается резкое уменьшение пролиферативной активности эндометрия до уровня, сходного с нормальным эндометрием.

Медицинские книги

@medknigi

Под влиянием гестагенов в эндометрии последовательно происходят торможение пролиферативной активности, секреторная трансформация слизистой оболочки, децидуальная реакция стромы, а при дальнейшем использовании - атрофические изменения желез и стромы [48, 67]. Выбор препарата зависит от возраста пациентки и морфологического состояния эндометрия.

Лечение гестагенами показано для пациенток, у которых на фоне наблюдения не наступил регресс заболевания, и у симптоматичных пациенток с аномальными маточными кровотечениями (GPP) [115].

Как пероральные формы гестагенов, так и локальное внутриматочное средство (ЛНГ-ВМС) являются эффективными в достижении регрессии гиперплазии эндометрия без атипии (GA) [115].

В последние годы обсуждается возможность использования для лечения маточных кровотечений левоноргестрела, содержащегося во внутриматочной системе (ЛНГ-ВМС, Мирена*, Schering AG/Leiras, Финляндия), содержащая 52 мг левоноргестрела, средняя скорость выделения которого составляет 14 мкг/сут.

Цель создания ЛНГ-ВМС - контрацепция, однако в процессе применения обнаружились ее позитивные свойства, позволяющие использовать Мирену* для лечения пролиферативных процессов эндо- и миометрия. Впервые данные о возможности применения ЛНГ-ВМС для лечения ГЭ появились в 1987 г. [129].

ЛНГ-ВМС представляет собой современное лечение для ряда гинекологических заболеваний.

Однако есть страны, в которых использование крайне ограничено социальными и культурными факторами. Медицинские заболевания, при которых возможно использование ЛНГ-ВМС, представляют собой аномальное маточное кровотечение, железодефицитная анемия, ГЭ, миома матки, аденомиоз, эндометриоз и коагулопатии. Использование ЛНГВМС позволяет снизить необходимость применения более радикальных методов лечения с явной пользой для пациентки [134].

Механизм снижения менструальной кровопотери обусловлен атрофией эндометрия, уменьшением его васкуляризации, снижением уровня простагландинов и ингибированием фибринолитической активности. Использование контрацептивного гормонального средства особенно показано той категории женщин, которые ставят вопрос о предохранении от беременности или по состоянию гомеостаза нуждаются в минимизации системных эффектов прогестинов [25].

Медицинские книги

@medknigi

В основе контрацептивных и терапевтических эффектов ЛНГ-ВМС - местное воздействие на ткани мишени (эндометрий и слизь цервикального канала) и выраженный антипролиферативный эффект на эндометрий. Применение гормонсодержащей ВМС также сопровождается снижением продукции простагландинов, эстрогена и эстроген/ прогестерон-индуцируемых факторов роста и повышением активности циклооксигиназы-2 и инсулинзависимого фактора роста [25].

Кроме того, при использовании Мирены* происходит снижение васкуляризации слизистой оболочки матки, в том числе из-за утолщения стенок артерий и капиллярного тромбоза.

Высокая концентрация ЛНГ в эндометрии снижает концентрацию рецепторов к эстрогенам, в результате чего снижается чувствительность эндометрия к гормонам яичников. В литературе имеются данные о влиянии ЛНГ не только на пролиферацию эндоме-

трия, но и на процессы апоптоза. Результаты исследования подтвердили увеличение активности гена Fas/APO-I и уменьшение экспрессии белка Bcl-2, что, по мнению авторов, является одним из молекулярных механизмов, лежащих в основе подавления митотической активности эндометрия при использовании Мирены* [25].

Такой метод лечения позволяет избежать метаболизма прогестагенов через печень, к тому же действие гормонального препарата на местном уровне не вызывает побочных эффектов, свойственных прогестагенам. Единственный побочный эффект - резкое снижение менструальных кровотечений до 82-96% в течение года. Аменорея или гипоменоррея наступает у 65% женщин, использующих ЛНГ-ВМС [10].

На основании обследования 138 пациенток репродуктивного и пременопаузального возраста с ГЭ без атипии El М.М. Behery и соавт. был сделан вывод о более высокой эффективности ЛНГ-ВМС по сравнению с пероральным приемом дидрогестерона [80].

Использование ЛНГ-ВМС должно быть первой линией лечения, особенно для пациенток, которые нуждаются в контрацепции (GA) [95].

ЛНГ-ВМС должно быть первой линией лечения, потому что по сравнению с оральным гестагенным имеет более высокий коэффициент регрессии заболевания с более благоприятным профилем кровотечения, его использование связано с меньшим количеством побочных эффектов

(GA) [115].

Медицинские книги

@medknigi

Пероральный прием прогестагенов является приемлемой альтернативой. Используются различные схемы пероральных гестагенов для лечения ГЭ, нет консенсуса относительно оптимальной длительности и дозы (класс С). При этом рекомендуется непрерывный прием гестагенов (GA) [95].

Непрерывное применение прогестагенов следует использовать (медроксипрогестерон 10-20 мг/сут или

норэтистерон 10-15 мг в день) у женщин, отказавшихся от использования ЛНГ-ВМС (GB) [115].

Гестагены не должны использоваться в циклическом режиме, поскольку они являются менее эффективными в индукции регрессии ГЭ без атипии по сравнению с непрерывным приемом или ЛНГ-ВМС (GA) [115].

Как на фоне лечения, так и после окончания терапии отмечают рецидивы и прогрессирование заболевания [47, 146]. Однако при отсутствии воспалительных изменений слизистой оболочки матки внутриматочный путь введения прогестагенов достаточно перспективен, особенно у пациенток с метаболическим синдромом, поскольку оказывает минимальные системные эффекты [10, 25, 116].

Использование ЛНГ-ВМС при АГЭ будет рассмотрено ниже.

При необходимости контрацепции и отсутствии противопоказаний гормонотерапия ГЭ у женщин репродуктивного возраста может проводиться с использованием эстроген-гестагенных препаратов

- комбинированных оральных контрацептивов (КОК): монофазных, с

содержанием эстрадиола 0,03 мг. КОК назначают в циклическом режиме (21 день с 7-дневным перерывом) в течение не менее 6 мес. После отмены этих препаратов выделение гонадотропных гормонов усиливается (феномен «отдачи»), что способствует процессу овуляции [11,

30, 45].

Лечение пероральными гестагенами или ЛНГ-ВМС должно быть минимум 6 мес для того, чтобы гистологически вызвать регресс ГЭ без атипии (GB) [115].

Первое гистологическое исследование следует выполнить через 6 мес после начала лечения (GC) [95].

Если ГЭ сохраняется через 6-12 мес после применения перорального приема гестагенов, рекомендовано введение ЛНГ-ВМС (GC) [95].

Медицинские книги

@medknigi

Если побочные эффекты ЛНГ-ВМС не выражены и легко переносятся, женщина в ближайшее время не заинтересована в реализации репродуктивной функ-

ции, следует использовать ЛНГ-ВМС до 5 лет, так как это снижает риск рецидивирования и устраняет аномальные маточные кровотечения (GPP) [115].

Наблюдение за эффективностью - биопсия эндометрия в амбулаторных условиях (GC) [115].

Наблюдение за состоянием должно быть как минимум 6 мес, хотя это может быть индивидуально и зависит от изменений в состоянии здоровья женщины. Диспансерное наблюдение продолжается до получения, по крайней мере, двух последовательных 6-месячных отрицательных биопсий (GD) [115].

Если ГЭ сохраняется в течение 6 мес использования ЛНГ-ВМС, следует продолжить использование ЛНГВМС еще на 6 мес (GC) [95].

При этом общество акушеров-гинекологов Гонконга считает, что «...оптимальная длительность наблюдения - 2 года с периодической биопсией эндометрия, даже при регрессе заболевания» (GC) [95].

У женщин с высоким риском рецидивирования (ИМТ >35, которые получали пероральные гестагены) в дальнейшем возможно ежегодно проводить исследование биоптатов эндометрия (GPP) [115].

Женщина должна быть информирована, что появление аномальных маточных кровотечений может быть симптомом рецидива ГЭ без атипии (GPP) [115].

Контроль эффективности лечения в репродуктивном возрасте при ГЭ без атипии: УЗИ через 3, 6, 12 мес; аспирационная биопсия через 6 мес. Диспансерное наблюдение за пациентками репродуктивного возраста с ГЭ без атипии длится не менее года стойкой нормализации менструального цикла [10].

При отказе от дальнейшего наблюдения пациентки должны быть информированы о возможности рецидивирования и о необходимости обратиться к врачу в случае появления аномальных маточных кровотечений (GPP) [95].

Гистерэктомию не следует рассматривать в качестве лечения первой линии ГЭ без атипии, потому что

Медицинские книги

@medknigi

терапия прогестинами вызывает гистологическую и симптоматическую ремиссию у большинства женщин и во избежание заболеваний, связанных с хирургическим вмешательством (GPP C) [115].

Гистерэктомия показана женщинам, не заинтересованным в сохранении фертильности, когда: 1) выявлено прогрессирование заболевание в АГЭ при наблюдении, или 2) нет гистологической регрессии гиперплазии, несмотря на 12 мес терапии (GPP) [95], или 3) имеется рецидив ГЭ после завершения лечения прогестагенами, или 4) наблюдается сохранение симптомов кровотечения, или 5) женщина отказывается от наблюдения и соблюдения режимов медикаментозного лечения (GC) [115].

Лечение атипической гиперплазии эндометрия у пациенток репродуктивного возраста

При АГЭ у пациенток репродуктивного возраста показано использование гестагенов.

Использование гестагенов приводит к снижению секреции ФСГ и ЛГ и, соответственно, к уменьшению уровня стероидогенеза в яичниках. Одновременно под действием прогестагенов в яичниках развиваются изменения по типу кортикофиброза [5, 6]. При этом в эндометрии последовательно происходят торможение пролиферативной активности, секреторная трансформация слизистой оболочки, децидуальная реакция стромы, а при дальнейшем использовании - атрофические изменения желез и стромы [103]. Данные изменения происходят вследствие того, что синтетические прогестины стимулируют синтез белков, связывающих IGF- 1, способствуют связыванию IGF-1, что ведет к подавлению пролиферативного и митотического влияния эстрогенов на эндометрий [138]. Кроме того, гестагены обладают способностью одновременно индуцировать синтез одних и подавлять синтез других факторов роста. В частности, активация синтеза белка РР-14, обладающего иммунологическими свойствами, происходит под влиянием прогестерона и синтетических гестагенов. Перечисленные выше механизмы действия делают возможным использование синтетических прогестинов в качестве препарата выбора для лечения АГЭ [98].

Если при ПГЭ без атипии предлагается циклическое использование прогестагенов, то при АГЭ большинство исследователей отдают предпочтение непрерывному режиму, хотя рекомендуемые дозы при этом варьируют в широком диапазоне [32]. При АГЭ показано использование гидроксипрогестерона капроат в течение 6 мес: 2 мес по 500 мг 3 раза в неделю внутримышечно; 2 мес - по 500 мг 2 раза в

Медицинские книги

@medknigi