Лікарські препарати, що використовуються в терапії системних васкулітів (за е.Л.Насоновим, 1999)

Основні:	Глюкокортикоїди короткої (преднізолон, метилпреднізолон) і тривалої (дексаметазон) дії Цитостатики (циклофосфан > метотрексат > азатіоприн)
Додаткові:	Плазмаферез Внутрівенний імуноглобулін Пентоксифілін Сульфаметоксазол/триметоприм Преперати інтерферону  (реальдирон тощо) Пеніцилін Вазапростан Сумамед Циклоспорин А Амінохінолони (делагіл, плаквеніл) Антиагреганти Дипіридамол Прямі антикоагулянти Інгібітори АПФ
Експериментальні:	Моноклональні антитіла Статеві гормони Інгібітори ангіогенезу Інгібітори апоптозу Імуноадгезини

А. Глюкокортикоїди. Монотерапія глюкокортикоїдами є основним методом лікування гігантоклітинного артеріїту, хвороби Такаясу і деяких некротизуючих васкулітів з локальними ураженнями судин і відсутністю ознак прогресування захворювання. Окрім цього, глюкокортикоїди використовують місцево у вигляді кремів і мазей для лікування виразок порожнини рота і геніталій.

Звичайно доза преднізолону при системних васкулітах коливається від 20 до 60 мг/добу (у середньому 0,75-1,0 мг/кг/добу). Тривалість пригнічуючої терапії гормонами становить 3-4 тижні, потім проводиться поступове (2-3 місяці) зниження дози до підтримуючої (0,15-0,2 мг/кг/добу), яка призначається від одного до трьох-п’яти років.

Одним з ефективних методів пригнічення імунного запалення є проведення пульс-терапії гюкокортикоїдами. В даний час пропонують раннє проведення пульс-терапії, що дозволяє агресивно впливати на активність захворювання і щвидше переводити хворих на підтримуючу терапію.

Методика пульс-терапії глюкокортикоїдами полягає в наступному: впродовж 30-40 хв. довенно вводять 1 г метилпреднізолону, розведеного на 100 мл фізіологічному розчині, на протязі 3-х діб. Окрім метилпреднізолону можна використовувати преднізолон, дексавен, медрол, інші.

Таблиця 5.43.

Показами до проведення пульс-терапії глюкокортикоїдами при системних васкулітах є наступні:

Вузликовий періартеріїт*	-	Периферична гангрена, полінейропатія, ураження ШКТ, загострення захворювання
Грануломатоз Вегенера*	-	Ураження нирок, легень, загострення захворювання
Синдром Черджа-Строс*	-	Загострення захворювання
Гігантоклітинний артеріїт	-	Розвиток офтальмологічних ускладнень
Хвороба Такаясу*	-	Період індукції ремісії, загострення захворювання, переопераційна підготовка хворих в активну фазу
Геморагічний васкуліт*	-	Ураження ШКТ, нирок, загострення
Есенціальна кріоглобулінемічна пурпура**	-	Ураження нирок, загострення
Облітеруючий тромбангіїт*	-	Період індукції ремісії, розвиток дистальної гангрени кінцівки
Хвороба Бехчета		Розвиток офтальмологічних ускладнень
Хвороба Шегрена*	-	Кріоглобулінемічний васкуліт
Ревматоїдний артрит*	-	Шкірний васкуліт, полінейропатія, дигітальний артеріїт

Примітка: * - звичайно в поєднанні з циклофосфамідом;

** - поєднано з плазмаферезом.

В. Цитостатики.

Для лікування системних васкулітів використовують препарати трьох основних класів: алкілуючі агенти (циклофосфамід, хлорамбуцил), пуринові аналоги (азатіоприн) та антагоністи фолієвої кислоти (метотрексат). Найбільш часто з високою ефективністю застосовується циклофосфамід (циклофосфан).

Активні метаболіти циклофосфану впливають на всі клітини, що швидко діляться, особливо на ті, що знаходяться в S-фазі клітинного циклу.

Механізми дії циклофосфану при васкулітах є наступними:

• викликає абсолютну Т- і В-лімфопенію із переважною елімінацією В-лімфоцитів;

• пригнічує синтез антитів В-лімфоцитами;

• пригніічує антивність нейтрофілів, натуральних кілерів, активованих CD8+ Т-лімфоцитів;

• зменшує експресію на поверхні ендотеліальних клітин молекул адгезії.

Існують дві принципові схеми призначення циклофосфану:

1. пероральний прийом у дозі 1-2 мг/кг/добу;

2. болюсне інтермітуюче довенне введення високих доз (пульс-терапія) (500-1000 мг/м²/добу або 10-15 мг/кг/добу) впродовж перших 4-6 місяців щомісячно, а потім 1 раз на 3 місяці.

Лікування циклофосфаном найчастіше поєднують із призначенням помірних чи високих доз глюкокортикоїдів, включаючи пульс-терапію. Існує також дослідження, що дані дві схеми лікування за ефективність приблизно одинакові, але на фоні інтермітуючого довенного болюсного введення препарату частота токсичних реакцій є меншою, ніж при застосуванні циклофосфану per os.

Препаратом другого ряду є азатіоприн, який зазвичай використовується після досягнення ремісії після прийому циклофосфану. За механізмом дії азатіоприн відносять до антиметаболітів. Він включається як “несправжня основа” в молекулу ДНК і таким чином порушує її реплікацію. Азатіоприн дії на клітини переважно в S-фазі. На відміну від алкілуючих з’єднань, азатіорин володіє цитостатичною активністю. Отпимальна дозу препарату 1-3 мг/кг/добу. У перші два місяці лікування азатіоприном необхідний контроль за кількістю тромбоцитів і лейкоцитів. Підтримуюча дозу – 50 мг/добу.

С. Плазмаферез.

У ревматології плазмаферез почали використовувати з 70-х років. Його механізми пов’язують із покращанням функціональної активності ретикулоендотеліальної системи, видаленням аутоантитіл, циркулюючих імунних комплексів і запальних медіаторів із кров’яного русла. При проведенні плазмаферезу необхідно дотримуватися певних правил, від яких залежить ефективність процедури:

1. Слід видаляти не менше 40 мл/кг/добу плазми 3 рази на тиждень впродовж 3-х тижнів або 60 мл/кг/добу впродовж 6 днів.

2. В усіх випадках, за винятком тромботичної тромбоциопенічної пурпури, для заміщення втрат рідини слід використовувати 4-5% розчин альбуміну.

3. Слід поєднувати плазмаферез з інтенсивною глюкокортикоїдною і цитостатичною терапією. В день проведення плазмаферезу прийом гормонів і цитостатиків необхідно здійснювати після процедури.

Загальна частота ускладнень при проведенні плазмаферезу коливається від 4,5% до 25%. Найчастіше зустрічаються кардіогенний шок, анафілактичні і цитратні реакції.

Найчастіше в лікуванні системних васкулітів використовують комбіновану терапію із застосуванням глюкокортикоїдів і цитостатиків. У більшості схем лікування хворих з некротизуючими васкулітами індукція ремісії досягається застосуванням глюкокортикоїдів і циклофосфаміду, включаючи пульс-терапію ними. Приблизна схема лікування хворих із системними васкулітами представлена в наступній таблиці 65.

Таблиця 5.44.

Схема призначення високих доз циклофосфану і метилпреднізолону у вигляді пульс-терапії для лікування системних васкулітів (R.A.Lugmani et al., 1996)

	Циклофосфан 15 мг/кг/добу (максимально 1000 мг в/в)	Метилпреднізолон 10мг/кг/добу (максимально 1000 мг в/в)
Курси пульс-терапії на 0,2,4,7,10,13,17,21,25,30,35,40,46 і 52-ому тижні
Креатинін крові (мкмоль/л)
< 150	15 мг/кг	10 мг/кг
150-250	10 мг/кг	10 мг/кг
251-500	7,5 мг/кг	10 мг/кг
> 500	5 мг/кг	10 мг/кг
Ураження кісткового мозку (цитопенія)	Припинити введення, після нормалізації показників зменшити дозу на 25%	10 мг/кг
Вік >70 років	10 мг/кг	10 мг/кг

D. Пентоксифілін.

Це препарат ксантинової фосфодіестерази, який покращує доставку кисню до тканин при периферичних судинних захворюваннях. Пентоксифілін широко застосовується при лікуванні системних васкулітів, особливо при вазоспастичному і ішемічному синдромах, при ураженні шкіри і нирок. Препарат проявляє протизапальний і імуномодулюючий ефекти, поряд із традиційним дезагрегантним. Пентоксифілін деякі автори відносять до базової терапії системних васкулітів.

Лікування розпочинають з довенних крапельних інфузій по 200-300 мг/добу (на 200 мл фізіологічного розчину). На курс – 10-15 інфузій. Безпосередньо після цього переходять на пероральний прийом препарату по 600-800 мг/добу впродовж 30-45 днів з наступним зниженням дози до 200-300 мг/добу і її прийомом впродовж тривалого часу (6-12 місяців).

Е. Амінохінолонові препарати.

Найчастіше використовують два синтетичних 4-амінохінолонових аналога: хлорохін дифосфат (делагіл) і гідроксихлорохін сульфат (плаквеніл). Обидва препарати мають одинакову клінічну ефективність, але делагін в 2-3 рази токсичніше за плаквеніл.

Механізм дії цих препаратів пов’язаний із:

• пригнічення процесингу і презентації антитіл;

• гальмування проліферативної відповіді лімфоцитів при стимуляції їх мітогенами, пригнічення активноті природних кілерних клітин;

• пригнічення спонтанної і інтерферон-індукованої активності природніх кілерів;

• пригнічення синтезу інетрлейкіну-1, фактору некрозу пухлин- макрофагами;

• пригнічення синтезу інтерферону- антивованими Т-лімфоцитами;

• індукція апоптозу ендотеліальних клітин і лімфоцитів.

Антималярійні препарати пригнічують агрегацію і адгезію тромбоцитів, знижують в’язкість крові, зменшують розміри тромба, володіють певною противірусною активністю, проявляють гіполіпідемічний ефект. Таким чином, ці препарати необхідно включати в базову терапію пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку серцево-судинних ускладнень, а також при тривалій глюкокортикоїдній терапії.

Звичайна добова доза плаквенілу становить 400 мг (6,5 мг/кг), а делагілу – 250 мг (4,0 мг/кг). Тривалий прийом цих препаратів вимагає постійного офтальмологічного контролю внаслідок небезпеки розвитку хінолонової ретинопатії. Її основними симптомами є центральна скотома, звуження периферичних полей зору, пізне погіршення зору.

В комплексній терапії системних васкулітів використовують також дипіридамол (200-400 мг/добу), тиклід (500 мг/добу), аспірин (<100 мг/добу), гепарин (15000-20000 ОД/добу 4-6 тижнів), простациклін, вазапростан, ензимні препарати (вобензим, флогензим, мульсал), антагоністи кальцію (ніфедипін 60 мг/добу) та інші.

Розвиток ускладнень при системних васкулітах, як правило, вимагає узгоджених дій отоларингологів, невропатологів, окулістів, хірургів і др. Тому в таких випадких важливим є єдиний підхід до лікування системних васкулітів.

Системні васкуліти розглядаються як гетерогенна група захворювань, обєднана одним спільним синдромом – васкулітом. Тому в деяких клінінчих випадках неможливо чітко віддиференціювати нозологічну форму системного васкуліти. Грунтуючись на провідному синдромі, можливе виставлення узагальнюючого діагнозу – системний васкуліт із вказівкою на ступінь його активності і ступінь ураження систем і органів. Проте одним із найпоширеніших форм системних васкулітів і одним із найдраматичніших за наслідками є вузликовий поліартеріїт, тому саме йому ми приділили основну увагу серед численної групи системних васкулітів.