Лизосомные болезни накопления
Как уже было сказано, обширная группа лизосомных болезней накопления связана с нарушением функционирования лизосом. В частности, с генетически обусловленным дефицитом некоторых ферментов, что ведет в накоплению в органах и тканях определенных веществ, являющихся субстратом этих ферментов.
Лизсомные болезни делятся на следующие группы:
мукополисахаридозы (нарушение обмена глаикозамингликанов, 5 типов, синдром Хантера)
муколипидозы (накопление мукополисахаридов, гликопротеинов, олигосахаридов и гликолипидов, сиалидоз)
гликогенозы (нарушение синтеза и расщеплении гликогена, болезнь Гирке)
сфинголипидозы (нарушение накопления липидов, болезнь Тея-Сакса)
болезни накопления гликопротеинов (фукозидоз)
Клиническая картина первого наследственного заболевания из группы лизосомных болезней накопления (болезнь Тея — Сакса) была описана в 1881 году. Среди 7000—8000 новорождённых диагностируют около одного заболевания этой группы. Каждое заболевание индивидуально встречается не чаще, чем у одного из 100 тысяч новорождённых, при этом распространённость конкретного заболевания в различных популяциях может значительно варьировать. Распространение мутаций, ведущих к какому-либо заболеванию из группы лизосомных болезней накопления, определяется популяционно-генетическими факторами и, в первую очередь, связано с эффектом основателя1. Подавляющее большинство лизосомных болезней накопления наследуются аутосомно-рецессивно, за исключением трёх заболеваний, которые наследуются сцепленно с полом. К этим трём заболеваниям относятся мукополисахаридоз Хантера (МПС II) и болезнь Фабри, являющиеся рецессивными Х-сцепленными заболеваниями, а также синдром Данона, являющийся доминантным Х-сцепленным заболеванием.
Лизосомные болезни накопления характеризуются:
прогрессирующим течением,
высокой инвалидизацией,
высокой смертностью пациентов.
Наиболее характерными общими особенностями клинической картины для большинства лизосомных болезней накопления являются:
органомегалия2 (преимущественно гепатомегалия3 и спленомегалия4),
костные аномалии,
различной степени выраженности нарушения со стороны центральной нервной системы,
грубые особенности строения волос и лица.
До недавнего времени терапия наследственных болезней накопления носила исключительно паллиативный характер.
Болезнь Тея-Сакса
Заболевание вызвано мутацией в гене HEXA, который находится на длинном плече 15 хромосомы. Таким образом, вероятность рождения больного ребёнка есть только в случае, когда оба родителя являются носителями мутантного гена, и составляет 25 %. Болезнь чаще встречается у евреев-ашкеназов5. Среди них около 3 % являются носителями мутации в гене HEXA. Также болезнь распространена среди франкоканадцев, каджунов6 и амишей старого обряда. Среди других групп населения средняя частота носительства рецессивного мутантного гена ~0,3 %. Для болезни Тея—Сакса характерно наличие красного пятна, расположенного на сетчатке напротив зрачка. Это пятно можно увидеть с помощью офтальмоскопа. Различают три формы болезни Тея — Сакса:
Детская форма — через полгода после рождения у детей отмечается прогрессирующее ухудшение физических возможностей и умственных способностей: наблюдаются слепота, глухота, потеря способности глотать. В результате атрофии мышц развивается паралич. Смерть наступает в возрасте до 3—4 лет.
Подростковая форма — развиваются моторно-когнитивные проблемы, дисфагия (нарушение глотания), дизартрия (расстройства речи), атаксия (шаткость походки), спастичность (контрактуры7 и параличи). Смерть наступает в возрасте до 15—16 лет.
Взрослая форма — возникает в возрасте от 25 до 30 лет. Характеризуется симптомами прогрессирующего ухудшения неврологических функций: нарушение и шаткость походки, расстройства глотания и речи, снижение когнитивных навыков, спастичность8, развитие шизофрении в форме психоза.
В настоящее время лечение не разработано. Медицинская помощь сводится к облегчению симптомов, а в случае поздних форм болезни к задержке её развития. Поиск возможных способов лечения продолжается. Замена отсутствующего фермента оказывается неэффективной из-за большого размера молекул гексозаминидазы, неспособных пройти сквозь гематоэнцефалический барьер и оболочку нейронов. Среди методов генотерапии опробовано введение нового генетического материала в клетки при помощи вирусного вектора и трансплантации стволовых клеток. Но положительных результатов не получено, исследования продолжаются. Наиболее перспективной считается субстрат редуцирующая терапия9 с использованием фермента сиалидазы, который стимулирует катаболизм GM2 ганглиозидов. Ожидается разработка фармакологического препарата, повышающего экспрессию лизосомальных сиалидаз внутри нейронов.