Рак предстательной железы
.pdfбольных начальными стадиями заболевания.
Основные методы лечения локализованного РПЖ.
1.Отсроченное лечение (динамическое наблюдение)
2.Радикальная простатэктомия
3.Лучевая терапия
а) дистанционная б) внутритканевая (брахитерапия)
4.Методы в стадии разработки а) криотерапия
б) сфокусированный ультразвук высокой интенсивности (HI-FU) в) фотодинамическая терапия
Отсроченноелечение. ВыжидательнаятактикаприРПЖ, котораязаключаетсяв том, что лечениеначинаетсяспоявлениемклинических симптомовзаболевания, до сих пор остаётся предметом споров, однако в последние годы она находит все большее число сторонников. Динамическое наблюдение признано целесообразным у больных пожилого возраста при высокодифференцированных опухолях небольших размеров. Кроме того, выжидательная тактика особенно показана людям пожилого и старческого возраста, у которых не ожидается долгой продолжительности жизни с момента выявления заболевания, поскольку у них часто имеются тяжелые сопутствующие заболевания. Однако больному и родственникам необходимо разъяснять, какие соображения заставляют откладывать активное лечение. Такие больные нуждаются в постоянном наблюдении с контролем за уровнем ПСА. Такой же подход возможен у пожилых людей с более крупными опухолями (Т3), так как результаты долгосрочных исследованийсвидетельствуютонизкойчастотеметастазированияутакихбольных. По результатам последних исследований при выжидательной тактике высокодифференцированные опухоли (число баллов Глисона 2—4) метастазируют в 2,1% случаев в год, агрессивные опухоли (число баллов Глисона 7—10)— в 13,5% случаеввгод. Больныесопухоляминизкойградацииживутболее10 летв87% случаев; больныеснизкодифференцированнымиопухолями— в26% случаев.
Радикальнаяпростатэктомия(РПЭдосихпоростается«золотымстандартом» лечения локализованного РПЖ, с которым сравнивают все остальные варианты терапии. При этом операция может быть выполнена как позадилонным, так и промежностным доступом. Также возможно проведение лапароскопической и роботассистированной радикальной простатэктомии. Вне зависимости от доступа и техники, операция заключается в удалении предстательной железы, семенных пузырьков и тазовых лимфатических узлов. При этом может быть выполнен пеодложенный P.C.Walsh в 1982 году нерво-сберегающий вариант радикальной простатэктомии, при котором происходит сохранение сосудисто-нервных пучков, идущих к кавернозным телам. Тем не менее следует помнить, что основной задачей операции является избавление пациента от рака простаты, а не сохранение эректильной функции в послеоперационном периоде. Таким образом, данный вариант операции возможно произвести не всем пациентам. Несомненными преимуществами хирургического подхода являются точные знания о степени распространенности опухолевого процесса,
включаяинформациюосостояниикапсулыпредстательнойжелезы, наличияопухолив краях резекции и регионарных лимфатических узлах. Также данный метод лечения позволят избавиться от существующей у большинства мужчин доброкачественной гиперплазии (аденомы) предстательной железы. Тем не менее, существуют и осложнения данной процедуры, наиболее частыми и неприятными из них являются кровотечения, воспаление, тромбоэмболия, несостоятельность уретрального анастомоза, недержание мочи, эректильная дисфункция. К сожалению, последние два носят зачастую необратимый характер и существенно снижают качество жизни пациентов. Частота данных осложнений сильно варьирует в зависимости от техники выполнения операции и опыта хирурга. Ведущие хирурги-урологи сообщают о способности удерживать мочу у 90-95% прооперированных больных и о сохранении потенцииу90% пациентов, перенесшихнерво-сберегающуюпростатэктомию.
ЛучеваяТерапия
Основным принципом лучевой терапии злокачественных опухолей является подведениедозыизлучениястрогонаопухоль, втовремякакокружающиенормальные ткани и органы должны получить минимальную или, во всяком случае, такую дозу, величина которой не вызывает необходимых изменений их структуры и функции. В связи с этим лучевая терапия один из наиболее технически сложных и одновременно быстро развивающихся разделов медицины. В течение последних 20-ти лет произошли серьезные изменения в понимании роли лучевой терапии в лечении РПЖ. Многочисленные исследования показали, что эскалация дозы ведет к лучшим результатам лечения, в связи с чем потребовалось создание таких методов, которые позволяли бы с одной стороны подводить большую дозу облучения на предстательную железу, приэтомнеувеличиваянагрузкунапрямуюкишку, уретруимочевойпузырь.
Дистанционная лучевая терапия (ДЛТ) может производиться с помощью линейных ускорителей электронов в конформном 3D режиме а также использоваться вариант с модуляцией пучка по интенсивности (IMRT), что совместно с многолепестковыми коллиматорами, специальными программами планирования и металлическимимаркерами, установленнымивтканипредстательнойжелезыпозволяет достигать дозы в 84-86 Гр без выраженного повреждения окружающих критических органов.
В настоящее время в клинической практике ДЛТ проводится в общей дозе 72-76 Гр в два этапа, во время первого происходит облучение предстательной железы и регионарных зон в дозе 45-50 Гр, с последующим, после стихания острых лучевых реакций, облучениемтолькопредстательнойжелезыдообщейжелаемойдозы.
Использование протонов в лучевой терапии рака предстательной железы рассматривается как перспективная альтернатива фотонному облучению в связи с тем, что протоны выделяют максимум энергии в конечной точке своей траектории в ткани (пик Брегга) в отличие от облучения фотонами, при котором доза облучения распределяется по всей длине пробега. Кроме того, при протонном облучении отмечается резкий спад дозы в области за пиком Брегга, что означает значительное уменьшение повреждения здоровых тканей вне облучаемого объема, тогда как при фотонном облучении лучевую нагрузку получают все ткани по пути пробега частиц, включаядозунавыходе.
Однако, на практике, отрицательной стороной является то, что эффективность распределениядозыввысокойстепенизависитотизменениярасположениявнутренних органов, например при наполнении мочевого пузыря или прямой кишки, поэтому при лечении РПЖ протонное облучение проводят, как правило, с боковых полей. Также возможно, что лучевая терапия с высокой линейной передачей энергии протонами или ионами углерода имеет более выраженный биологический эффект, чем при использовании фотонов, в связи с тем, что протоны и ионы углерода несут большую энергию для разрушения ДНК, если рассматривать одинаковые дозы для каждого вида частиц. Однако на сегодняшний день еще нет результатов рандомизированных исследований, демонстрирующих преимущества в выживаемости больных, перенесшихпротонную лучевую терапиюпо сравнениюсIMRT, что непозволяет пока рассматриватьеекакстандартныйвариантлечения.
Брахитерапия или контактная лучевая терапия является одним из хорошо зарекомендовавших себя методом лечения локализованного РПЖ благодаря возможности достижения высокой дозы облучения с минимальным повреждением окружающих органов. Брахитерапия может проводится как самостоятельный метод у больныхвгруппеблагоприятногоиумеренногопрогнозалокализованногоРПЖ, такив сочетаниисДЛТубольныхвгруппеплохогопрогнозаиприместно-распространенном раке. Существует 2 варианта брахитерапии: с использованием постоянных или временных источников. При брахитерапии с использованием постоянных источников в ткань предстательной железы имплантируются капсулы, содержащие радиоактивные источники (йод-125, палладий-103, цезий-137). В ведущих центрах при правильном отборе больных данный вариант лечения демонстрирует схожие с радикальной простатэктомией показатели выживаемости с меньшим числом осложнений. Также преимуществом данного метода является быстрота лечения — зачастую имлантация источников может проводится амбулаторно с быстрым возвратом пациентов к обычной жизни. При контактной лучевой терапии с использованием временных источников в тканьпредстательнойжелезыподконтролемУЗустанавливаютсяспециальныеиглы— интрастаты, через которые радиоактивный источник (иридий-192, кобальт-60) на определенное время подводится к заданным при планировании позициям на определенное время. Обычно данный вид облучения проводится в 1-5 сеансов в зависимости от разовой и желаемой общей дозы, и восновномиспользуется в качестве буставсочетаниисдистанционнойлучевойтерапией.
Криотерапия заключается в создании низких и сверхнизких температур с помощью жидкого азота, который циркулирует в приточно-отточной системе специального криозонда. Испарение азота, которое происходит при температуре— 196°С, приводит к быстрому и резкому охлаждению тканей, соприкасающихся с замораживающей поверхностью криозонда. При криотерапии РПЖ в мочеиспускательный канал вводится нагревательный зонд для защиты его от действия низких температур. Хирург контролирует размещение криозондов при помощи трансректального ультразвукового датчика. После этого хирург делает 5-15 введений криозонда через промежность и продвигает их к предварительно выбранным участкам опухоли. Далее в зонд подается жидкий азот или аргон, которые охлаждают клетки опухоли до — 40 градусов. Температуру внутри простаты и в окружающих тканях контролирует термодатчик, который вводится через промежность. Как только область
опухоли покрылась льдом, охлаждающее вещество удаляют и она оттаивает. Цикл охлаждения-оттаивания повторяют, затем инструменты удаляют. Длительность криотерапии рака простаты около 2 часов. Тем не менее данный метод пока нельзя считатьрадикальнымспособомлеченияРПЖ.
HIFU, что означает High Intensity Focused Ultrasound — высоко интенсивный фокусированный ультразвук, изначально разрабатывался для лечения ДГПЖ, но сейчас такжерассматриваетсякаквозможныйвариантлечениеРПЖ. Вовремяпроцедурыпри помощи ультразвука, сфокусированного на небольшой площади создается значительный подъём температуры до 80-100° C, деструктивно влияющий на ткань предстательной железы. Желаемый превалирующий эффект термический, а не кавитацияилимеханическиеповреждения. Термическоеэнерговоздействиепроисходит в течение менее одной секунды, хорошо управляется и регулируется в дозах. Температура немедленно повышается до 70 — 80 ° C, что приводит к термоаблации тканей. Окружающие ткани — в радиусе 2 мм от зоны фокусировки остаются неповрежденными. Зоныфокусировкинебольшие(2 ммх3 ммх 30 мм), выполняемые одно за другим воздействия позволяют увеличить объём ткани, подвергшейся аблации. ПосколькуHIFU необладаетионизирующимисвойствами, тканьпростатынаходящаяся напутипучкаультразвука, невходящаявобластьфокусанепоражается. Этоиявляется основным недостатком метода, т.к. могут остаться участки ткани не подвергшиеся воздействию, чтоможетбытьпричинойрецидиваопухоли.
Фотодинамическая терапия. В основе метода фотодинамической терапии лежит применение фотосенсибилизаторов, с последующим проведением светового облучения ткани предстательной железы через оптические световоды. Под воздействием лазерного света определенной длины волны фотосенсибилизатор, введенный в ткань предстательной железы, вызывает ряд реакций, которые ведут к активизации процесса перекисного окисления, выработке свободных радикалов, что, в своюочередь, приводитк:
прямому некрозу опухолевых клеток за счет высвобождения свободных радикаловкислорода;
нарушению микроциркуляции в капиллярах и развитию ишемического
некроза;
развитию местного иммунного воспаления, которое также потенциально можетприводитьвпоследующемкэффектуабляцииопухоли.
Первое поколение фотосенсибилизаторов отличалось длительным периодом экспозиции. Механизм действия следующих поколений сенсибилизаторов, которые применяются в настоящее время, основан на сосудистых эффектах, поэтому время экспозиции исчисляется минутами. В разных исследованиях лазерному облучению подвергался различный объем (половина, вся железа, резидуальные ткани после ТУР) предстательной железы. Период наблюдения в этих работах очень небольшой, в основном, авторы исследовали токсичность данного метода, переносимость различных дозвводимыхпрепаратовидозмощностиподводимоголазерногоизлучения.
Несмотря на то, что в некоторых публикациях осложнений вообще не наблюдалось (Zaak, 2003), у ряда авторов описаны достаточно серьезные осложнения, вплоть до развития ректоуретральных свищей, острой задержки мочеиспускания, и
даже сепсиса (Weersink, 2005, Trachtenberg, 2008). Такие различия связаны с применениемразличныхдозпрепаратовимощностисветовоговоздействия.
Гормонтерапия
РПЖ - это гормонально зависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген - дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Чтобы понять механизм действия противоопухолевой терапии при раке предстательной железы, важно уяснить взаимодействиегормоноввэндокриннойсистемемужчины.
Тестостерон. Яички продуцируют около 95% всех андрогенов в виде тестостерона. В яичках он продуцируется клетками Лейдига в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном (ЛГ), который секретирует аденогипофиз в ответ на высвобождение рилизинг гормона лютеинизирующего гормона гипоталамуса. Соотношение гормонов определяется состоянием гипоталамо-гипофизарно- тестикулярнойсистемы.
Механизм отрицательной обратной связи заключается в том, что при снижении уровней тестостерона гипоталамус высвобождает ЛГРГ, который в свою очередь стимулирует секрецию ЛГ, и, в конце концов, повышается секреция тестостерона. Механизм обратной связи приводит к возрастанию концентрации тестостерона, при этомуменьшаютсявыбросыЛГРГгипоталамусом.
Андрогены надпочечников. Надпочечники - это второй источник, на долю которого приходится выработка примерно 5% всех андрогенов. Под стимулирующим действием адренокортикотропного гормона (АКТГ) надпочечники секретируют андрогены - андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостеронвпериферическихтканяхивпредстательнойжелезе.
Большая доля циркулирующего тестостерона в крови связана глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином. Небольшая часть (2-3%) циркулирующего тестостерона не связана и, как считается, является функциональноактивной формой тестостерона, который проникает в ткани предстательной железы. Свободный тестостерон пересекает мембрану клетки предстательной железы, а затем в цитозолеферментом5альфа-редуктазойпревращаетсявДГТ.
Внутриклеточный ДГТ - это гормон, по андрогенной активности в 2.5 раза превосходящий тестостерон. Он связывается с рецептором внутри клеточного ядра и активирует клеточные функции. Несмотря на то, что кастрация (орхидэктомия или применение аналогов ЛГРГ) вызывают 95% снижение уровня тестостерона в сыворотке, уровень ДГТ в тканях предстательной железы изменяется меньше. Концентрация андрогенов в клетках злокачественной опухоли предстательной железы послекастрациина30-40% выше, чемвнормальных.
Таким образом, у мужчин имеется два источника андрогенов: яички и надпочечники. Существуют данные, что андрогены надпочечников способны стимулировать опухоль предстательной железы после падения концентрации тестостерона в результате хирургической или медикаментозной кастрации. В надпочечниках тестостерон образуется в процессе прямого синтеза, кроме того тестостерон образуется в периферических тканях из других гормонов надпочечников - андростендиона и дегидроэпиандростерона и их сульфатов. Тестостерон,
синтезируемый в клетках надпочечников, превращается в ДГТ в клетках предстательной железы и, следовательно, продолжает стимулировать рост РПЖ. Результатыэкспериментальныхисследованийиоткрытыхисследованийбольныхраком предстательной железы показывают, что ингибирование андрогенов надпочечников вместе с кастрацией (хирургической или медикаментозной) улучшает частоту ответана лечениеивыживаемостьпосравнениюсоднойтолькокастрацией.
Большинство методов эндокринотерапии РПЖ со времен Huggins и Hodges (1941) направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтезавяичкахикоренадпочечников.
Методыандрогеннойблокады.
1.Билатеральнаяорхидэктомия.
2.Эстрогеннаятерапия(диетилстилбестрол, этинилэстрадиол).
3."Чистые" антиандрогены(бикалутамид, флутамид).
4.Стероидныеантиандрогены(ципротеронацетат).
5.Агонисты (аналоги) ЛГРГ (бусерелин, гозерелин, люпролерин, трипторелин).
6.Блокаторысинтезаандрогенов(абиратеронаацетат)
7.Совместноеиспользованиенесколькихспособов
Идеальная терапия РПЖ включает блокаду действия андрогенов на клеточном уровне предстательной железы, что реализуется снижением связывания дигидротестостерона с ядерным рецептором при конкурентном торможении или снижении концентрации цитоплазматического рецептора андрогенов. Орхидэктомия являетсяэффективнымметодомснижениявкровиосновногобиологическогоактивного андрогена - тестостерона, но не оказывает действия на продукцию адренальных андрогенов. Препараты эстрогенного действия подавляют продукцию тестостерона яичками путем торможения секреции гонадотропинов и не действуют на секрецию адренальных андрогенов. С появлением антиандрогенов и аналогов ЛГРГ открылась новаяперспективавлечениибольныхРПЖ.
Хирургическая кастрация. В 40-х гг. кастрацию стали использовать в лечении диссеминированного РПЖ (Huggins С., Hodges C.V., 1941). Поскольку этот метод был эффективным и вызывал стойкую ремиссию у большинства больных, не отмечалось особого интереса к менее заметным физиологическим изменениям, которые развивались после андрогенной блокады, в том числе психологическое благополучие больных. Помимо утраты полового влечения и потенции, снижения качества жизни больныхотмечалисьтакиепобочныеэффектылечения, какостеопороз, атрофиямышц, гинекомастия, анемия, ростуровнейлипопротеидоввысокойплотностиидепрессия.
Двусторонняя орхидэктомия до сих пор может считаться методом выбора лечения распространенного РПЖ. Долгое время орхидэктомия занимала основное место среди возможных альтернатив. Эта относительно простая операция, которую можно выполнить под местной или неглубокой общей анестезией. Хирургическая кастрация позволяет избежать некоторых трудностей с несоблюдением пациентом медицинских рекомендаций (в частности, нерегулярного приема лекарств), однако для многихпациентовонаявляетсянеприемлемой.
Хотя орхидэктомия оказывает паллиативный эффект у 70-80% пациентов, само хирургическоевмешательствонелишенонедостатков. Орхидэктомиянеобратимаиее
благоприятное воздействие для тех 20-30% пациентов, опухоль которых не является гормонально зависимой, может быть оспорено. Кроме того, большинство больных раком предстательной железы - это люди пожилого возраста и поэтому само по себе хирургическое вмешательство и общая анестезия представляют порой существенный риск для их жизни. Для более молодых пациентов, это, кроме того, тяжелая психологическая травма. Побочные эффекты кастрации - это утрата полового влечения иприливы.
Другойнедостатоктрадиционныхметодовандрогеннойблокадыэтоизменения свойств самой опухоли, которая прогрессирует и становится андроген-независимой. В среднем через 2 года после начала лечения развивается рецидив, повышаются уровни простатического специфического антигена (ПСА), и андрогены утрачивают влияние на опухолевыйрост. Интермиттирующаяандрогеннаяблокадапозволяетвремяотвремени облегчать психологические эффекты кастрации и может временно замедлять превращениеопухоливгормонально-независимуюформу.
Эстрогенотерапия наряду с орхидэктомией долгое время являлась наиболее распространенным методом лечения РПЖ, так как в основе концепции гормонального лечения лежит нейтрализация мужских половых гормонов, то есть эндогенного тестостерона. Хороший клинический эффект с помощью кастрации и эстрогенов обусловил широкое распространение этого метода. Основное место в гормонотерапии отводилось синтетическим аналогам женских половых гормонов - эстрогенам. Однако эстрогенотерапияимеетрядоченьсущественныхнедостатков, аименно: осложнениясо стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнетается иммунитет. По сводной статистике L.O. Madsen и соавторов отосложненийэстрогеннойтерапииумирает большебольных, чемнепосредственноот рака предстательной железы. Таким образом, несмотря на определенную эффективность, эстрогенотерапия обладает серьезными недостатками в виде большого количествапобочныхэффектов. Всеэтопривелоктому, чторутиннаяэстрогенотерапия, какперваялиниялеченияраспространенногоракапредстательнойжелезы, практически оставлена. Однако, никто не отрицает возможности ее применения в качестве второй линии, в случае неэффективности или прогрессирования заболевания на фоне максимальной андрогенной блокады, или в комбинации с другими видами лечения, например, с лучевой терапией. Непременным условием при лечении эстрогенами является постоянный контроль состояния сердечно-сосудистой системы, антиагрегантнаятерапия, контрольфункциипечениипочек.
Стероидные антиандрогены. Ципротеронацетат (Андрокур). Первое сообщение об использовании ципротеронацетата (ЦПА) в качестве противоракового средства принадлежит W. Scott, Н. Schirmer (1966). В последующем терапевтический эффект андрокура при РПЖ II-IV стадии был подтвержден многочисленными наблюдениями. Препаратоказалсяодинаковоактивнымприпероральномивнутримышечномвведении, поэтому предпочтениеотданопервому способу. Хорошиерезультаты полученыкакпри монотерапии, таки при сочетании скастрацией. Андрокурназначается в суточной дозе 100-300 мг на протяжении нескольких месяцев и даже лет. Субъективное улучшение выражается в уменьшении болевого синдрома, улучшении оттока мочи, повышении аппетита. Эффективностьлеченияподтверждаетсяобъективнымиданными: регрессией опухоли и ее метастазов в лимфатических узлах, костях, легких и других органах либо
стабилизацией злокачественного роста, прибавкой массы тела, а также показателями лабораторных исследований: снижением активности кислой фосфатазы и содержания тестостерона в крови. При исследовании возможностей сочетанного применения андрокура с аналогами ЛГРГ, в частности с золадексом у 525 больных показало, что режим МАБ не имел статистически значимых преимуществ в отношении времени до прогрессирования по сравнению с монотерапией золадексом (Thorpe S.С. et al., 1996) . Другое рандомизированное исследование, включающее 368 пациентов, показало отсутствие существенного различия сочетания ЦПА с бусерелином (аналог ЛГРГ) по сравнениюсорхидэктомией(De Voogt H.J. et аl., 1994).
К побочным явлениям андрокура относятся кардиоваскулярная токсичность,
наблюдаемая у 4-10% (Osborne D.R. et al., 1990); дислипидемия (Gillat D.A. et аl., 1993);
при длительной терапии андрокуром отмечены явления гепатотоксичности, в ряде случаев, приводящие к фатальному исходу (Curr. Problebs Pharmacovig, 1995), кроме того, онспособенвызыватьгинекомастиюиугнетатьлибидо.
Определенная настороженность в отношении риска побочных реакций при лечении стероидными антиандрогенами продолжает сохраняться. Даже слабая андрогенная активность, свойственная ципротеронацетату, ограничивает его возможности как противоракового средства ввиду того, что для стимуляции роста опухоли предстательной железы достаточно минимального андрогенного воздействия (Geller J. et аl., 1986) . Все это заставило искать альтернативные методы лечения РПЖ привелоксозданиюнестероидныхантиандрогенов.
В настоящее время в клинической практике используют различные препараты этой группы (бикалутамид, флутамид). Нестероидные антиандрогены имеют преимущества перед стероидными в избирательности связывания с рецепторами андрогенов в ткани предстательной железы, тогда как стероидные антиандрогены связываются в значительной степени с другими гормональными рецепторами (прогестин, глюко- и минералокортикоидные). Нестероидные антиандрогены лишены гормональнойилиантигормональнойактивностиимогутрассматриватьсякак"чистые" антиандрогены. Основными требованиями к "чистым" антиандрогенам являются: высокая антиандрогенная активность, отсутствие свойств андрогенов, отсутствие способности образования связи с неандрогенными рецепторными протеинами в простатическойклетке.
Одним из первых нестероидных антиандрогенов, внедренных в клиническую практику, для лечения распространенного рака предстательной железы стал флутамид. Антиандрогенный эффект проявляется в ткани предстательной железы при его превращении в гидроксиметаболит, который тормозит поглощение тестостерона или дигидротестостерона с ядерным рецептором. В результате этого процесса устраняется биологический эффект андрогенов на уровне опухолевой клетки. В связи с торможением механизма обратной связи в системе яички-аденогипофиз при лечении флутамидом отмечается повышение в крови уровней тестостерона. Это объясняет сохранение половой функции и полового влечения при лечении этим препаратом. Побочное действие флутамида выражено значительно меньше, чем у препаратов эстрогенногодействия, ипроявляетсягинекомастией, болезненностьюмолочныхжелез, в редких случаях наблюдаются нарушения функции печени, тошнота, рвота. Разовая
доза флутамида при лечении больных раком предстательной железы 250 мг, суточная
750 мг.
Другим препаратом из этого ряда, внедренных в широкую клиническую практику, является бикалутамид. Для касодекса характерен длительный период полувыведения, чтопозволяетприниматьегоодинразвсутки. бикалумидвдозе50 мгв сутки хорошо переносится, применяется, как правило, в комбинированном лечении распространенного рака предстательной железы вместе с хирургической или медикаментознойкастрацией. Вмонотерапиибикалутамидприменяетсявдозе150 мгв сутки. Значительный интерес представляют результаты, приведенные Iversen P. et al., (1998), проведших сравнительный анализ монотерапии касодексом и кастрации (хирургической или медикаментозной). В исследование были включены 1453 пациента с распространенным раком предстательной железы T3-4 М0 или доказанным М1. Анализ проводился после 4 лет наблюдения. В результате было показано, что для пациентовбезметастазовдействиекасодексаэквивалентнокастрациииможетявляться альтернативой как хирургической, так и медикаментозной кастрации. У пациентов с отдаленными метастазами продолжительность жизни была на 42 дня больше в группе кастрации. Однако анализ качества жизни продемонстрировал значительное преимущество касодекса. Так пациенты, получавшие 150 мг касодекса, сохраняли либидо и половую потенцию, а также физическую работоспособность на достоверно более высоком уровне, чем больные подвергнутые кастрации. Эти преимущества в качестве жизни чрезвычайно важны учитывая паллиативный характер лечения. Таким образом, некоторое уменьшение времени выживания компенсируется значительным улучшениемкачестважизни.
Результатывсехисследований, вкоторыхоценивалиэффективностьмонотерапии антиандрогенами, предоставили убедительные доказательства активности и в целом хорошей переносимости нестероидных антиандрогенов. Важным остается вопрос, можно ли добиться повышения эффективностилеченияпри повышении дозы, и какова эффективность монотерапии антиандрогенами в сравнении с таким стандартным методом, как кастрация. В настоящее время, несмотря на то, что в некоторых исследованиях не выявлено статистически значимых различий, существуют и другие работы, которые показывают недостатки монотерапии антиандрогенами. Следовательно, в каждом конкретном случае решение о назначении монотерапии антиандрогенами должно приниматься только после информированного согласия больного. Возможно, что при регулярном определении уровней ПСА потребуется переход от монотерапии антиандрогенами на традиционный метод лечения, то есть МАБ, если, например, через 12 недель после начала лечения уровни ПСА не снизятся минимум на 90% или не достигнут нормальных пределов. Такой подход позволит сохранить больному половую активность и извлечь максимум из эффективности традиционныхметодовлечения.
Аналоги(агонисты) ЛГРГ.
Механизм действия. Секреция передней долей гипофиза гонадотропинов (лютеинизирующего гормона, ЛГ, и фолликулостимулирующего гормона, ФСГ) в кровяное русло происходит под воздействием ЛГРГ, образующегося в гипоталамусе. Тестостерон образуется в клетках Лейдига яичек в качестве реакции на стимуляцию, осуществляемуюЛГиЛГРГ.
Умужчин выделение ЛГРГ изгипоталамусапроисходит эпизодически, при этом интервалымеждуимпульсамисоставляютприблизительно90 мин. ЛГРГсвязываетсяс рецепторами ЛГРГ, расположенными на мембране клеток гипофиза, что приводит к освобождению ЛГ, и, следовательно, тестостерона в яичках. Препараты аналоги ЛГРГ имитируют действие ЛГРГ, и после однократной, болюсной инъекции очень высокая доля рецепторов ЛГРГ оказывается занятой. Это приводит к временному повышению концентрации ЛГ в плазме, и в результате, к кратковременному усилению продукции тестостеронавяичках.
В результате постоянного взаимодействия аналогов ЛГРГ с рецепторами ЛГРГ, эти рецепторы исчезают с поверхности клеток гипофиза; этот процесс называется понижающей регуляцией рецепторов. Несмотря на синтез и появление на поверхности клетокновыхрецепторовЛГРГ, постояннонаходящиесяворганизмепрепаратыаналоги ЛГРГ немедленно занимают их и вызывают их исчезновение. Таким образом, они предотвращают повторное появление рецепторов ЛГРГ и, следовательно, подавляют секрецию ЛГ гипофизом и тестостерона яичками. Таким образом аналоги лютеинизирующего гормона рилизинг гормона (ЛГРГ) - это сильнодействующие аналоги естественного ЛГРГ человека, с помощью которых достигается обратимая медикаментознаякастрация.
ВведениеаналоговЛГРГвначалевызываеткратковременноеповышениеуровней ЛГиФСГ, а, следовательно, итестостерона. Затемследуетрезкоепадениеконцентрации сначала ЛГ, вследствие чего, в течении 21-28 суток снижается концентрация тестостеронадопосткастрационныхзначений. Клиническимедикаментознаякастрация столь же эффективна, как и орхидэктомия: клинический ответ наблюдается 60-80% наблюдений. Обратимый характер изменений, которые вызывает введение аналогов ЛГРГ, позволяет отдифференцировать гормононечувствительные опухоли, а затем принимать решение о последующем лечении. Побочные эффекты медикаментозной и хирургической кастрации в основном одинаковы, что связано со снижением уровня андрогенов, ивыражаютсявимпотенциииприливах.
Представляют интерес исследования, в которых проводилось сравнение результатов лечения диссеминированного рака предстательной железы агонистами ЛГРГ и другими препаратами. Так Thorpe C.S. et аl., (1996) провели сравнительное проспективное исследование, охватившее 525 больных с метастатическим РПЖ, не подвергавшихся ранее лечению. В задачи исследования входило сравнить эффективность золадекса (гозерелина) 3.6 мг депо, назначавшегося подкожно каждые 4 недели, с эффективностью назначаемого перорально ципротерона ацетата (ЦПА) (300 мг/сутки), атакжесэффективностьюсочетаниядвухметодовлечения. Каждаяизгрупп лечениявключала175 больных. Среднийвозраствкаждойизгруппсоставил: 1) ЦПА72 года (от 39 до 88 лет); 2) золадекс 3.6 мг депо - 70 лет (47-88 лет); и 3) группа комбинированнойтерапии71 год(46-87 лет).
На момент проведения анализа заболевание прогрессировало у 343 (65%) больных. У других 13 больных, продолжающих участие в исследовании на момент проводившегося через 48 месяцев после начала терапии итогового обследования, заболеваниенепрогрессировало; 27 больныхпродолжилисвоеучастиевисследовании. Медианы времени до прогрессирования заболевания в группе получавших золадекс были достоверно больше, чем в группе, получавшей ЦПА (р = 0.019).