Поликлиническая педиатрия / Клинические рекомендации (разных лет) / Запор

Пакетик Мукофалька можно растворить в стакане холодной воды (150 мл), размешать и выпить. Также Мукофальк можно растворить в стакане теплой воды и оставить до образования желе (одна доза Мукофалька полностью адсорбирует 150 мл воды; 1 г псиллиума в составе препарата связывает 30 мл воды), затем употребить внутрь в таком виде. Кроме того, Мукофальк можно растворять не только в воде, но и в другой жидкости (кефире, молоке, питьевом йогурте, минеральной воде, соках и т.д.).

Особый интерес представляет комбинированное лекарственное средство, в состав которого входят инулин и масляная кислота – Закофальк

(Dr.Falk Pharma, Германия).

Инулин с химической точки зрения относится к группе соединений, именуемых фруктанами, представляющих собой линейные полимеры фруктозы со степенью полимеризации более 10. Инулин содержится во многих растениях, в т.ч. в клубнях и корнях артишоков и одуванчиков, в топинамбуре, чесноке, луке, злаках, фруктах. Промышленным источником инулина является корень цикория. Пребиотический эффект инулина связан с тем, что β-связь молекул фруктанов не расщепляется α-глюкозидазами тонкой кишки, в результате чего они достигают толстой кишки, где утилизируются микроорганизмами, в т.ч. бифидобактериями [21].

Биологические эффекты инулина многообразны и связаны как со стимуляцией нормальной кишечной микрофлоры, так и прямым влиянием на биохимические процессы в кишечнике. Инулин повышает всасывания кальция и магния в толстой кишке, снижает уровень триглицеридов в крови, модулирует секрецию инсулина. Одним из механизмов, обуславливающих как перечисленные, так и многие другие эффекты, является усиление продукции бутирата кишечной микрофлорой.

Масляная кислота – одна из КЦЖК и один из основных продуктов бактериального метаболизма. У здоровых людей кишечная продукция масляной кислоты как результат микробного метаболизма в толстой кишке достигает 5 г/день [22]. Масляная кислота является важнейшим энергетическим источником для колоноцитов, но также принимает участие во многих других процессах макроорганизма, а также в регуляции кишечной моторики. Основными продуцентами бутирата являются эубактерии, пептококки, фузобактерии и клостридии [23]. Из-за высокого уровня легкодоступных субстратов слепая и восходящая ободочная кишка являются участками самого интенсивного бактериального метаболизмам и здесь образуется максимальная концентрация КЦЖК, хотя количество бактерий здесь ниже, чем в дистальных отделах [24].

Большинство про- и пребиотиков действуют в проксимальном отделе толстой кишки. И только медленно ферментируемые пребиотики (с боль-

шей длинной цепи и разветвленные) способны оказывать частичный эффект на дистальные отделы толстой кишки. С другой стороны, дистальных отделов толстой кишки могут достичь средства в специальной лекарственной форме, например, инулин и масляная кислота в составе Закофалька.

Закофальк представляет собой комбинированный пребиотик, в состав которого входят инулин (250 мг в 1 тв. бл.) и масляная кислота (в виде бутирата кальция, 250 мг в 1 табл.). Особенностью Закофалька является его лекарственная форма на основе полимерной мультиматриксной системы (NMX™), обеспечивающей постепенное высвобождение действующего начала на протяжении толстой кишки в течение 24 часов [25]. Назначают Закофальк детям старше 12 лет внутрь до еды, не разжевывая по 3–4 табл. в день. Длительность приема не менее 30 дней.

Масляная кислота в составе Закофалька участвует в регуляции и нормализация процессов энергетического снабжения колоноцитов, синтеза липидов мембран, защитного барьера и проницаемости слизистой оболочки толстой кишки, подавления окислительного стресса, воспаления, колоректального канцерогенеза, восстановления водно-электролитного баланса [26]. В результате метаболизма инулина микрофлорой образуется эндогенная масляная кислота, а также оказывается его собственное пребиотическое действие в виде стимуляции роста полезной микрофлоры толстой кишки. Совокупное действие обоих компонентов приводит к нормализации кишечной микрофлоры, ее метаболизма и состояния слизистой оболочки тонкой кишки. Показана эффективность Закофалька при СРК у взрослых [27].

Закофальк рекомендуется применять в составе комплексной терапии при нарушениях состава микрофлоры толстой кишки, приеме антибиотиков, СРК, кишечных инфекциях, паразитарных инвазиях, операциях на кишечнике, воспалительных заболеваниях кишечника, лучевой терапии (радиационный колит), дивертикулярной болезни, атеросклерозе сосудов кишечника, ишемическом колите, раке толстой кишки.

Солевые слабительные показаны при отравлениях, возможно применение при срочной подготовке кишечника к рентгенологическому исследованию. Для лечения хронических запоров не рекомендованы.

Спирты (сорбитол, маннитол; лактитол; глицерин) действуют на уровне тонкой кишки, способствуют выделению в ее просвет большого количества жидкости, разжижение кала – часто до степени диареи. Большинство из этих препаратов для лечения запоров не используется (исключение – лактитол).

К средствам, размягчающие фекалии, относятся вазелиновое, миндальное, фенхелевое и другие минеральные масла (лубриканты), а также жидкий парафин. Эти препараты не имеют самостоятельного значения в терапии хронических запоров у детей старшего возраста и взрослых. Дли-

тельное и регулярное применение минеральных масел может привести к нарушенному всасыванию жирорастворимых витаминов, гранулематозным реакциям. При использовании минерального масла в лечении запоров у детей раннего возраста имеется риск аспирации. Его следует избегать у младенцев и у детей, которые отказываются его принимать или имеют дисфагию, или рвоту.

Класс стимулирующих слабительных средств, состоящий из нескольких лекарств и препаратов трав, получил свое название потому, что в прошлом стимулирующее влияние на моторику считалось основным механизмом их действия. В настоящее время выяснено, что, помимо стимуляции моторики тонкой кишки, представители этого класса лекарственных средств воздействуют на транспортные системы слизистой оболочки [28]. К стимулирующим слабительным относятся препараты сенны, крушины, ревеня (активное вещество антрагликозиды), бисакодил, пикосульфат натрия, алоэ, фенолфталеин (активное вещество – производные дифенилметана),

атакже касторовое масло, гидроокиси жирных кислот, желчные кислоты. При длительном приеме препаратов этой группы имеется риск разви-

тия постоянной секреторной диареи с потерей жидкости и электролитными нарушениями. Антрагликозиды, содержащиеся в этих препаратах, способствуют аллергическим реакциям, развитию лекарственной диарее с метаболическими нарушениями; имеется риск возникновения меланоза толстой кишки. При длительном применении развивается эффект привыкания. Дифенолы или дифенометаны оказывают канцерогенный и токсический эффекты.

Доказано, что препараты этой группы не следует употреблять длительно и регулярно. Прежде всего, это связано с развитием толерантности к терапии: по мере увеличения продолжительности эффективность лечения снижается. Кроме того, при ежедневном приеме не удается достичь должного объема кишечного содержимого, с этим связано появление схваткообразных болей в животе, тенезмов. У 1/3 больных, использующих в лечении запоров стимулирующие слабительные, формируется «инертная» толстая кишка. Через 3 года постоянного приема слабительных этой группы эффект достигается у 73% больных, через 5 лет – у 50%, через 10 лет – только у 11% пациентов.

Секреторные слабительные (препараты сенны) имеют уровни доказательности В, С [29] и назначаются, в основном, при запорах с низкой пропульсивной активностью кишечника. В экономически развитых странах эта группа слабительных применяется реже, чем осмотические (Prescription Cost Analysis: England 2005-6. National Statistics / Department of Health, 2007). В развивающихся странах они используются чаще, чем все осталь-

ные слабительные вместе взятые из-за низкой стоимости и достаточно высокой эффективности.

Особый интерес представляет комплексный препарат в виде микроклизмы – Микролакс (Famar, Orleans, Франция (ООО «Джонсон & Джонсон», Россия). В его состав (в 1 мл раствора для ректального введения) входят натрия цитрат – 90 мг, натрия лаурилсульфоацетат 70% – 12,9 мг (соответствует 9 мг натрия лаурилсульфоацетата), раствор сорбитола 70% – 893 мг (соответствует 625 мг сорбитола). Механизм действия слабительного Микролакс заключается в расщеплении каловых масс цитратом натрия, который вытесняет связанную с каловыми массами воду, содержащуюся в каловых массах, что способствует их выведению из кишечника. Каловые массы могут рассматриваться как коагулированная суспензия, в которой молекулы воды связаны с ионами, обладающими относительно высокой тенденцией к гидратации. Цитрат натрия при добавлении к каловой суспензии замещает анионы, содержащиеся в данной суспензии и, таким образом, высвобождает воду, до этого связанную с этими анионами. Данный процесс называется «пептизация». Сорбит значительно повышает высвобождение воды под воздействием цитрата натрия. Натрия лаурилсульфоацетат является нетоксичным и не раздражающим увлажняющим агентом, который облегчает проникновение раствора в каловые конгломераты. Эффект наступает через 5–15 мин.

Новорожденным и детям до 3 лет содержимое одной микроклизмы вводят ректально, вставляя наконечник на половину длины. Взрослым и детям старше 3 лет вводить содержимое одной микроклизмы (5 мл) ректально, вставляя наконечник на всю длину.

Микролакс не вызывает привыкания и подходит для длительного применения.

При «боязни горшка» лечение следует начинать не со слабительных, а с опорожнения кишечника с помощью микроклизм Микролакс или свечей с глицерином (холодные, из холодильника), реже – очистительных клизм для стимуляции дефекации. Эти процедуры желательно проводить ежедневно для преодоления психологического барьера перед опорожнением. Далее, после преодоления «боязни горшка», слабительные препараты.

При анальных трещинах, сформированных на фоне запора, рекомендуется:

•соблюдение щадящей диеты (исключение из рациона пряных, острых, жирных и жареных блюд, обязательное употребление продуктов, содержащих грубоволокнистую клетчатку (отруби);

•очистительные микроклизмы, содержащих натрия лаурилсульфоацетат в течение 10–14 дней;

•теплые сидячие ванночки со слабыми антисептическими растворами (ромашки, шалфея) после каждого акта дефекации;

•масляные микроклизмы перед дефекацией;

•для улучшения репарации слизистой оболочки анального отверстия ректальные свечи гемостатическим, противовоспалительным и репаративным действием;

•после репарации анальных трещин – слабительные средства.

При «каловом завале» для эвакуации из кишки плотных каловых масс могут быть использованы пероральные и ректальные препараты: очистительные клизмы, минеральные масла или микроклизмы с лаурилсульфатом (Микролакс). Применение слабительных препаратов до ликвидации калового завала может усугубить недержание кала. Ряд пациентов с субкомпенсированным и декомпенсированным течением ЗФП могут нуждаться в госпитализации.

Поддерживающая терапия должна продолжаться в течение, по крайней мере, 2-х мес. Все симптомы запора должны быть устранены, по крайней мере, за 1 месяц до прекращения лечения (ESPGHAN, NASPGHAN, 2014).

Слабительные средства, используемые для лечения запора у детей представлены в таблице (табл. 21).

Абсолютными противопоказаниями к назначению слабительных считаются:

•абдоминальный болевой синдром неясной этиологии;

•состояние «острого живота»;

•угроза желудочно-кишечного кровотечения, подозрение на оккультную (скрытую) кровопотерю;

•явления перитонита;

•острый токсический и нетоксический мегаколон;

•паралитическая кишечная непроходимость.

Для регуляции моторно-эвакуаторной функции кишечника в ком-

плексе лечения запоров могут использоваться спазмолитики и прокинетики. Выбор препарата обусловлен конкретной клинической ситуацией.

В составе комплексной терапии запоров могут использоваться прокинетики, действующие на все отделы ЖКТ, среди которых в педиатрии разрешен только тримебутин. Препарат домперидон при ЗФП у детей применяется редко, т.к. в основном действует на верхние отделы пищеварительного тракта.

Тримебутин [2-(диметиламино)-2-фенилбутилэфир 3,4,5-триметок- сибензойной кислоты] был впервые синтезирован Laboratoires Jouveinal (Франция) в 1969 г. На протяжении многих лет он применялся и применяется в различных странах мира для лечения функциональных нарушений желудочно-кишечного тракта у детей и взрослых.

Тримебутин (Тримедат, Валента Фарма, Россия) является агонистом периферических опиатных рецепторов трех основных типов (µ, δ, κ), расположенных на гладкомышечных клетках на всем протяжении желудочно-кишечного тракта. Результатом этого является модулирующий эффект тримебутина на моторику пищеварительной системы. Кроме того, он влияет на висцеральную чувствительность органов пищеварения, оказывая умеренное анальгетическое действие, в т.ч. и при СРК. В основе этого эффекта лежит влияние препарата на антиноцицептивную систему организма с повышением порога болевой чувствительности, модификации оценки боли, снижению чувствительности рецепторов к медиаторам воспаления. Более того, тримебутин обладает местным обезболивающим действием [30, 31]. Тримебутин оказывает влияние и на гуморальную регуляцию моторики желудочно-кишечного тракта, повышая секрецию мотилина и снижая уровень гастрина, глюкагона, панкреатического полипептида, инсулина и вазоактивного кишечного пептида [32].

Другими фармакологическими эффектами тримебутина являются снижение давления нижнего пищеводного сфинктера, ускорение опорожнения желудка. Благодаря действию на различные типы опиатных рецеп-

торов тримебутин восстанавливает нормальную физиологическую активность мускулатуры кишечника, снижая ее в случае повышения и, наоборот, в связи с чем может применяться при всех формах СРК.

При исследовании прокинетических эффектов тримебутина на здоровых добровольцах было показано ускорение эвакуации жидкости из желудка на 19% при пероральном приеме в дозе 200 мг в сутки и модулирующее действие на электрическую активность желудочно-кишечного тракта [33, 34]. По данным J.C.Schang и соавт. через один месяц терапии тримебути-

ном в дозе 300 мг/сут per os частота стула увеличилась у 86% пациентов с СРК-З [35]. Тримебутин в дозе 400 мг при внутривенном введении был эффективен при послеоперационном парезе кишечника и сокращал время восстановления моторики кишечника у пациентов, перенесших операцию на брюшной полости [36]. При СРК с диареей тримебутин устраняет повышенную моторику кишечника, ускоряет транзит по кишечнику в случаях запора, снижает висцеральную гиперчувствительность, оказывает спазмолитический эффект [32, 37].

Накоплен значительный опыт применения тримебутина в педиатрической практике. Так, в открытом исследовании C.Dupont и соавт. был показан достоверный положительный эффект применения тримебутина у детей с функциональными нарушениями моторики желудочно-кишечного тракта [38].

Тримебутин выпускается в форме таблеток по 200 мг с одной риской и 100 мг с двумя рисками. Детям в возрасте до 6 мес. препарат назначается по 12,5 мг 2–3 раза в сутки, в возрасте от 6 мес. до 1 года – по 25 мг 2 раза в сутки, в возрасте 1–5 лет – по 25 мг 3 раза в сутки, в возрасте старше 5 лет – по 50 мг 3 р в сутки детям в возрасте старше 14 лет и взрослым – по 100–200 мг 3 раза в сутки.

В последние годы арсенал прокинетических средств значительно рас-

ширился, однако все они на сегодняшний день не разрешены в педиатрической практике. Широкое распространение при лечении взрослых больных получили агонисты рецепторов 5-гидрокситриптамина (серотонина) 4-го подтипа, обладающие значительной фармакологической эффективностью на уровне средних и дистальных отделов кишечника (tegaserod

иprucalopride). К данной группе относился и широко применявшийся на протяжении многих лет препарат цизаприд, в настоящее время снятый с производства в связи с выявленными побочными эффектами на проводящую систему сердца. Обобщение значительного числа клинических испытаний препарата следующего поколения тегасерода у взрослых пациентов

иподростков с СРК-З, показало, что его применение достоверно приводит к увеличению частоты стула и, в целом, к уменьшению выраженности клинических проявлений заболевания [39]. Однако и этот препарат, хотя и в

меньшей степени, обладает потенциальными побочными кардиоваскулярными эффектами. Последующие исследования привели к появлению препарата прукалоприд, характеризующегося достаточно высокой эффективностью и значительно меньшей частотой побочных эффектов в виде болей в области сердца и диареи [40].

Интересные перспективы предполагает также разработка снижающих висцеральную чувствительность антагонистов рецепторов 5-гидрокси- триптамина 3-го подтипа (alosetron), особенно для лечения СРК с диареей.

Крассматриваемой группе относятся также селективные антагонисты мускариновых рецепторов (такие как zamifenacin и darifenacin) и антагонисты бета3-адренорецепторов (находящийся в стадии разработки

SR-58611A). Новым направлением является применение блокаторов ре-

цепторов холецистокинина (CCKA-рецепторов), обладающих одновременно стимулятором рецепторов мотилина, единственным представителем которых дошедший на сегодня до этапа клинических испытаний является loxiglumide (и его правовращающий изомер dexloxiglumide). Препарат стимулирует моторику желудка и кишечника, сокращает время транзита по толстой кишке, а также снижает висцеральную чувствительность [41].

Некоторое время назад в качестве прокинетика применялся и эритромицин, хорошо известный препарат из группы макролидов, а также другие 14-членные макролиды. Эритромицин также является агонистом рецепторов мотилина на клетках гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта. Препарат ускоряет опорожнение желудка и сокращает время транзит по кишечнику. В толстой кишке его влияние в большей степени прослеживается в восходящем отделе, по сравнению с нисходящим отделом.

Еще одно направление – применение просекреторных препаратов, в частности, агониста гуанилат-циклазы С, препарата Linaclotide, находящегося сейчас в фазе 3 клинических испытаний. Препарат не всасывается в кишечнике и оказывает стимулирующее действие на хлоридные каналы второго типа клеток слизистой оболочки кишечника, что вызывает усиление секреции, увеличение объема и разжижение стула и как следствие усиление моторики. Испытания показали его эффективность в плане увеличения частоты дефекаций при СРК-З, уменьшения болевого синдрома, дискомфорта, вздутия живота. Побочным эффектом препарата может быть обусловленная им диарея. Также указывается на возможность рвоты и болей

вобласти сердца, однако частота развития этих побочных эффектов относительно невелика [42, 43].

Ксожалению, перечисленные выше препараты или находятся в стадии разработки, или отсутствуют на отечественном рынке, и все они не могут применяться в педиатрической практике.