4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №06

ГИНЕКОЛОГИЧЕСКАЯ ЭНДОКРИНОЛОГИЯ Предменструальный синдром

Molecular mechanisms of destruction of bacterial films during topical application of ascorbic acid

GYNECOLOGICAL ENDOCRINOLOGY

Premenstrual syndrome

Введение

Проблема воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) не теряет своей актуальности в связи с высокой распространенностью, возможностью передачи инфекции плоду, а также «омоложением» ВЗОМТ. Термин «ВЗОМТ» объединяет весь спектр воспалительных процессов в верхних отделах женских половых органов.

Частота ВЗОМТ составляет 60–65% от числа больных, обратившихся в женскую консультацию, и 30% среди пациенток, направляемых в стационар [1, 2].

ВЗОМТ характеризуется полиэтиологичностью, при этом независимо от вида возбудителя клиническая картина может быть однотипной. И хотя лучше других изучено этиологическое значение N. gonorrhoeae и C. trachomatis при ВЗОМТ, накапливается все больше информации о роли факультативных и облигатных аэробов и анаэробов вагинальной микрофлоры [3].

В связи с широким диапазоном симптомов и признаков воспаления, а также их незначительной специфичностью диагностика ВЗОМТ представляет значительные трудности. В связи с этим были разработаны минимальные, дополнительные и объективные

критерии диагностики ВЗОМТ (CDC, 2006) [4]. Минимальные критерии: болезненность при пальпации в нижней части живота, в области придатков матки, болезненные тракции шейки матки. Дополнительные критерии: температура тела выше 38,3°С, патологические выделения из шейки матки или влагалища, повышение СОЭ, уровня С-реактивного белка, лабораторное подтверждение цервикальной инфекции методами ELISA или полимеразной цепной реакции – ПЦР (N. gonorrhoeae или C. rachomatis). Объективные критерии доказывают наличие заболевания и основываются на результатах трансвагинального ультразвукового исследования (УЗИ), биопсии эндометрия и лапароскопии. УЗИ с использованием трансвагинального сканирования органов малого таза, на основании которых уточняется анатомофункциональное состояние яичников и маточных труб, а также выявляются тубоовариальные образования в малом тазе, следует относить к «экстренным» методам, на основании которых уточняется не только факт наличия воспалительного процесса, но и степень его тяжести.

Согласно рекомендациям Центра по контролю и профилактике заболеваемости (США) [4], при наличии мини-

мальных критериев ВЗОМТ у молодых сексуально активных женщин следует начинать эмпирическое лечение антибиотиками широкого спектра действия, продолжая наблюдение за пациентками в течение 3 дней. При отсутствии положительной динамики необходимо уточнить диагноз или провести с учетом состояния больной диагностическую лапароскопию и при выявлении показаний – хирургическое вмешательство. Завышенная диагностика бывает оправданной, поскольку запоздалый или неправильно поставленный диагноз может приводить к серьезным последствиям, нередко лишающим женщину репродуктивной функции. В процессе лечения, помимо купирования симптоматики, характерной для ВЗОМТ, необходимо достичь полной эрадикации широкого спектра возможных патогенных микроорганизмов, включая хламидии, гонококки, трихомонады, грамотрицательные факультативные бактерии, анаэробы и стрептококки, как в нижних, так и в верхних отделах половых органов. Данная проблема может быть разрешена с применением фторхинолонов IV поколения, например, моксифлоксацина (Авелокс®) [5, 6].

Моксифлоксацин – фторхинолон широкого спектра действия, обла-

ди клинически здоровых женщин разного возраста позволило большинству исследователей рассматривать их как условно-патогенные микроорганизмы (кроме M. genitalium), способные при определенных условиях инициировать развитие патологических процессов. Данное мнение подтверждено работами, свидетельствующими о том, что патогенность Gardnerella vaginalis, M. hominis, U. urealyticum и анаэробных бактерий связана с массивностью колонизации микроорганизмами очагов инфекции.

Макролиды

Макролидные антибиотики около 50 лет применяются в клинической практике. Среди преимуществ представителей этой подгруппы следует назвать безопасность, способность проникать внутрь клеток и проявлять активность в отношении факультативных и облигатных внутриклеточных патогенов. Первый препарат этого класса – эритромицин – был внедрен в практику в 1952 г., через 3 года появился еще один препарат – спирамицин. До середины 1980-х годов макролиды применялись ограниченно, в основном при инфекциях верхних дыхательных путей. Однако в последнее время интерес к этим препаратам существенно расширился прежде всего в результате изменений структуры инфекционных заболеваний и увеличения частоты инфекций, вызванных атипичными микроорганизмами с преимущественно внутриклеточной локализацией – хламидиями и микоплазмами. Одновременно с внедрением в клиническую практику новых полусинтетических макролидов с улучшенными фармакокинетическими свойствами (азитромицина, кларитромицина, рокситромицина) произошла переоценка в ряду «ранних» макролидов и прежде всего спирамицина. Этот препарат по антимикробным свойствам, параметрам фармакокинетики и фармакодинамики оказался сходным с новыми полусинтетическими препаратами, по клинической эффективности и переносимости не уступал им, а по ряду параметров превосходил.

Классификация

Современная классификация макролидов подразумевает деление препаратов в зависимости от их химической структуры и происхождения (природные или полусинтетические). В зависимости от числа атомов углерода в макроциклическом лактонном кольце выделяют 14-, 15- и 16-член- ные макролиды. Спирамицин относится к природным 16-членным макролидам и характеризуется природной антимикробной активностью, сходной с таковой эритромицина и других макролидов. Антибиотик проявляет активность в отношении большинства грамположительных аэробных и анаэробных микроорганизмов

8 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

и некоторых грамотрицательных бактерий и простейших. Грамотрицательные бактерии семейства Enterobacteriaceae и неферментирующие микроорганизмы устойчивы к спирамицину. Устойчивость атипичных микроорганизмов (хламидий, микоплазм) к спирамицину до настоящего времени не описана.

Спирамицин

По уровню природной активности спирамицин немного уступает эритромицину и другим 14- и 15-членным макролидам. Однако исследования, проведенные in vivo, и клинические данные свидетельствуют о высокой эффективности спирамицина. Такое несовпадение данных in vitro и клинических результатов позволило высказать предположение о «парадоксе» спирамицина. Причины этого феномена заключаются в особых биологических и фармакокинетических свойствах препарата. Можно выделить несколько факторов, объясняющих более высокую клиническую эффективность спирамицина.

Высокие тканевые концентрации. Отмечено хорошее проникновение спирамицина в разные ткани, при этом тканевые концентрации в 5–10 раз превышают сывороточные.

Высокие внутриклеточные концентрации. При применении спирамицина создаются высокие внутриклеточные концентрации, при этом концентрации препарата в альвеолярных макрофагах и полиморфно-ядер- ных нейтрофилах в 20–30 раз превышают внеклеточные. Накапливаясь в циркулирующих и тканевых макрофагах, спирамицин проникает с ними в очаг инфекции, где создаются высокие бактерицидные концентрации препарата. Спирамицин находится в клетках в активном состоянии.

Медленное высвобождение из клеток. Концентрации спирамицина

втканях длительно сохраняются на терапевтическом уровне в результате его медленного высвобождения из клеток. Эффективные внутриклеточные и тканевые концентрации спирамицина сохраняются в несколько раз дольше, чем эритромицина.

Иммуномодулирующие свойства.

Воздействие антибактериальных препаратов на специфические и неспецифические защитные реакции макроорганизма является важным компонентом противоинфекционной резистентности. Спирамицин повышает активность Т-киллеров, накапливается

внейтрофилах и макрофагах, усиливает их фагоцитарную активность и миграцию в очаг воспаления. Кроме того, препарат влияет на окислительные реакции в фагоцитах и способствует их дегрануляции, повышает продукцию противовоспалительных цитокинов (интерлейкина-6 и -10) моноцитами, уменьшает выработку провоспалительных цитокинов моноцитами (интерлейкина-1, фактора

некроза опухоли) и лимфоцитами (интерлейкина-2), снижает образование медиаторов воспаления (простагландинов, лейкотриенов, тромбоксанов). Противовоспалительное действие проявляется даже при субтерапевтических концентрациях и сравнимо с эффектом нестероидных противовоспалительных средств.

Постантибиотический эффект.

Для спирамицина характерен длительный постантибиотический эффект, выраженный в большей степени, чем у 14-членных макролидов. Постантибиотический эффект характеризуется продолжением подавления роста бактерий при удалении антибиотика из среды и имеет важное значение в антимикробном действии антибиотиков. Продолжительность постантибиотического эффекта спирамицина в отношении стрептококков и пневмококков составляет от 4 до 9 ч, в отношении золотистого стафилококка — около 9 ч. Еще одно важное клиническое значение постантибиотического эффекта заключается в индуцированном снижении вирулентности микробов в этот период в результате нарушений адгезии, снижения тканевой инвазии и изменения чувствительности бактерий к фагоцитозу. В результате в период постантибиотического эффекта микроорганизмы более подвержены бактерицидному действию нейтрофилов.

Проантибиотический эффект.

Отмечено, что в субингибирующих концентрациях (т.е. в концентрациях ниже минимальной подавляющей концентрации в 2 раза и более) спирамицин не обладает бактерицидным или бактериостатическим действием, но способен изменять морфологию и снижать функциональную активность бактериальной клетки, в результате чего уменьшается вирулентность микроорганизмов и увеличивается фагоцитарная и бактерицидная способность нейтрофилов и макрофагов.

Влияние сыворотки крови. Показано, что антибактериальная активность спирамицина увеличивается в 2–4 раза в присутствии сыворотки крови.

Таким образом, перечисленные свойства спирамицина, среди которых важнейшими являются высокие тканевые и внутриклеточные концентрации, наличие постантибиотического эффекта и иммуномодулирующих свойств, объясняют высокую бактерицидную активность и высокую клиническую эффективность спирамицина в отношении большинства микроорганизмов, даже слабочувствительных in vitro штаммов.

Резистентность

Кроме того, хороший клинический эффект спирамицина объясняется небольшой частотой резистентных штаммов бактерий. Показано отсутствие перекрестной резистентности грамположительных бактерий к спи-

Акушерство и гинекология

Одной из перспективных областей применения спирамицина в медицине являются инфекции в акушерстве и гинекологии. Высокая концентрация спирамицина и активность в отношении атипичных возбудителей (хламидий, микоплазм, уреаплазм) обусловливают целесообразность назначения препарата при заболеваниях урогенитального тракта. Известно, что 1-е место по распространенности среди всех бактериальных инфекций, передающихся половым путем, занимает урогенитальный хламидиоз. Хламидиями инфицировано 5–10% сексуально активных молодых людей. Исследователи отмечают, что заболеваемость урогенитальным хламидиозом в 2–3 раза превышает заболеваемость гонореей. Высокая клиническая эффективность спирамицина показана в контролируемых исследованиях при негонококковом уретрите и урогенитальном хламидиозе. При хламидийном цервиците эффективность спирамицина и доксициклина была одинаковой. В отечественной литературе приводятся данные о лечении спирамицином (3 млн МЕ каждые 8 ч в течение 10 дней) 40 больных с острым хламидийным уретритом, при этом клиническая эффективность составила 100%, а эрадикация возбудителя наблюдалась у 27 из 30 больных. В другой работе изучена эффективность спирамицина у 30 больных с реактивными урогенными артритами хламидийной этиологии. На фоне проведенного лечения положительный клинический эффект наблюдался у 93,3%, эрадикация подтверждена у 66,7% больных.

Клиническое изучение применения спирамицина при негонококковом уретрите и урогенитальном хламидиозе показало высокую эффективность препарата, сопоставимую с таковой доксициклина. Использование спирамицина в дозе 3 млн МЕ каждые 12 ч в течение 10 дней у больных хламидийной инфекцией, получавших ранее другие антибиотики, показало, что бактериологическое излечение достигнуто в 90% случаев. По данным других авторов, эффективность лечения спирамицином (3 млн МЕ каждые 8 ч в течение 10 дней) больных хламидийным уретритом составила 90–100%.

Спирамицин является средством выбора при лечении инфекций у беременных, так как в клинической практике показана его безопасность для плода и хорошая переносимость.

Спирамицин высокоэффективен при лечении и профилактике токсоплазмоза. Антибиотик особо показан у беременных для профилактики заражения плода, в этом случае он назначается в дозе 6—9 млн МЕ/сут курсами по 30 дней с 15-дневными интервалами до наступления родов. В отличие от других макролидов (эритромицина, кларитромицина, азитромицина) без-

10 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6

опасность спирамицина для плода подтверждена клиническим многолетним опытом его применения у беременных с токсоплазмозом.

Переносимость

В большинстве клинических исследований отмечена хорошая переносимость спирамицина. Макролидные антибиотики считаются одними из наиболее безопасных антибактериальных средств, среди них спирамицин и рокситромицин являются наиболее хорошо переносимыми препаратами с небольшой частотой побочных реакций. Спирамицин лучше переносится, чем эритромицин, кларитромицин и азитромицин, так как в отличие от них не обладает прокинетическим эффектом и реже вызывает желудочно-кишечные реакции, такие как диарея. При применении спирамицина также реже (по сравнению с эритромицином) развивается поражение печени (холестатическая желтуха, гепатит, увеличение трансаминаз). В отличие от 14-член- ных макролидов спирамицин не изменяет метаболизм других лекарственных препаратов в печени. При его применении практически отсутствуют лекарственные взаимодействия, что особенно важно у пожилых пациентов, принимающих другие лекарственные препараты. В эксперименте показано отсутствие у спирамицина тератогенных или эмбриотоксических свойств. В контролируемых клинических исследованиях показана безопасность для плода длительного применения спирамицина у беременных.

Таким образом, антимикробный спектр спирамицина соответствует другим макролидам, и выраженность его антимикробной активности не уступает таковой новых полусинтетических препаратов. Спирамицин проявляет высокую активность в отношении большинства грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов, в том числе вызывающих гинекологические инфекции. Большое клиническое значение имеет высокая природная активность спирамицина в отношении атипичных внутриклеточных патогенов – микоплазм, хламидий, уреаплазм. Высокая клиническая эффективность спирамицина при этих инфекциях в значительной степени связана с хорошим проникновением препарата внутрь клеток, где паразитируют эти микроорганизмы.

Однако в связи с развитием резистентности многих микроорганизмов к используемым в настоящее время антибактериальным препаратам возникла потребность оценить эффективность спирамицина в отношении микоплазменной и уреаплазменной инфекции у женщин.

Исследование

эффективности

Целью нашего исследования явилось изучение эффективности и пере-

носимости препарата Спирамицинверо при лечении уреаплазменной и микоплазменной инфекции нижнего отдела полового тракта. Задачами исследования были:

•определение степени чувствительности выявленной уреаплазменной и микоплазменной инфекции к препарату Спирамицин-веро;

•изучение клинической и микробиологической эффективности Спирамицина-веро при лечении уреаплазменной и микоплазменной инфекции при наличии проявлений воспалительного процесса в нижних отделах полового тракта;

•изучение переносимости Спира- мицина-веро.

Материалы и методы

В исследовании принимали участие 60 пациенток в возрасте от 23 до 44 лет с воспалительными процессами нижних отделов полового тракта с наличием уреаплазменной и микоплазменной инфекции в вагинальном и цервикальном содержимом в титре, превышающем 104 КОЕ/мл.

Исследование проводилось на базе городской клинической больницы №31 (Москва), МУЗ Городская клиническая больница №3 (Челябинск) и городского перинатального центра (Курск).

Всем больным, кроме общего и гинекологического осмотра, исходно и после проведения лечения производились бактериоскопическое исследование мазков из цервикального канала, влагалища, культуральное исследование вагинальной и цервикальной микрофлоры на уреаплазму и микоплазму с определением ее количества и чувствительности выделенных микроорганизмов к антибиотикам, в том числе к спирамицину. До начала лечения осуществлялась ПЦР-диагностика основных заболеваний, передающихся половым путем (гонореи, хламидиоза, трихомониаза).

Из исследования исключались беременные и кормящие, пациентки с трихомонадным вагинитом, хламидийной и гонорейной инфекцией, наличием в анамнезе гиперчувствительности к спирамицину, пациентки с болями в животе и лихорадкой неясной этиологии. Во время исследования не разрешалось использовать другие антибактериальные препараты. Обязательным условием было воздержание от половой жизни или применение презервативов.

Пациенткам назначали Спирами- цин-веро для приема внутрь по 3 млн МЕ (1 таблетка) 3 раза в день в течение 10 дней.

Оценку эффективности лечения проводили на основании динамики жалоб, клинических проявлений воспалительного процесса во влагалище и цервикальном канале, микроскопического исследования мазков на флору из влагалища и цервикального ка-