4 курс / Акушерство и гинекология / Гиперплазия_эндометрия_Доброхотова_Ю_Э_,_Сапрыкина_Л_В_,_2018_г_

эпителиальных элементов, и открывают перспективы для проведения дальнейших исследований.

Современные представления о молекулярно-биологических механизмах развития пролиферативных процессов предполагают наличие важного фактора регуляции тканевой перестройки - экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ), находящегося под воздействием специфических протеолитических ферментов - матриксных металлопротеиназ (ММР) [20].

Рис. 3. Иммуногистохимические показатели регулятора клеточного цикла в эндометрии пациенток с гиперплазией эндометрия и без патологии эндометрия в процентах (* р <0,05 по сравнению с контролем)

ММР представляют собой группу родственных по структуре цинкзависимых эндопептидаз. Известно, что эти белки экспрессируются во всех тканях на всех этапах онтогенеза и их экспрессия активируется в условиях интенсивной тканевой перестройки. Естественными антагонистами ММР, регулирующими и модулирующими их активность, являются тканевые ингибиторы металлопротеиназ (TIMP), которые, так же как и ММР, экспрессируются во всех органах [114].

При изучении экспрессии мРНК MMP-1 и мРНК MMP-9 у пациенток с ГЭ было обнаружено многократное повышение уровня экспрессии мРНК MMP-1 и мРНК MMP-9 на фоне снижения экспрессии гена TIMP-1 в гиперплазированном эндометрии (рис. 4), что коррелирует с данными, полученными при ИГХ-исследовании (рис. 5), и свидетельствует о глубоких нарушениях ферментативной активности экстрацеллюлярного матрикса, более выраженных при СГЭ. Следствием нарушения динамического взаимодействия системы металлопротеиназ и их тканевого ингибитора является изменение нормального протекания циклических процессов роста и деградации эндометрия [18, 20].

Медицинские книги

@medknigi

Возрастание активности ММР в гиперплазированном эндометрии способствует протеолитической деградации слизистой оболочки матки и ее отторжению аналогично менструальной реакции в процессе физиологических циклических изменений. С другой стороны, снижение TIMP-1, способного лимитировать деградацию эндометрия и поддерживать его способность к регенерации, может существенно влиять на продолжительность аномального маточного кровотечения, замедляя процесс реэпителизации слизистой оболочки матки.

В литературе последних лет уделяется большое внимание изучению процессов запрограммированной клеточной гибели (апоптоза) в норме и при различных патологических состояниях. Апоптоз регулирует нормальное развитие ткани в процессе эмбриогенеза, при росте и дифференцировке, участвует в становлении иммунных реакций, регуляции жизнеспособности клеток, а также в циклической регрессии и возрастной инволюции.

Критериями апоптоза считаются: уменьшение объема клетки, сморщивание цитоплазматической мембраны, конденсация ядра, разрывы нити ДНК и последующий распад клетки с образованием апоп-

Рис. 4. Экспрессия матриксной металлопротеиназы-1, матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 в эндометрии у пациенток с гиперплазией эндометрия и без патологии эндометрия

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 5. Содержание матриксной металлопротеиназы-1, матриксной металлопротеиназы-9 и тканевого ингибитора матриксной металлопротеиназы-1 в эндометрии у пациенток с гиперплазией эндометрия и без патологии эндометрия, в баллах

тотических телец - мембранных везикул с внутриклеточным содержимым [39]. В инициации процесса апоптоза участвуют различные органеллы клетки, прежде всего плазматическая мембрана и митохондрии. По данным В.С. Новикова, различные этапы деградации ДНК катализируются разными формами эндонуклеаз, отличающимися субстратной специфичностью и условиями проявления активности. Доказано участие в межнуклеосомной деградации ДНК, активированной резидентной ядерной Са2+/Mg2+-зависимой эндонуклеазы. Деградация ДНК до олигонуклеосомальных фрагментов, связанная с активацией эндонуклеаз, используется как один из биологических маркеров апоптоза [31].

Одним из наиболее изученных является механизм реализации апоптоза с участием рецепторов плазматической мембраны. Эти рецепторы относятся к суперсемейству рецепторов одного из важнейших эффекторных цитокинов - фактора некроза опухолей (tumour necrosis factor) и включают TNF-RI, TNF-RII и рецептор Fas/APO-1 (CD95) [39].

Другой путь передачи сигнала программируемой гибели клеток реализуется при участии митохондриальных белков, среди которых несколько апоптозных факторов: цитохром С, прокаспазы-2, -3, -9, а также флавопротеин apoptosis inducing factor - фактор, вызывающий апоптоз (AIF). Кроме того, важную роль в регуляции апоптоза играет ген р-53 - представитель группы протоонкогенов и семейство генов bcl-

2, проявляющих широкий спектр активности от индукции апоптоза до его ингибирования.

Медицинские книги

@medknigi

Один из показателей апоптоза - APAF-1, белок с молекулярной массой 130 кДа, активирующий фактор апоптотической протеазы-1 (apoptosis protease activating factor-1). APAF-1 - белок, участвующий в образовании протеаз, участвующих в программированной клеточной гибели.

При изучении уровня APAF-1 было выявлено, что показатели белка APAF- 1 в исследуемых образцах ГЭ были достоверно (p <0,05) ниже, чем в пролиферативном, с наиболее низким его уровнем при ПГЭ (p <0,05) по сравнению со сложным морфологическим вариантом типичной гиперплазии (рис. 6) [16].

Таким образом, наши данные подтверждают результаты многочисленных исследований о том, что в основе ГЭ лежит угнетение апоптотических процессов.

В последние годы интерес у исследователей вызывают свойства клеток, благодаря которым осуществляется поддержание гомеостаза ткани.

Рис. 6. Иммуногистохимические показатели активирующего фактора апоптотической протеазы-1 в эндометрии у пациенток с гиперплазией эндометрия и без патологии эндометрия, в баллах (* р <0,05 по сравнению с контролем)

Клаудины - семейство трансмембранных белков массой 20-24 кДа, обеспечивающих плотные контакты - точечные соединения мембран соседних клеток. Помимо механического соединения клеток, плотные контакты обеспечивают барьер для латеральной диффузии белков, препятствуют свободному перемещению и смешиванию различных внутримембранных белков, локализованных в плазмолемме апикальной базолатеральной поверхности клетки, благодаря чему сохраняется полярность клеток эпителия, а также регулируют перемещение макромолекул, жидкостей и ионов через эпителиальный пласт. Анализ экспрессии генов показал, что некоторые клаудины принимают активное участие в регуляции пролиферации и дифференцировки клеток, а также в

Медицинские книги

@medknigi

ремоделировании ткани - процессе, который связан с рядом заболеваний органов репродуктивной системы.

Другой аспект - изменение проницаемости плотных контактов может способствовать распространению питательных веществ и иных факторов, необходимых для выживания и роста опухолевых клеток.

Вцелях оценки состояния плотных контактов клеток эндометрия больных миомой матки выполнялось ИГХ-исследование, позволяющее оценить не только интенсивность накопления белков плотных контактов клаудинов (CLDN-3 и CLDN-5) в эпителиальных клетках, но и их локализацию.

Вобразцах нормального пролиферативного эндометрия наблюдалось слабое мембранное окрашивание эпителиальных клеток, цитоплазматическое окрашивание отсутствовало. При ГЭ, наряду с мембранным окрашиванием клеток, обнаруживалось накопление небольшого количества продуктов реакции CLDN-3 и CLDN-5 в цитоплазме, свидетельствующее о нарушении транспортировки данных белков в зону плотных контактов. Изменение функциональной активности плотных контактов приводит к нарушению связей между соседними клетка-

ми, создавая возможность пролиферации, инвазии (Демура Т.А., 2008), развития дисплазии ткани и в дальнейшем - опухолевого роста. При этом интенсивность окрашивания мембран клеток при ПГЭ и СГЭ была достоверно выше (p <0,05), чем в нормальном эндометрии фазы пролиферации (рис. 7, 8) [21].

Таким образом, на фоне изучения процессов апоптоза и пролиферации мы сделали следующие выводы.

•Развитие ГЭ происходит на фоне снижения активности процессов пролиферации и угнетением процессов апоптоза.

•Интенсивность процессов неоангиогенеза и ферментативной активности экстрацеллюлярного матрикса слизистой оболочки повы-

Медицинские книги

@medknigi

Рис. 7. Иммуногистохимические показатели клаудинов-3 в эпителиальных клетках эндометрия у пациенток с гиперплазией эндометрия и без патологии эндометрия, в баллах (*р <0,05 по сравнению с контролем)

Рис. 8. Иммуногистохимические показатели клаудинов-5 в эпителиальных клетках эндометрия у пациенток с гиперплазией эндометрия и без патологии эндометрия, в баллах (* р <0,05 по сравнению с контролем)

шается при ГЭ. При этом дисбаланс между процессами пролиферации и апоптоза, повышением уровня показателя неоангиогенеза и активности ферментов экстрацеллюлярного матрикса, уменьшение экспрессии и содержания тканевого ингибитора металлопротеиназ более выражены при СГЭ без атипии.

• Для ГЭ характерно увеличение накопления продуктов реакции CLDN-3 и CLDN-5 в мембране по сравнению с нормальным эндометрием фазы пролиферации и появлением данных белков в цитоплазме клеток.

Ятрогенные причины и их возможная коррекция

Системная менопаузальная монотерапия эстрогенами не рекомендуется женщинам с сохраненной маткой (GA) [115].

Кокрановский метаанализ показал, что менопаузальная монотерапия эстрогенами связана с увеличение частоты ГЭ вне зависимости от дозы гормонов и не рекомендуется для женщин с сохраненной маткой (EL 1+) [86].

Пациенткам, использующим менопаузальную гормональную терапию (МГТ), следует незамедлительно сообщать врачу о любых «внеплановых» влагалищных кровотечениях (GPP) [115].

Пациенткам с ГЭ, принимающим циклическую МГТ и желающим продолжить прием, следует рекомендовать непрерывный прием гестагенов или использовать левоноргестрелсодержащее внутриматочное средство (ЛНГ-ВМС) или перейти на непрерывный

Медицинские книги

@medknigi

режим МГТ. Дальнейшее ведение таких пациенток должно осуществляться так, как это описано ниже (GB) [115].

У пациенток с ГЭ, принимающих МГТ в непрерывном режиме, следует пересмотреть целесообразность

дальнейшего приема МГТ. Обсудить с ними отсутствие имеющихся доказательств относительно оптимального режима прогестагена при данной ситуации, а также возможность использования ЛНГ-ВМС в качестве источника гестагенов. Дальнейшее ведение таких пациенток должно осуществляться так, как это описано ниже (GPP) [115].

Длительное применение тамоксифена (ТМ) обычно рекомендуется для пациенток с эстрогенчувствительным раком молочной железы (РМЖ). К сожалению, при этом неизбежно увеличивается частота развития ГЭ, даже Рэнд. Несмотря на значительные исследования, не были подтверждены эффективные подходы к предотвращению ТМиндуцированного канцерогенеза эндометрия [84].

Женщины, принимающие ТМ, должны быть проинформированы о повышенном риске развития ГЭ и Рэнд. Они должны незамедлительно сообщать врачу о появлении аномальных маточных кровотечений или выделений из половых путей другого характера (GD) [115].

Существуют доказательства, что ЛНГ-ВМС предотвращает образование ПЭ и развитие ГЭ у женщин, принимающих ТМ. Влияние ЛНГ-ВМС на рецидив РМЖ остается невыясненным, так что его регулярное использование не может быть рекомендовано (GA) [115].

Необходимость дальнейшего приема ТМ следует пересмотреть, ведение таких пациенток должно быть в соответствии с гистологической классификацией ГЭ и осуществляться совместно с онкологом (GPP) [115].

Обратимые факторы риска, такие как ожирение и использование МГТ, если это возможно, должны быть выявлены и устранены (GPP) [115].

Пациентки, принимающие ингибиторы ароматазы (например, анастрозол, экземестан*9базах данных http://grls.rosminzdrav.ru и летрозол) должны быть информированы о том, что эти препараты не повышают риск ГЭ и Рэнд (GPP) [115].

Медицинские книги

@medknigi

Клиническая картина

Для клинической картины ГЭ характерны так называемые ановуляторные маточные кровотечения, возникающие, как правило, после задержки менструации. Кровотечение обычно бывает продолжительным с умеренной кровопотерей или обильным, профузным [104]. Интенсивный характер кровотечения нередко наблюдается при ановуляторных циклах в периоде полового созревания (ювенильные маточные кровотечения), но может быть также у женщин репродуктивного и пожилого возраста [77]. При ГЭ иногда появляются межменструальные кровянистые выделения, «внеплановые» кровотечения при приеме МГТ [105].

У некоторых больных ГПЭ протекают с мало выраженными симптомами или бессимптомно. ГЭ обычно сопровождаются бесплодием, основной причиной которого является ановуляция [26].

Как сочетанную патологию часто отмечают миому матки, ПЭ, аденомиоз, мастопатию.

Медицинские книги

@medknigi

Диагностика

Ультразвуковое исследование органов малого таза с применением допплерометрии

Ультразвуковое исследование (УЗИ) органов малого таза (вне кровотечения) имеет большую информативную ценность. Увеличение М- эхо - основной прогностический маркер патологии эндометрия. У менструирующих женщин величина данного показателя определяется фазой менструального цикла и в норме достигает максимальных значений в позднюю стадию секреции - пик секреторных преобразований в слизистой оболочке тела матки - 16 мм [60]. Выполнять УЗИ в целях определения патологии эндометрия следует на 5-7-й день менструального цикла (у женщин репродуктивного и пременопаузального возраста). При этом М-эхо не должно превышать 5-

7 мм [78].

При величине М-эхо менее 7мм вероятность наличия ГЭ крайне низка, в том числе у пациенток с СПКЯ (при отсутствии аномального маточного кровотечения) (EL 2+) [111].

Систематические обзоры предложили отсечку в 3-4 или 4 мм для исключения Рэнд у пациенток с кровянистыми выделениями в постменопаузе и показали, что вероятность заболевания раком снижается до менее чем 1% при меньшей толщине эндометрия. Однако величина порогового значения должна быть больше для жен-

щин, принимающих МГТ или ТМ, вне зависимости есть у них кровянистые выделения или нет (EL 2+) [136].

При исследовании пациенток в постменопаузе с аномальными маточными кровотечениями статистический анализ показал, что очень низкая толщина эндометрия (от 3 до 4 мм) была бы идеальной для обеспечения максимальной чувствительности. При М-эхо 4 мм чувствительность составляет 90,6% и увеличивается до 96,9% при М-эхо до 3 мм. Однако другие параметры, такие как точность теста, специфичность и прогностическая ценность положительного результата, очень низки на этих значениях [127].

Для ГЭ характерно увеличение эхограммы эндометрия до 2-3 см.

Для оценки эндометрия с помощью 2D-эхографии широко используют определение толщины эндометрия в сагиттальной плоскости.

Медицинские книги

@medknigi

Чувствительность УЗИ при карциноме эндометрия составляет 80%, специфичность - 91,5% [78].

S. Granberg и соавт. [92] полагают, что толщина эндометрия у женщин в постменопаузе, равная 5 мм и менее, позволяет с высокой (96%) вероятностью исключить заболевание слизистой оболочки тела матки. Тем не менее толщина эндометрия не всегда позволяет дифференцировать доброкачественный процесс от злокачественного. В последние годы для этих целей используют измерение объема эндометрия. K. Gruboeck и соавт., используя определение объема эндометрия с пороговым значением 13 мм3 у больных с верифицированным Рэнд (ретроспективное исследование), доказали, что чувствительность 3D-метода составляет 100%, а специфичность - 98% (при использовании двухмерного сканирования эти показатели достигли 83 и 88% соответственно) [94]. Однако в ходе проспективного исследования установлено: чувствительность определения объема эндометрия в диагностике Рэнд не превышает 70%,

что аналогично чувствительности измерения толщины эндометрия [106].

Трансвагинальное УЗИ может иметь значение в диагностике ГЭ у женщин в пре- и постменопаузе (GPP) [115].

В целях определения места УЗИ органов малого таза в диагностике ГПЭ нами было выполнено исследование, касающееся неинвазивных и малоинвазивных методов исследования. УЗИ органов малого таза было сделано 133 пациенткам [46].

При этом был выявлен ряд закономерностей (табл. 5). У пациенток без патологии эндометрия величина М-эхо варьировала от 5 до 8 мм и составила в среднем 6,23±0,6 мм. Структура эндометрия была однородной, граница «эндометрий-миометрий» визуализировалась четко. Проведенный анализ эхографической картины эндометрия у пациенток перименопаузального возраста показал, что ультразвуковая картина ГПЭ отличалась выраженным полиморфизмом. Однако чаще других вариантов встречались неоднородность структуры эндометрия и наличие полиповидных разрастаний в полости матки.

При УЗИ гиперплазированный эндометрий имел диффузнонеоднородную эхо-структуру, что проявлялось наличием эхопозитивных и эхонегативных включений, отсутствием линии смыкания слизистой оболочки полости матки; неровный наружный контур М-эхо. У пациенток с ГЭ при УЗИ была выявлена нечеткая граница «эндометрий-миометрий». М-эхо эндометрия в среднем составило 9,32±1,12 мм (в том числе на

Медицинские книги

@medknigi