- •Справочный материал по Физиологии.
- •Глава 18 – Эндокринная система.
- •Химия гормонов
- •Гормоны и их физиологические эффекты
- •Гипоталамо-гипофизарная система
- •Передняя доля гипофиза
- •Адренокортикотропный гормон
- •Меланокортины
- •Гонадотропные гормоны
- •Тиреотропный гормон
- •Пролактин
- •Щитовидная железа
- •Тироксин
- •Рецепторы тиреоидных гормонов
- •Функции йодсодержащих гормонов
- •Околощитовидные железы
- •Гормоны
- •Паратиреокрин
- •Обмен минералов и костная ткань
- •Минерализация остеоида
- •Клетки костной ткани
- •Гормональная регуляция
- •Нарушения нормальной функции кости
- •Относящийся к птг белок
- •Надпочечники
- •Стероидогенез
- •Глюкокортикоиды
- •Альдостерон
- •Хромаффинная ткань
- •Аварийная функция симпатоадреналовой системы
- •Поджелудочная железа
- •Физиологические эффекты инсулина
- •Влияние инсулина на обмен углеводов
- •Гомеостаз глюкозы
- •Влияние инсулина на жировой обмен
- •Яичники
- •Плацента
- •Желудок и кишечник
- •Разные органы
Глюкокортикоиды
Основной естественный глюкокортикоид, секретируемый надпочечниками, — кортизол(объём секреции — от 15 до 20 мг/сут, концентрация кортизола в крови около 12 мкг/100 мл). Для кортизола, а также для регулирующих его синтез и секрецию кортиколиберина и АКТГ характерна выраженная суточная периодичность. При нормальном ритме сна увеличение секреции кортизола наступает после засыпания и достигает максимума при пробуждении. В качестве ЛС в клинической практике обычно применяют синтетические глюкокортикоиды (дексаметазон, преднизолон, метилпреднизон и др.). Химическая структура глюкокортикоидов, дексаметазона и минералокортикоида альдостерона приведена на рис. 18–12. Практически все глюкокортикоиды имеют одновременно и эффекты минералокортикоидов (табл. 18–5).
Рис. 18–12. Глюкокортикоиды и минералокортикоиды
Таблица18–5.Относительныеглюко-иминералокортикоидныеэффектыразличныхкортикостероидов
Соединение |
Эффектглюкокортикоидный |
Эффектминералокортикоидный |
Кортизол |
1 |
1 |
Преднизон |
3–4 |
0,5 |
Метилпреднизон |
10 |
0,5 |
Дексаметазон |
20 |
1 |
Альдостерон |
1 |
200 |
Флудрокортизон |
12 |
125 |
Регуляциясекрецииглюкокортикоидов(рис. 18–13).
Активирующие(нисходящие)влияния. Непосредственный активатор синтеза и секреции кортизола — АКТГ. АКТГ выделяется клетками передней доли гипофиза под действием кортиколиберина, поступающего в кровь гипоталамо-гипофизарной воротной системы из гипоталамуса. Стрессовые стимулы активируют всю нисходящую систему влияний, вызывая быстрое выделение кортизола. Кортизол вызывает различные метаболические эффекты, направленные на снятие повреждающей природы состояния стресса.
Восходящие(тормозные)влиянияпо принципу отрицательной обратной связи реализует кортизол, подавляя секрецию АКТГ в передней доле гипофиза и кортиколиберина в гипоталамусе. Это уменьшает концентрацию кортизола в плазме в то время, когда организм не подвергается воздействию стресса.
Рис.18–13.Регуляторныеконтурывсистеме«Гонадолиберин–АКТГ–кортизол». Символами «+» и «-» обозначены стимулирующие и тормозящие влияния.
Метаболизм
Связанныеисвободныеформы. Более 90% глюкокортикоидов циркулирует в крови в связи с белками — альбумином и связывающим кортикоиды глобулином (транскортин). Около 4% кортизола плазмы — свободная фракция.
Времяциркуляцииопределяется прочностью связывания с транскортином (время полужизни кортизола — до 2 часов, кортикостерона — менее 1 часа).
Водорастворимыеформы. Модификация липофильного кортизола осуществляется преимущественно в печени, формируются конъюгаты с глюкуронидом и сульфатом. Модифицированные глюкокортикоиды — водорастворимые соединения, способные к экскреции.
Экскреция. Конъюгированные формы глюкокортикоидов секретируются с жёлчью в ЖКТ, из них 20% теряется с калом, 80% всасывается в кишечнике. Из крови 70% глюкокортикоидов экскретируется с мочой.
Рецепторглюкокортикоидов — ядерный фактор транскрипции — полипептид из семейства онкогеновerb-A, обнаружен практически во всех ядерных клетках. В цитоплазме клетки–мишени рецептор находится в комплексе с молекулярными шаперонами (например, с белком теплового шока hsp90). При связывании кортизола с рецептором молекула шаперона отсоединяется, а комплекс «кортизол–рецептор» перемещается в ядро клетки–мишени.
Шаперон (от chaperone— надзирающий спутник) — внутриклеточный белок, осуществляющий правильную пространственную упаковку полипептидов. К шаперонам относятся нуклеоплазмины, шаперонины, белки теплового шока и некоторые другие группы белков.
Белки теплового шока (англ. heatshockproteins) — специфические белки, синтезирующиеся при внезапном повышении температуры, гипоксии и других стрессовых для клетки состояниях. Функции этих белков крайне разнообразны.
По аутосомно-доминантному типу наследуется несколько мутаций рецептора глюкокортикоидов, приводящих к развитию нечувствительности мишеней к глюкокортикоидам.
Функцииглюкокортикоидов разнообразны — от регуляции метаболизма до модификации иммунологического и воспалительного ответов.
Углеводныйобмен. Основные события разворачиваются между скелетными мышцами, жировыми депо организма и печенью. Основные пути метаболизма — стимуляция глюконеогенеза, синтез гликогена и уменьшение потребления глюкозы внутренними органами (кроме головного мозга). Основной эффект — увеличение концентрации глюкозы в крови.
Глюконеогенез— синтез глюкозы за счёт аминокислот, лактата и жирных кислот, т.е. неуглеводных субстратов.
В скелетных мышцах глюкокортикоиды усиливаютраспад белков. Образующиеся аминокислоты поступают в печень.
В печени глюкокортикоиды стимулируютсинтез ключевых ферментов обмена аминокислот — субстратов глюконеогенеза.
Синтезгликогенаусиливаетсяза счёт активации гликогенсинтетазы. Запасаемый гликоген легко превращается в глюкозу путём гликогенолиза.
Липидныйобмен. Кортизолувеличиваетмобилизацию жирных кислот — источник субстратов для глюконеогенеза.
Липолизусиливаетсяв конечностях.
Липогенезусиливаетсяв других частях тела (туловище и лицо).
Эти дифференциальные эффекты придают больным (например, при синдроме Кушинга) характерный внешний вид.
СиндромКушинга(гиперкортицизм) возникает в результате значительного повышения содержания глюкокортикоидов в крови.
Гипокортицизм. Пониженная секреция адренокортикоидов может быть вызвана первичной надпочечниковой недостаточностью (болезньАддисона) или отсутствием стимуляции коры надпочечников АКТГ (вторичная надпочечниковая недостаточность).
Аддисоноваболезнь— первичная недостаточность надпочечников. Атрофия коры надпочечников, обусловленная аутоиммунным процессом, — наиболее частая причина.
Белкиинуклеиновыекислоты
Анаболический эффект в печени.
Катаболический эффект в других органах (в особенности в скелетных мышцах).
Иммуннаясистема. В высоких дозах глюкокортикоиды выступают какиммунодепрессанты(применяют для предупреждения отторжения трансплантированных органов, при тяжёлой псевдопаралитической миастении —myastheniagravis— результат появления аутоантител к никотиновым рецепторам ацетилхолина).
Воспаление. Глюкокортикоиды имеют выраженный противовоспалительный эффект.
Синтезколлагена. Глюкокортикоиды при длительном примененииингибируютсинтетическую активность фибробластов и остеобластов, в результате развиваются истончение кожи и остеопороз.
Скелетныемышцы. Длительное применение глюкокортикоидов поддерживает катаболизм мышц, что приводит к их атрофии и мышечной слабости.
Воздухоносныепути. Введение глюкокортикоидов может уменьшить отёк слизистой оболочки, развивающийся, например, при бронхиальной астме.
Физиологические реакции органов и систем организма, вызываемые кортизолом, приведены в табл. 18–6.
Таблица 18–6. Физиологические реакции на кортизол
Органыисистемы |
Эффекты |
Гипоталамус |
Прекращение секреции кортиколиберина и вазопрессина |
Гипофиз |
Подавление образования и выделения АКТГ |
Сердце и сосуды |
Потенцирование сосудосуживающего действия катехоламинов и их лигандов |
Дыхательная система |
Ускорение образования сурфактанта |
Почки |
Повышение скорости клубочковой фильтрации |
Мышцы |
Понижение чувствительности к инсулину, усиление катаболизма белков |
Система иммунитета |
Подавление иммунных реакций (иммуносупрессия) |
Костная система |
Усиление резорбции кости, подавление остеогенеза |
Соединительная ткань |
Уменьшение синтеза коллагена |
Жировая ткань |
Блокирование поглощения глюкозы липоцитами |