4 курс / Акушерство и гинекология / Гинекология 2010 №06
.pdf
Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И
Чувствительность (в %) Ureaplasma urealiticum и Mycoplasma hominis к антибиотикам
|
Антибиотик |
Чувствительность U. urealiticum |
Чувствительность M. hominis |
|
|
|
|
|
|
|
Тетрациклин |
86 |
81 |
|
|
Доксициклин |
89 |
92 |
|
|
Клиндамицин |
43 |
56 |
|
|
Гентамицин |
43 |
56 |
|
|
Офлоксацин |
80 |
85 |
|
|
Ципрофлоксацин |
54 |
59 |
|
|
Эритромицин |
73 |
81 |
|
|
Мидекамицин |
88 |
85 |
|
|
Кларитромицин |
89 |
85 |
|
|
Рокситромицин |
89 |
85 |
|
|
Азитромицин |
88 |
89 |
|
|
Джозамицин |
91 |
93 |
|
|
Спирамицин |
82 |
89 |
|
|
|
|
|
|
нала и бактериологического исследования содержимого влагалища на уреаплазменную и микоплазменную инфекцию.
Результаты
До начала лечения все больные жаловались на гнойные или серозногнойные выделения из половых путей, зуд и жжение во влагалище. Гинекологический осмотр выявил гиперемию (у 42 женщин), отек (у 27 женщин) слизистой оболочки влагалища, отмечались серозно-гнойные или гнойные выделения из влагалища (у 51 женщины) и цервикального канала (у 19 женщин). При микроскопии влагалищных и цервикальных мазков отмечалось повышенное количество лейкоцитов и большое количество разнообразной флоры. Как указывалось ранее, бактериологическое исследование вагинального содержимого выявило наличие Ureaplasma urealiticum (у 56 женщин) и Mycoplasma hominis (у 27 женщин) в титре более 104 КОЕ/мл.
Результаты чувствительности Ureaplasma urealiticum и Mycoplasma hominis к антибиотикам представлены в таблице.
Как следует из данных таблицы, эффективность спирамицина in vitro в отношении уреаплазменной и микоплазменной инфекции была сопоставима с эффективностью других макролидов и составила 82 и 89% соответственно.
Несмотря на отсутствие чувствительности инфекции к спирамицину у 10 пациенток, мы сочли возможным назначить курс лечения исследуемым антибиотиком, учитывая вероятность наличия «парадокса» спирамицина.
По результатам, полученным по окончании лечения, мы сформировали 4 группы больных. В 1-ю группу вошли 48 пациенток с клиническим и
микробиологическим выздоровлением. Признаки воспалительного процесса во влагалище и цервикальном канале исчезали у них к 3–5-м суткам. После терапии в мазках из влагалища и цервикального канала отсутствовала воспалительная реакция, при посеве уреаплазменная и микоплазменная инфекция не выделялась или была ниже диагностического титра. Вторую группу составили 5 пациенток без признаков воспаления в нижних отделах половых путей. Однако, по данным микробиологического исследования, из влагалищного содержимого высевались Ureaplasma urealiticum (у 5 больных) и Mycoplasma hominis
(у 2 больных) в титрах 105–106 КОЕ/мл. В связи с отсутствием жалоб и клинической картины заболевания мы сочли целесообразным не назначать им дополнительного лечения.
Одну пациентку (3-я группа) терапия Спирамицином-веро не избавила от вагинита и эндоцервицита, однако посев на уреаплазму и микоплазму дал отрицательный результат. В 4-ю группу вошли 4 пациентки без клинического и микробиологического выздоровления. Этим больным был назначен курс лечения другими антибиотиками.
Анализ данных бактериологического исследования 9 больных без элиминации уреаплазм и микоплазм в результате терапии спирамицином показал, что у 5 из них до лечения исследуемая инфекция оказалась нечувствительной к спирамицину. Следует отметить, что у 5 больных из 1-й группы терапия спирамицином оказалась успешной, хотя in vitro уреаплазменная и микоплазменная инфекция была к нему устойчива. Это и свидетельствует о наличии «парадокса» спирамицина.
Следовательно, клиническая эффективность в отношении уреаплазменной и микоплазменной инфекции
Спирамицина-веро составила 91,6%, микробиологическая – 85%.
Переносимость Спирамицина-веро была хорошей. Из побочных явлений у 3 больных зарегистрирована тошнота, однако ее выраженность оказалась незначительной, и отмены препарата не потребовалось.
Таким образом, Спирамицин-веро оказался эффективным, безопасным и хорошо переносимым лекарственным препаратом при лечении воспалительных заболеваний нижних отделов полового тракта, ассоциированных с уреаплазменной и микоплазменной инфекцией.
Список использованной литературы
1.Башмакова М.А., Савичева А.М. Генитальные микоплазмы и микоплазменные инфекции. Трудн. пациент. 2006; 2: 24–30.
2.Варакса А.Н. Макролиды в клинической практике: место спирамицина. Мед. новости. 2008; 12: 69–72.
3.Веселов А.В. Спирамицин в гинекологии и акушерстве: эффективность плюс безопасность. Фарматека. 2005; 19: 46–51.
4.Гучев И.А., Гришина Н.А. Место макролидов в современной клинической практике. Cons. Med. 2006; 1: 17–23.
5.Келлер Н.И., Рубинштейн Э.И Ренессанс спирамицина. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 1999; 1: 51–6.
6.Кисина В.И. Репродуктивно значимые инфекции у женщин и место спирамицина в их фармакотерапии. Врач. 2008; 1: 7–10.
7.Козлов Р.С., Стецюк О.У., Андреева И.В. Потенциал применения спирамицина в современной клинической практике. Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2009; 3: 218–38.
8.Сафонова Н.Н. Почти все о макролидах. Новая аптека. 2010; 2: 114–6.
9.Страчунский Л.С., Белоусов Ю.Б., Козлов С.Н. Практическое руководство по антиинфекционной химиотерапии. М.: Боргес, 2002.
10.Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Макролиды в современной клинической практике. Смоленск: Русич, 1998.
11.Страчунский Л.С., Веселов А.В. Спирамицин: место в современной химиотерапии (классика и современность). Клин. микробиол. и антимикроб. химиотер. 2005; 3: 286–97.
12.Яковлев С.В. Спирамицин. М.: RhonePoulenc Rorer, 1997.
13.Яковлев С.В. Природный макролидный антибиотик спирамицин (ровамицин): клиническое значение в акушерстве и гинекологии. Cons. Med. 2001; 3: 98.
14.Яковлев С.В. Спирамицин: вторая молодость макролидного антибиотика. Трудн. пациент. 2006; 4 (1): 28–9.
*
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 11
Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И
Молекулярные механизмы разрушения бактериальных пленок
при топическом применении аскорбиновой кислоты
О.А.Громова1, 2, И.Ю.Торшин2, Е.А.Гарасько2 1Российский сателлитный центр Международного института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва
2ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ
Резюме
При терапии бактериальных вагинозов антибиотиками часто забывают об одной существенной особенности бактерий – образовании так называемых бактериальных пленок, т.е. колоний бактерий с усиленной выживаемостью и резистентностью к антибиотикам. Этот фактор следует обязательно учитывать при терапии вагинозов, так как, например, наличие бактериальных пленок G. vaginalis – характерная особенность практически любого бактериального вагиноза. В то же время патогенные бактериальные пленки, характеризующиеся высокой резистентностью к антибиотикам, весьма чувствительны к изменению рН среды. В настоящей работе представлены результаты биоинформационного анализа молекулярных механизмов разрушения бактериальных пленок патогенной флоры при изменении рН. Топическое применение витамина С понижает рН, тем самым разрушая процессы кооперации бактерий в составе бактериальных пленок и снижая резистентность патогенной флоры. Снижение рН до физиологических уровней также создает оптимальные условия для выживания пленок позитивной лактобактериальной флоры.
Ключевые слова: бактериальные пленки, вагиноз, рН, аскорбиновая кислота, Вагинорм-С.
Molecular mechanisms of destruction of bacterial films during topical application of ascorbic acid
O.A.Gromova, I.Y.Torshin, E.A.Garas’ko
RSC UNESCO, Trace Element Institute, Moscow
GOU VPO Ivanovo State Medical Academy
Summary
In the treatment of bacterial vaginosis with antibiotics it is often forgotten about one of the essential features of the bacteria – the so-called «bacterial films», i.e. colonies of bacteria with enhanced survival and resistance to antibiotics. This factor should be taken into consideration in the treatment of vaginosis as, for example, bacterial films of G. vaginalis is a characteristic feature of virtually any bacterial vaginosis. At the same time, pathogenic bacterial films which are highly resistant to antibiotics are still highly sensitive to changes in pH. This paper presents the results of bioinformatics analysis of molecular mechanisms of destruction of the G. vaginalis bacterial films with lowering of the pH. Topical application of vitamin C lowers the pH, thereby disrupting the processes of bacterial cooperation in the biofilms and reducing the resistance of pathogens. Reducing pH to physiological levels creates optimal conditions for the survival of the films of positive lactobacterial flora.
Key words: bacterial films, vaginosis, pH, ascorbic acid, Vaginorm-C.
Сведения об авторах
Торшин Иван Юрьевич – канд. хим. наук, ст. науч. конс. Российского сателлитного центра Международного института микроэлементов ЮНЕСКО, Москва Гарасько Екатерина Александровна – д-р мед. наук, проф., зав. каф. микробиологии ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская
академия Минздравсоцразвития РФ Громова Ольга Алексеевна, д-р мед. наук, проф., зав. курсом клинической фармакологии ГОУ ВПО Ивановская государственная медицинская академия Минздравсоцразвития РФ
Введение
На сегодняшний день предлагается большое количество способов восстановления физиологической вагинальной флоры. При обнаружении в мазке патогенной флоры, как правило, наиболее часто используются антибиотики и дезинфицирующие препараты; при дефиците лактофлоры – лактобактериальные препараты. Применение антибактериальных и дезинфицирующих препаратов наиболее оправдано в случае агрессивной бактериальной инвазии вагинальной среды. Антибиотики и дезинфицирующие растворы характеризуются известными побочными эффектами и приводят к гибели нормальной бактериальной флоры, т.е. к дисбиозу. Поэтому у прогрессивных акушеров и
гинекологов возрождается интерес к использованию более тонких, менее опасных и в то же время не менее эффективных фармакологических подходов, позволяющих восстановить здоровый бактериальный фон.
Наиболее перспективным из таких методов представляется восстановление физиологического бактериального фона влагалища через нормализацию кислотности среды [1, 2]. Кислотность (т.е. концентрация протонов, отражаемая параметром рН) определяет выживаемость вагинальной флоры, так как среднекислая среда здорового влагалища не позволяет размножаться другим микроорганизмам. При нормальном рН даже возбудители гонореи и трихомониаза могут присутствовать во влагалищной мик-
рофлоре, не приводя к развитию инфекции [3]. Проведенный нами ранее анализ молекулярных механизмов воздействия аскорбиновой кислоты показал, что топическое ее применение способствует:
1)восстановлению физиологической кислотности вследствие низких значений рН при растворении аскорбиновой кислоты в секрете влагалища;
2)активизации эстроген-опосредо- ванного снижения рН;
3)улучшению барьерной функции вследствие стимуляции местного иммунитета.
Эти эффекты аскорбиновой кислоты обусловливают высокую терапевтическую эффективность препаратов на ее основе [4].
12 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6
Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И
Бактериальные биопленки
При терапии бактериальных вагинозов антибиотиками часто забывают об одной интересной особенности многих бактерий – образовании бактериальных пленок (англ. biofilms). Это колонии бактерий, чья выживаемость чрезвычайно усилена за счет активной кооперации между отдельными бактериями (так называемой кворумной сигнализации). Поскольку средств борьбы с бактериальными пленками не существует, изучение воздействия препаратов не на отдельные бактерии, а на бактериальные пленки
вцелом – актуальнейшее направление исследований в фармакологии.
Образование бактериальных пленок – фактор, который необходимо обязательно учитывать при терапии бактериальных вагинозов. Например,
Gardnerella vaginalis – один из основных патогенных микроорганизмов, обнаруживаемых при бактериальных вагинозах. Однако присутствие отдельных микроорганизмов G. vaginalis
впосевах далеко не всегда свидетельствует о наличии заболевания. В то же время обнаружение в мазке бактериальных пленок G. vaginalis достоверно свидетельствует о бактериальном вагинозе [5]. Бактерии G. vaginalis более патогенны по сравнению с другими бактериями именно вследствие повышенной их способности образовывать бактериальные пленки [6]. Исследование 20 пациенток с бактериальным вагинозом и 40 контролей показало, что из патогенных бактерий только микроб G. vaginalis приводил к образованию пленок, характерных для вагиноза [7].
Образование бактериальных пленок, или биопленок, – не просто интересная особенность биологии микробов. Бактериальные пленки выживают при концентрациях перекиси водорода и молочной кислоты в 4–8 раз более высоких, чем выдерживают отдельные бактерии вне пленок [8]. Даже при использовании сильнодействующих антибиотиков (метронизадол) кооперация бактерий в составе бактериальных пленок G. vaginalis способствует выживанию большей части патогенной флоры после окончания курса терапии антибиотиками [9].
Вто же время снижение рН при топическом применении аскорбиновой кислоты, вероятно, способствует разрыву бактериальных пленок G. vaginalis. К настоящему времени не имеется достоверных данных не только о механизме разрушения биопленок при понижении рН, но нет даже прямых доказательств существования этого явления. В данной работе приведены основы бактериологии и молекулярной физиологии бактериальных пленок; впервые проведен систематический анализ молекулярных механизмов разрушения патогенных биопленок G. vaginalis при снижении рН. Особый интерес представляет рассмотрение вопроса о кислотности среды,
Рис. 1. Стадии развития бактериальных пленок: I. Первоначальное закрепление на поверхности ткани. II. Фиксация. III. Созревание. IV. Образование взрослой биопленки в белково-полисахаридном каркасе. V. Выброс бактерий-спор и образование новых колоний биопленок. Внизу показаны фотографии биопленок (на примере P. aeruginosa).
I |
II |
III |
IV |
V |
обеспечивающей выживание и восстановление пленок положительной лактобактериальной флоры.
Бактериология
Биопленка – совокупность микроорганизмов, в которой бактерии взаимодействуют друг с другом и с поверхностью субстрата. Эти «слипшиеся» клетки часто окружают себя так называемой «матрицей» внеклеточных полимерных веществ – полимерным конгломератом, состоящим из внеклеточной ДНК, белков, полисахаридов. Биопленки могут образовываться как на поверхности тканей (как правило, эпителия), так и на неорганических поверхностях (посуда, хирургический инструментарий, стены, мебель и т.д.) и являются наиболее распространенной формой выживания микробов в агрессивной среде существования [10].
По разным оценкам, 65–85% патогенных микроорганизмов образуют устойчивые биопленки [11], которые обнаруживаются при инфекции мочевыводящих путей, среднего уха, гингивите, инфекции при муковисцидозе [12]; при инфицировании катетеров и контактных линз [13]. Биопленки очень осложняют терапию при эндокардите и вызывают инфекционные осложнения при трансплантации искусственных суставов и клапанов сердца [14]. Очевидно, что бактериальные пленки могут приводить к нарушению заживления любых ран [15].
Формирование биопленок следует рассматривать как способ адаптации бактерий к особым внешним воздействиям, таким как опознавание микробами подходящих участков присоединения к субстрату, оценка состава питательной среды и изменение ее кислотности, наличие антибиотиков и т.д. Когда бактерии переходят в режим роста в составе биопленки, происходят значительные изменения в экспрессии десятков бактериальных генов в соответствии со стадией развития колонии [16].
Рис. 2. N-ацилгомосерин лактоны. Длина цепи R – 4–18 атомов углерода.
Рис. 3. АИ-2.
Стадии
Выделяют 5 стадий развития бактериальных пленок:
I – первоначальное закрепление на поверхности ткани;
II – фиксация; III – созревание;
IV – образование взрослой биопленки в белково-полисахаридном каркасе; V – выброс бактерий-спор для образования новых колоний биопленок (рис. 1). Первые бактерии биопленки, закрепившиеся на участке субстрата, облегчают закрепление других как путем экспрессии специальных белков адгезии, так и через построение упомянутой выше «матрицы» внеклеточных полимерных веществ, скрепляющих биопленку. Во время закрепления на субстрате бактерии испускают сигнальные молекулы, привлекающие новые бактерии в растущую биопленку и стимулирующие дальнейшее деление уже закрепленных в ней бактерий. Иначе говоря, после закрепления
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 13
Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И
Рис. 4. Молекулярные механизмы АИ-2 в кворумной сигнализации.
АИ-2
LuxS
Бактерия
Рис. 5. Пространственная структура белка LuxS, осуществляющего синтез молекул кворумной сигнализации (модель на основе PDB 1YCL). Показана модель сигнальной молекулы в активном центре фермента (сферы).
Рис. 6. Пространственная структура белка ArsR.
начальной колонии пленка растет вследствие деления составляющих ее бактерий и их «рекрутирования» из окружающей среды. Следует отметить, что биопленки могут состоять из различных типов бактерий, которые, тем не менее, имеют общую систему химической сигнализации. Рост биопленки приводит к повышенной резистентности составляющих ее бактерий к санирующим воздействиям – прежде всего к антибиотикам и антисептикам.
Молекулярная физиология и кворумная сигнализация
Кворумная сигнализация (англ. quorum sensing, буквально переводится как чувство кворума) – разновидность процесса принятия решений для координации поведения децентрализованных групп объектов. В бактериологии и клеточной биологии этот термин используется для описания сетей коммуникации бактерий, координирующих экспрессию генов в зависимости не только от условий внешней среды, но и от плотности бактерий, закрепившихся на данной области субстрата.
Для поддержания кворумной сигнализации бактерии постоянно производят и выделяют во внешнюю среду специфические сигнальные молекулы. У грамположительных бактерий таковыми являются олигопептиды, у грамотрицательных бактерий – N-ацилгомосерин лактоны. Сигнальные молекулы, известные как аутоиндукторы – например, аутоиндук- тор-2 (АИ-2), встречаются и у грамотрицательных, и у грамположительных бактерий [17, 18]. Помимо участия в бактериальной сигнализации сигнальные молекулы могут активно подавлять иммунный ответ Т-клеток [19].
Бактерии, способные формировать биопленки, имеют рецепторы к специфическим сигнальным молекулам. Когда сигнальная молекула связывается с рецептором, активируются определенные гены, в том числе вовлеченные в синтез этих сигнальных молекул. По мере роста численности бактерий в колонии концентрация сигнальных молекул в окружающей среде возрастает лавинообразно по принципу положительной обратной связи. В результате бактериальные рецепторы для сигнальных молекул максимально активируются, что приводит к синхронизации транскрипции определенных генов во всех клетках колонии.
В отношении G. vaginalis особый интерес представляют сигнальные молекулы N-ацилгомосерин лактонов и
14 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6
аутоиндуктор-2. N-ацилгомосерин лактоны отличаются длиной боковой цепи R-группы (рис. 2), содержащей цепи длиной 4–18 атомов углерода. Биологически активными являются N-ацилгомосерин лактоны с длиной R-цепи более 4 атомов углерода, причем более длинная R-цепь соответствует более стабильной сигнальной молекуле и более высокому ее сродству к рецептору [20, 21].
Аутоиндуктор-2 – фуранозилборатный эфир (рис. 3), также является одной из основных молекул кворумной сигнализации у различных видов бактерий [17, 22, 23]. В целом молекулярный механизм воздействия АИ-2 можно описать следующим образом. Молекула АИ-2 специфически связывается с транспортным белком типа Lsr и транспортируется внутрь бактериальных клеток, где претерпевает фосфорилирование белком киназы LsrK. Затем фосфо- АИ-2 связывается с рецептором – транскрипционным репрессором LSRR, который отделяется от промотера lsr-оперона (группы генов), что приводит к инициации транскрипции генов lsr. Они включают ген luxS, кодирующий одноименный белок, который в свою очередь играет важную роль в переработке S-аденозил- L-метионина с образованием АИ-2 как побочного продукта [24] (рис. 4). Анализ геномов 138 бактерий показал, что ген LuxS-ферментов, необходимый для синтеза АИ-2, широко распространен у бактерий [25]. Пространственная структура белка LuxS показана на рис. 5.
К сожалению, к настоящему времени не имеется прямых данных о белках кворумной сигнализации G. vaginalis. Однако установление в 2009 г. нуклеотидной последовательности генома G. vaginalis [26] позволяет сделать некоторые выводы. Белков, участвующих в кворумной сигнализации с использованием N-ацилгомосерин лактонов в геноме G. vaginalis, не было найдено. Анализ генома G. vaginalis, проведенный в настоящей работе по отношению к кворумной сигнализации, показал, что из всех упомянутых выше белков достоверно установлено только присутствие гена/белка LuxS, вовлеченного в синтез АИ-2. Оптимум рН фермента LuxS из G. vaginalis, как представляется, лежит в нейтральной или слабощелочной области [27, 28]. Последнее предполагает, что снижение рН приведет к снижению активности LuxS и нарушит синтез АИ-2, тем самым способствуя торможению развития биопленки G. vaginalis.
Таким образом, можно сформулировать молекулярный механизм воздействия аскорбиновой кислоты на бактериальные пленки. Топическое использование аскорбиновой кислоты приводит к понижению рН вследствие непосредственного воздействия аскорбиновой кислоты (константа кислотной диссоциации аскорбино-
вой кислоты составляет pKa=4,1, что соответствует рН 4,1), и влияния на секрецию стероидов (это приводит к стимуляции роста положительной лактобактериальной флоры) [4]. Более низкий уровень рН будет снижать активность LuxS – центрального белка кворумной сигнализации бактериальных пленок G. vaginalis.
Вагинальная кислотность, выживаемость бактерий и бактериальных пленок
Кислотность среды (рН) – один из важнейших факторов, определяющих выживание микроорганизмов. В работе [4] была проанализирована зависимость между рН среды и выживаемостью различных типов бактерий. Анализ позволил сделать несколько важных выводов. Во-первых, установлено четкое разделение по рН патологической и положительной флоры: последняя поддерживает среднекислый рН<5 и наиболее эффективно размножается в диапазоне рН=4–5. В то же время патогенная флора имеет оптимум рН, смещенный в сторону ощелачивания (6–7) и гибнет при рН=4–5 [29, 30].
Во-вторых, были установлены различные эффекты влияния рН на жизнедеятельность бактерий. Следует различать «оптимальный рН», при котором бактерии данного вида наиболее быстро размножаются in vitro, и значения рН, влияющие на адгезию бактерий к вагинальному эпителию. Например, оптимум роста G. vaginalis лежит в диапазоне рН=7–8 [31]. В то же время наиболее сильная адгезия этого болезнетворного микроорганизма к эпителию наблюдается при рН=5,4 [32], что способствует его выживанию в жестких условиях и служит основой для образования бактериальных пленок.
В настоящее время механизм усиления адгезии G. vaginalis при снижении рН (т.е. при повышении кислотности среды) неизвестен. У других микроорганизмов существуют специальные системы реагирования на низкий уровень рН. Например, у Helicobacter pylori существует сигнальный компонент ArsR (рис. 6), отвечающий за изменения в экспрессии генов при понижении рН [33]. Известно также, что ArsR в H. pylori регулирует уровни белка адгезии, адгезина SabA, который обеспечивает контакт микроба с эпителием [34]. В случае G. vaginalis недостаточно полная аннотация генома не позволяет сделать каких-либо выводов о молекулярном механизме. Так как у бактерии G. vaginalis ген ArsR отсутствует, то можно предположить ее сниженную адаптивную способность по отношению к более высокой кислотности среды.
В-третьих, следует рассмотреть вопрос о выживаемости бактериальных пленок положительной лактобактериальной флоры. Отметим, что рН и выживание лактобактерий – взаимобусловленный процесс: лактобактерии способствуют снижению уровня рН до 4–5, который является оптимальным для их выживания как по отдельности, так и в составе биопленок. Положительная лактофлора (Lactobacillus acidophilus, Lactobacillus gasseri, Lactobacillus reuteri и др.) ферментирует сахара в молочную кислоту, тем самым контролируя болезнетворные микробы и грибки. Спермициды и контрацептивы приводят к гибели L. acidophilus, тем самым увеличивая риск бактериальных вагинозов [35]. Оптимальный уровень рН для бактерий рода Lactobacillus составляет pH=4–5 [32, 36].
При оптимальных условиях существования лактобактерии (достаточно низкое значение рН, отсутствие антибиотиков, убивающих лактобактерии) способствуют разрушению биопленок G. vaginalis. Лактобактерии различаются по степени воздействия на биопленки, образуемые G. vaginalis. Сравнительные исследования показали, что Lactobacillus reuteri (штамм RC-14) и в меньшей степени L. iners наиболее эффективно вытесняют патогенные бактерии рода Gardnerella из биопленок [37]. При этом L. crispatus (штамм 33820) гораздо слабее вытесняет Gardnerella из биопленок, а лактобактерия L. rhamnosus (штамм GR-1) вообще не имеет на них воздействие.
Существование кворумной сигнализации, регулируемой белком LuxS, было установлено в бактериях типа Lactobacillus. В колониях бактерий наблюдалось дозозависимое повышение уровней сигнальной молекулы АИ-2 при понижении рН.
Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И
Рис. 7. Молекулярные механизмы разрушения патогенных биопленок со снижением рН при топическом применении аскорбиновой кислоты.
Рис. 8. Трансформации аскорбиновой кислоты в растворе.
После кислотного шока (рН=4) наблюдался транскрипционный отклик гена LuxS, причем транскрипция увеличивалась еще в течение некоторого времени. Ген LuxS участвует в формировании адаптационной реакции Lactobacillus на снижение рН [38], поэтому достижение более низкого рН при топическом использовании аскорбиновой кислоты не будет наносить вред бактериальным пленкам лактофлоры.
Анализ генома Lactobacillus vaginalis
[39], проведенный в ходе настоящей работы, показал, что у данной бактерии присутствует упомянутый выше ген ArsR, связанный с откликом бактерии на изменение рН среды. Полногеномный анализ экспрессии генов L. acidophilus показал высокую активность системы реакции на низкие значения рН посредством гена ArsR, причем экспрессия генов коррелировала с уровнями АИ-2 и закреплением лактофлоры на эпителиальных клетках [40].
Таким образом, следует отметить несколько важных особенностей бактериальных пленок, вовлеченных в патогенез (Gardnerella) и барьерные функции эпителия влагалища (Lactobacillus):
1. Среди патогенных бактерий только G. vaginalis характеризуется склонностью к образованию бактериальных пленок. При понижении рН усиливает-
ся адгезия G. vaginalis к эпителию.
2.С молекулярной точки зрения G. vaginalis имеет ген luxS, отвечающий за синтез сигнальных молекул биопленок.
3.В то же время G. vaginalis, по всей видимости, не имеет гена ArsR сигнальной системы, отвечающей за адаптацию к снижению рН при топическом применении аскорбиновой кислоты.
4.Положительная лактофлора (Lactobacillus vaginalis, Lactobacillus reuteri
и др.) имеет как гены адаптации к низкому рН (ArsR и др.), так и гены, связанные с образованием бактериальных пленок (luxS). Поэтому снижение рН может оказывать гораздо более сильное разрушающее воздействие на бактериальные пленки патогенной флоры (G. vaginalis), чем на биопленки лактофлоры.
5.Рост биопленок положительной лактофлоры способствует вытеснению биопленок патогенной флоры (рис. 7).
Рассмотренные молекулярные механизмы указывают на важность нормализации значения рН при терапии бактериальных вагинозов. Наиболее безопасным и, как показывают исследования доказательной медицины [4], весьма эффективным методом снижения рН является топическое использо-
16 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6
вание аскорбиновой кислоты, которая имеет низкое значение рН в растворе (константа кислотной диссоциации составляет pKa=4,1). Следует отметить, что в аскорбиновой кислоте не содержится карбоксильной группы – характерного признака подавляющего большинства органических кислот. За кислотной реакцией среды данного соединения стоит последовательность органических реакций, протекающих при растворении аскорбиновой кислоты в воде (рис. 8) [41].
С химической точки зрения аскорбиновая кислота является винилоподобной карбоксильной кислотой, в которой происходит перераспределение заряда в водном растворе. Молекулы воды способствуют отрыву протона от одного из гидроксилов аскорбиновой кислоты. Возникающий избыточный электрон перемещается вдоль двойной связи и образует винилоподобный карбоксил – аналог карбоксила (т.е. группы – COOH) обычных карбоновых кислот. Поэтому топическое применение аскорбиновой кислоты (препарат Вагинорм-С→ по которому выполнены многочисленные экспериментальные и клинические исследования [4, 42]) приводит к снижению рН, активации процессов выживания положительной лактофлоры и в то же время к разрушению бактериальных пленок G. vaginalis, приводящих к возникновению резистентных форм бактериального вагиноза.
Заключение
Лечение бактериальных вагинозов – существенная составляющая акушер- ско-гинекологической практики. Терапия антибиотиками имеет неизбежные побочные эффекты, обусловленные гибелью естественной флоры, и не всегда эффективна вследствие высокого разнообразия патогенных организмов и образования определенными разновидностями бактерий бактериальных пленок – колоний бактерий с повышенной резистентностью к антибиотикам и к антисептическим мероприятиям. Витамин С является рациональной альтернативой при лечении вагинальных дисбактериозов. Нормализуя рН непосредственно и через улучшение секреции эстрогенов, модулируя иммунитет, витамин С не только способствует выживанию нормальной флоры, но и может подавлять образование резистентных бактериальных пленок микроба G. vaginalis. Результаты клинических исследований показывают высокую эффективность препаратов витамина С при лечении бактериальных вагинозов и провоцируемого ими невынашивания. Представляет интерес проведение экспериментальных и биохимических исследований по изучению непосредственного воздействия топических препаратов витамина С на состояние бактериальных пленок патогенной и положительной лактофлоры.
Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И
Литература
1.Petersen EE. Der Einsatz von Vitamin C (Vagi-C) zur Normalisierung der Vaginalflora. Gyne 1998; 19.
2.Polatti F, Rampino M, Magnani P, Mascarucci P. Vaginal pH lowering effect of a vaginal tablet, containing 250 mg of Vitamin C, in subjects with high vaginal pH.
3.Уварова Е.В., Султанова Ф.Ш. Влагалище как микроэкосистема в норме и при воспалительных процессах гениталий различной этиологии. Гинекология. 2002; 4 (4).
4.Громова О.А., Торшин И.Ю., Гарасько Е.А. Молекулярные механизмы топического назначения витамина С в лечении бактериального вагиноза. Акушерство и гинекология. 2010; 11: 37–42.
5.Verstraelen H. Cutting edge: the vaginal microflora and bacterial vaginosis. Verh K Acad Geneeskd Belg 2008; 70 (3): 147–74.
6.Patterson JL, Stull-Lane A, Girerd PH, Jefferson KK. Analysis of adherence, biofilm formation and cytotoxicity suggests a greater virulence potential of Gardnerella vaginalis relative to other bac- terial-vaginosis-associated anaerobes. Microbiology 2010; 156 (Pt 2): 392–9.
7.Swidsinski A, Mendling W, Loening-Baucke V et al. Adherent biofilms in bacterial vaginosis. Obstet Gynecol 2005; 106 (5): 1013–23.
8.Patterson JL, Girerd PH, Karjane NW, Jefferson KK. Effect of biofilm phenotype on resistance of Gardnerella vaginalis to hydrogen peroxide and lactic acid. Am J Obstet Gynecol 2007; 197 (2): 170e1–170e7.
9.Swidsinski A, Mendling W, Loening-Baucke V et al. An adherent Gardnerella vaginalis biofilm persists on the vaginal epithelium after standard therapy with oral metronidazole. Am J Obstet Gynecol 2008; 198 (1): 97e1–6.
10.Hall-Stoodley L, Costerton JW, Stoodley P. Bacterial biofilms: from the natural environment to infectious diseases. Nat Rev Microbiol 2004; 2 (2): 95–108.
11.Rogers AH. Molecular Oral Microbiology. Caister Academic Press. 2008 ISBN 978-1- 904455-24-0.
12.Parsek MR, Singh PK. Bacterial biofilms: an emerging link to disease pathogenesis. Annu Rev Microbiol 2003; 57: 677–701.
13.Imamura Y, Chandra J, Mukherjee PK et al. Fusarium and Candida albicans biofilms on soft contact lenses: model development, influence of lens type, and susceptibility to lens care solutions. Antimicrob Agents Chemother 2008; 52 (1): 171–82.
14.Lewis K. Riddle of biofilm resistance. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45 (4): 999–1007.
15.Davis SC, Ricotti C, Cazzaniga A et al. Microscopic and physiologic evidence for biofilm-asso- ciated wound colonization in vivo. Wound Repair and Regeneration 2008; 16 (1): 23–9.
16.An D, Parsek MR. The promise and peril of transcriptional profiling in biofilm communities.
Curr Opin Microbiol 2007; 10 (3): 292–6.
17.Miller MB, Bassler BL. Quorum sensing in bacteria. Annu Rev Microbiol 2001; 55: 165–99.
18.Decho AW, Visscher PT, Ferry J et al. Autoinducers extracted from microbial mats reveal a surprising diversity of N-acylhomoserine lactones (AHLs) and abundance changes that may relate to diel pH. Environ Microbiol 2009; 11 (2): 409–20.
19.Kim K, Kim YU, Koh BH et al. HHQ and PQS, two Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing molecules, down-regulate the innate immune responses through the nuclear factor-kappaB pathway. Immunology 2010; 129 (4): 578–88.
20.Kumari A, Pasini P, Deo SK et al. Biosensing systems for the detection of bacterial quorum signaling molecules. Anal Chem 2006; 78 (22): 7603–9.
21.Yates EA, Philipp B, Buckley C et al. N-acylho- moserine lactones undergo lactonolysis in a pH-, temperature-, and acyl chain length-dependent manner during growth of Yersinia pseudotuberculosis and Pseudomonas aeruginosa. Infect Immun 2002; 70 (10): 5635–46.
22.Cao JG, Meighen EA. Purification and structural identification of an autoinducer for the luminescence system of Vibrio harveyi. J Biol Chem 1989; 264 (36): 21670–6.
23.Miller ST, Xavier KB, Campagna SR et al. Salmonella typhimurium recognizes a chemically distinct form of the bacterial quorum-sensing signal AI-2. Mol Cell 2004; 15 (5): 677–87.
24.Diggle SP, Gardner A, West SA, Griffin AS. Evolutionary theory of bacterial quorum sensing: when is a signal not a signal? Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 2007; 362 (1483): 1241–9.
25.Sun J, Daniel R, Wagner-Dobler I, Zeng AP. Is autoinducer-2 a universal signal for interspecies communication: a comparative genomic and phylogenetic analysis of the synthesis and signal transduction pathways. BMC Evol Biol 2004; 4:
26.Durkin AS, Madupu R, Torralba M et al. Genome sequence of Gardnerella vaginalis 409-
05.Submitted (DEC-2009) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases, www.embl.org.
27.Wnuk SF, Robert J, Sobczak AJ et al. Inhibition of S-ribosylhomocysteinase (LuxS) by substrate analogues modified at the ribosyl C-3 position. Bioorg Med Chem 2009; 17 (18): 6699–706.
28.Gopishetty B, Zhu J, Rajan R et al. Probing the catalytic mechanism of S-ribosylhomocysteinase (LuxS) with catalytic intermediates and substrate analogues. J Am Chem Soc 2009; 131 (3): 1243–50.
29.Lam MH, Birch DF. Survival of Gardnerella vaginalis in human urine. Am J Clin Pathol 1991; 95 (2): 234–9.
30.Stamey TA, Mihara G. Studies of introital colonization in women with recurrent urinary infections. V. The inhibitory activity of normal vaginal fluid on Proteus mirabilis and Pseudomonas aeruginosa. J Urol 1976; 115 (4): 416–7.
*
31.Klebanoff SJ, Hillier SL, Eschenbach DA, Waltersdorph AM. Control of the microbial flora of the vagina by H2O2-generating lactobacilli. J Infect Dis 1991; 164 (1): 94–100.
32.Catalanotti P, Rossano F, de Paolis P et al. Effects of Cetyltrimethylammonium naproxenate on the adherence of Gardnerella vaginalis, Mobiluncus curtisii, and Lactobacillus acidophilus to vaginal epithelial cells. Sex Transm Dis 1994;
21(6): 338–44.
33.Loh JT, Gupta SS, Friedman DB et al. Analysis of protein expression regulated by the Helicobacter pylori ArsRS two-component signal transduction system. J Bacteriol 2010; 192 (8): 2034–43.
34.Goodwin AC, Weinberger DM, Ford CB et al. Expression of the Helicobacter pylori adhesin SabA is controlled via phase variation and the ArsRS signal transduction system. Microbiology 2008; 154 (8): 2231–40.
35.Forsum U, Holst E, Larsson PG et al. Bacterial vaginosis – a microbiological and immunological enigma. APMIS 2005; 113 (2): 81–90.
36.Tanaka Y, Naganawa M, Sakai M, Saito S. Fundamental study of a newly developed medium on detection of Lactobacillus. Rinsho Biseibutshu Jinsoku Shindan Kenkyukai Shi 2006; 17 (1): 23–32.
37.Saunders S, Bocking A, Challis J, Reid G. Effect of Lactobacillus challenge on Gardnerella vaginalis biofilms. Colloids Surf B Biointerfaces 2007; 55 (2): 138–42.
38.Moslehi-Jenabian S, Gori K, Jespersen L. AI-2 signalling is induced by acidic shock in probiotic strains of Lactobacillus spp. Int J Food Microbiol 2009; 135 (3): 295–302.
39.Qin X, Bachman B, Battles P, Bell A, Bess C, Bickham C, Chaboub L, Chen D, Coyle M, Deiros DR, Dinh H, Forbes L, Fowler G, Francisco L, Fu Q, Gubbala S, Hale W, Han Y expand/collapse author list, Hemphill L, Highlander SK, Hirani K, Hogues M, Jackson L, Jakkamsetti A, Javaid M, Jiang H, Korchina V, Kovar C, Lara F, Lee S, Mata R, Mathew T, Moen C, Morales K, Munidasa M, Nazareth L, Ngo R, Nguyen L, Okwuonu G, Ongeri F, Patil S, Petrosino J, Pham C, Pham P, Pu L-L, Puazo M, Raj R, Reid J, Rouhana J, Saada N, Shang Y, Simmons D, Thornton R, Warren J, Weissenberger G, Zhang J, Zhang L, Zhou C, Zhu D, Muzny D, Worley K, Gibbs R. Submitted (JAN-2009) to the EMBL/GenBank/DDBJ databases. Strain: ATCC 49540 EMBL EEJ40426.1, www.embl.org.
40.Azcarate-Peril MA, Tallon R, Klaenhammer TR. Temporal gene expression and probiotic attributes of Lactobacillus acidophilus during growth in milk. J Dairy Sci 2009; 92 (3): 870–86.
41.Кери Ф., Сандберг Р. Углубленный курс органической химии. В 2 т. М.: Химия, 1981.
42.Petersen EE. Prophylaxe durch intravaginale applikation von L-AskorbinsКure. Gyne 1999; 20.
ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6 17
Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И
|
Терапевтические возможности |
||||||
применения химически чистого |
|||||||
|
|
иммуномодулятора инозин |
|||||
|
|
пранобекс при вирусных |
|||||
заболеваниях у детей и подростков |
|||||||
(в помощь практикующему врачу) |
|||||||
|
|
1 |
|
2 |
, С.Ю.Муслимова |
3 |
|
1 |
|
Е.В.Уварова |
, З.Х.Кумыкова |
|
|||
Кафедра акушерства, гинекологии, перинатологии |
и репродуктологии ФППОВ Первого МГМУ |
||||||
|
|||||||
2 |
|
|
им. И.М.Сеченова |
|
|||
|
|
|
|
|
|
||
ФГУ Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. акад. В.И.Кулакова Минздравсоцразвития РФ |
|||||||
|
3 |
Муниципальное учреждение Больница скорой медицинской помощи, Уфа, Башкортостан |
|||||
|
|
||||||
|
|
|
|
|
|
|
|
Резюме |
|
|
|
|
|
|
|
Обзор. Перечислено 65 иммуномодуляторов различных групп и механизмов действия. Подробнее рассмотрено применение инозин |
|||||||
пранобекса в форме Гроприносина у детей и подростков при вирусных заболеваниях. |
|
||||||
Ключевые слова: иммуномодуляторы, инозин пранобекс, вирусные заболевания. |
|
||||||
Therapeutic possibilities of administration of chemically pure immunomodulator inosine pranobex at viral diseases at children |
|||||||
|
|
and adolescents (for the aid to the physician) |
|
||||
|
|
|
1 |
2 |
3 |
|
|
|
|
E.V.Uvarova |
, Z.H.Kumykova |
, S.U.Muslimova |
|
||
1 |
Chair |
|
of obstetrics, gynecology, perinatology and reproduction of the Faculty of Post-gradual Professional Training of Physicians of the I.M. Sechenov First Moscow State Medical University
2
V.I. Kulakov State Research Centre of obstetrics, gynecology and perinatology of Ministry of Health and social development of the Russian Federation.
3 |
Municipal |
|
authority Hospital of the first help, Ufa, Bashkortostan.
Summary |
|
|
|
|
A review. 65 immunomodulator medicines of various groups and various mechanisms of action are listed. Inosine pranobex (brand name groprinosin) |
||||
administration at children and teenagers is in detail considered at virus diseases. |
|
|
|
|
Key words: Immunomodulators, inosine pranobex, viral diseases. |
|
|
|
|
Сведения об авторах |
|
|
|
|
Уварова Елена Витальевна – д-р мед. наук, проф. каф. акушерства, гинекологии, перинатологии и репродуктологии ФППОВ Первого МГМУ |
||||
им. И.М.Сеченова |
|
|
|
|
Кумыкова Заира Хасановна – мл. науч. сотр. отд-ния гинекологии детского и юношеского возраста |
|
|
||
Муслимова Софья Юрьевна – гл. внештатный детский акушер-гинеколог Республики Башкортостан, зав. от-нием детской гинекологии |
||||
|
|
|
|
|
овременное общество получило |
мать Гроприносин 3-летнему ребенку. |
затянувшиеся |
риниты, |
длительное |
уникальную возможность бы- |
Дело в том, что у нас часто болеющая |
воздействие неблагоприятных раздра- |
||
Сстрого доступа к информации |
дочь (болеет по 2 раза в месяц, в ос- |
жающих факторов, анатомические де- |
||
благодаря интернету и мобильной |
новном синуситы и туботиты). Три не- |
фекты строения носовой полости, |
||
связи. Однако нередко эта информа- |
дели назад я начала ей давать Гропри- |
особенно искривление носовой пере- |
||
ция оказывается невостребованной |
носин (1/2 таблетки 3 раза в день, ее |
городки, травмы носа. |
|
|
из-за неумения работать с компьюте- |
масса тела 15 кг). И о чудо! Уже 3 нед |
|
|
|
ром, а в ряде случаев – неправильной |
девочка не болеет, даже носик стал ды- |
Как же должен принять подобную |
||
из-за легкого доступа к сети любому |
шать, хотя ранее он всегда был зало- |
рекомендацию врача пациент? |
||
человеку с любым уровнем профес- |
жен (доктора разводили руками и не |
Для правильного ответа на этот во- |
||
сионализма и с любым мировоззрени- |
могли найти причины хронического |
прос мы решили последовательно |
||
ем. Исправить эти пробелы и неточно- |
насморка). В связи с наступившими |
представить |
практическим врачам |
|
сти в знаниях врачей можно, выверяя |
улучшениями хотелось бы продол- |
объективную информацию о препара- |
||
информацию, публикуемую в специа- |
жить лечение Гроприносином с целью |
те, особенностях его действия и при- |
||
лизированных медицинских изданиях. |
профилактики, но как долго можно |
менения. |
|
|
С этой точки зрения заслуживает |
его принимать? |
Иммуномодуляторы |
|
|
внимания ответ врача на вопрос роди- |
Ответ: Гроприносин детям проти- |
|
||
телей ребенка, опубликованный на од- |
вопоказан. Назначить препарат может |
В настоящее время в клинической |
||
ном из интернет-сайтов. |
только врач в экстренных случаях, то- |
практике используются |
различные |
|
Вопрос: Здравствуйте! Подскажите, |
гда длительность приема – максимум |
иммуномодулирующие препараты, в |
||
15 дней. Причинами хронического на- |
том числе обладающие антивирусной |
|||
пожалуйста, сколько можно прини- |
сморка у детей служат частые острые и |
активностью. Различают эндогенные, |
||
18 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6
экзогенные и химически чистые иммуномодуляторы, которые можно распределить на следующие категории (табл. 1).
Представленные в табл. 1 иммуномодуляторы обладают уникальным свойством: улучшают течение и прогноз заболевания у пациентов с хроническими и рецидивирующими воспалительными и неопластическими процессами микробной и вирусной природы.
Гроприносин
Рассмотрим более подробно фармакологическую характеристику и лечебные свойства препарата Гроприносин.
В каждой таблетке содержится 500 мг инозина пранобекса. Инозин пранобекс состоит из двух компонентов в соотношении 1:3, один из которых – инозин – является активным метаболитом пурина (1, 9-дигидро-9-в-D-рибофуранозило- 6Н-пурин-6-OH), а другой – соль 1-(диметиламино)-2-про- панол-4-(ацетиламино) бензойной кислоты (димепранолом и ацедобеном), проводником инозина, так как способствует лучшему проникновению инозина через мембрану лимфоцитов и других клеток.
Известно, что пурины (лат. purus – чистый) – органические азотистые гетероциклические соединения, входящие в состав нуклеиновых кислот любых клеток. Пурины содержатся практически во всех продуктах растительного и животного происхождения.
Наиболее известным представителем пуринов является нуклеозид аденозин, состоящий из пуринового основания (аденина) и моносахарида (рибозы). Аденозин входит в состав РНК и некоторых коферментов (НАД, НАДФ, КоА, ФАД). Фосфорные эфиры аденозина – аденозинфосфорные кислоты – играют первостепенную роль в биохимических процессах, таких как передача энергии (АТФ и АДФ) и сигналов (цАМФ). Аденозин также является нейротрансмиттером ингибиторного типа. Полагают, что он подавляет активность трансмиттеров бодрости, поскольку его концентрация увеличивается при переходе организма от состояния бодрствования ко сну [2–4].
Аденозин обладает способностью ингибировать вредоносные процессы, инициируемые иммунной системой, включая выделения радикалов кислорода и провоспалительных цитокинов, в том числе фактора некроза опухоли (ФНО-α) и интерлейкина (ИЛ-1β) моноцитов и эпителиальных клеток. Аденозин является сильным противовоспалительным агентом, действующим на рецепторы, связанные с G-белком.
Дезаминирование аденозина приводит к образованию инозина. Инозин является нуклеозидом, состоящим из гипоксантина (6-оксипурина) и остатка рибозы, включается в состав транспортной РНК. Он необходим для синтеза белка в рибосомах клеток (трансляции) в случае неоднозначных пар оснований [5]. В течение 48 ч он окисляется в ксантин и далее – в мочевую кислоту – конечный продукт пуринового обмена у человека, следовательно, кумуляции инозина в организме не происходит. Инозин относится к нетоксичным и безопасным продуктам пуринового ряда [6, 7].
Инозин является метаболическим активатором, поддерживающим способность мышечных клеток к сокращению и эритроцитов – к связыванию с кислородом, а также активность кровотока в коронарных сосудах. Известны свойства инозина стимулировать синтез нуклеотидов, усиливать активность некоторых энзимов цикла Кребса и уменьшать агрегационную способность тромбоцитов. Инозин ингибирует продукцию радикалов супероксида стимулированными нейтрофилами. В отличие от аденозина инозин химически более стоек, поэтому широко применяется в кардиологической практике в форме препаратов рибоксин и инозин-F.
Иммуномодулирующие свойства
Изучение метаболизма инозина в последние несколько десятков лет привели к открытиям в его использовании в качестве естественного, но слабого иммуномодулятора. Как и другие нуклеозиды, инозин проявляет свойство стимулировать лейкопоэз, процессы регенерации и репарации, функциональную активность клеток иммунной системы. Результатом этого открытия стало изобретение почти 40 лет назад вещества, полученного на основе инозина, но имеющего
Л Е К А Р С Т В Е Н Н А Я Т Е Р А П И Я В А К У Ш Е Р С Т В Е И Г И Н Е К О Л О Г И И
Таблица 1. Классификация иммуномодуляторов (по Р.М.Хаитову и Б.В.Пинегину, 2004, с дополнениями) [1]
Экзогенные иммуномодуляторы
Категория |
Подгруппа |
Название препарата |
Состав |
|
|
|
|
|
|
|
|
Рибомунил |
Рибосомы K. pneumoniae, S. pyogenes, S. pneumoniae, |
|
|
|
H. influenzae, K. pneumonia, пептидогликан |
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
|
Лизат S. pneumoniae, H. influenzae, K. pneumoniae, K. ozaenae, |
|
|
|
Бронхомунал |
S. pyogenes, S. viridans, S. pyogenes, M. catarrhalis, S. pyogenes, |
|
|
|
|
M. catarrhalis |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Лизат L. lactis, L. acidophilus, L. helveticus, L. fermentatum, |
|
|
Естественные |
Имудон |
S. aureus, K. pneumoniae, C. pseudodiphteriticum, F. fusiformis, |
|
Микробные |
|
C. albicans |
||
|
|
|
||
|
ИРС-19 |
Лизат S. pneumoniae, S. aureus, Neisseria, K. pneumoniae, |
||
|
|
|||
|
|
M. catarrhalis, H. influenzae, Acinetobacter, E. faecium, E. faecalis |
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Пирогенал |
Липополисахарид P. aeruginosa |
|
|
|
|
|
|
|
|
Продигиозан |
Липополисахарид Bac. prodigiosum |
|
|
|
|
|
|
|
|
Рузам |
Продукт жизнедеятельности термофильного стафилококка |
|
|
|
|
|
|
|
Полусинтетические |
Ликопид |
Глюкоаминилмурамил димпептид |
|
|
|
|
|
|
|
– |
Иммунал |
|
|
|
|
|
Сок эхинацеи пурпурной |
|
|
– |
Эхинацеи пурпурной |
||
|
|
|||
|
травы сок |
|
||
|
|
|
||
Растительные |
|
|
|
|
– |
Энгистол |
Комплексный антигомотоксический препарат |
||
|
|
|
|
|
|
– |
Панавир |
Полисахарид, полученный из растения Solanum tuberosum |
|
|
|
|
|
|
|
– |
Иммуномакс |
Сложный биотехнологический нутрицевтик, полученный из |
|
|
гибрида мицелия грибов шийтаке, майтаке и рейши |
|||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Эндогенные иммуномодуляторы |
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Т-активин |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
Тималин |
Пептиды тимуса крупного рогатого скота |
|
|
|
|
||
|
Естественные |
Тимостимулин |
||
|
|
|||
|
|
|
||
|
Тимоптин |
|
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
Тимические |
|
Тимактид |
Экстракты тимуса крупного рогатого скота |
|
|
|
|
||
|
|
Вилозен |
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Тимоген |
L-глутамил-L-триптофан |
|
|
|
|
|
|
|
Синтетические |
Бестим |
D-глутамил-L-триптофан |
|
|
|
|
|
|
|
|
Имунофан |
Аринил-альфа-аспартил-лизин-валин-тирозин-аргинин |
|
|
|
|
|
|
|
Естественные |
Миелопид |
Комплекс из 5 пептидов, синтезируемых клетками костного |
|
Костномозговые |
мозга |
|||
|
|
|||
|
|
|
||
|
Синтетические |
Серамил |
Лейцин-валин-цистеин-тирозин-пролин-глицан |
|
|
|
|
|
|
|
|
Лейкинферон |
|
|
|
|
|
|
|
|
Естественные |
Суперлимф |
Комплекс естественных цитокинов |
|
|
|
|
||
|
Локферон |
|
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Хебертранс |
Препараты на основе фактора некроза опухолей |
|
|
|
|
|
|
Цитокины |
|
Ронколейкин |
ИЛ-2 |
|
|
|
|
||
|
|
Беталейкин |
ИЛ-1 |
|
|
|
|
|
|
|
Рекомбинантные |
Лейкомакс |
Колониестимулирующий фактор |
|
|
|
|||
|
|
Нейпоген |
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
|
Аффинолейкин |
Низкомолекулярные белки лейкоцитарных и лимфоцитарных |
|
|
|
экстрактов из донорской крови |
||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
|
Естественные |
Интерферон (ИФН) |
Лейкоцитарный ИФН из донорской крови человека |
|
|
|
|
|
|
|
|
Реальдирон |
ИФН-2β |
|
|
|
|
|
|
|
|
Интрон |
ИФН-2β |
|
|
|
|
|
|
|
|
Реаферон |
ИФН-2α и человеческий альбумин |
|
|
|
|
|
|
|
|
Пегасис/ПегИнтрон |
ИФН-2α и бис-монометоксиполиэтиленгликоль |
|
ИФН |
|
|
|
|
Рекомбинантные |
Роферон-А |
ИФН-2β |
||
|
||||
|
|
|
||
|
|
Бетаферон |
ИФН-1β |
|
|
|
|
|
|
|
|
Виферон |
ИФН-2β, токоферола ацетат, аскорбиновая кислота |
|
|
|
|
|
|
|
|
Кипферон |
Смесь комплексного иммуноглобулинового препарата и ИФН-2α |
|
|
|
|
|
|
|
|
Авонекс |
Рекомбинантный ИФН-1α |
|
|
|
|
|
|
Индукторы ИФН |
Синтетические |
Амиксин |
2, 7-Бис(этиламино)этокси-флуорена-9-дигидрохлорид |
|
(тиролон) |
||||
|
|
|
||
|
|
|
|
|
20 ГИНЕКОЛОГИЯ | ТОМ 12 | №6