ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

21

Пусковая киназа

22

СИСТЕМА ФИБРИНОЛИЗА

Термин «фибринолиз» происходит от «фибрин» и греческого lуsis (разложение, растворение). Он представляет процесс растворения тромбов и сгустков крови. Фибринолиз - это неотъемлемая часть системы гемостаза, всегда сопровождающая процесс свертывания крови и культивирующаяся факторами, которые принимают участие в данном процессе. Является важной защитной реакцией организма, предотвращает закупорку кровеносных сосудов сгустками фибрина и способствует реканализации сосудов после остановки кровотечения.

Включает в себя расщепление фибрина под воздействием плазмина, присутствующего в плазме крови, в виде неактивного предшественника – плазминогена, который активируется одновременно с началом процесса свертывания крови.

Фибринолиз, как и процесс свертывания крови, протекает по внешнему или внутреннему механизму. Внешний путь активации осуществляется при неотъемлемом участии тканевых активаторов, синтезирующихся преимущественно в эндотелии сосудов. К данным активаторам относят тканевой активатор плазминогена (ТАП) и урокиназу.

Внутренний механизм активации осуществляется благодаря плазменным активаторам и активаторам форменных элементов крови. Внутренний механизм активации разделяют на Хагеман-зависимый и Хагеман-независимый. Хагеманзависимый фибринолиз происходит под влиянием фактора XIIa свертывания крови, калликреина, которые вызывают превращение плазминогена в плазмин. Хагеман-независимый фибринолиз происходит наиболее быстро. Его основным назначением является очищение сосудистого русла от нестабилизированного фибрина, который образуется в процессе внутрисосудистого свертывания крови.

Фибринолитическая активность крови во многом определяется именно соотношением ингибиторов и активаторов процесса фибринолиза. В плазме крови находятся также ингибиторы фибринолиза, подавляющие его. Одним из важнейших таких ингибиторов является α2-антиплазмин, который вызывает связывание плазмина, трипсина, калликреина, урокиназы, тканевого активатора плазминогена, таким образом препятствуя процессу фибринолиза на его ранних и на поздних стадиях. Сильным ингибитором плазмина является также α1протеазный ингибитор. Кроме того фибринолиз тормозится альфа2макроглобулином, C1-протеазным ингибитором и целым рядом ингибиторов активатора плазминогена, вырабатываемых в эндотелии, а также фибробластами, макрофагами и моноцитами.

Между процессами свертывания крови и фибринолизом в организме поддерживается равновесие. Усиление фибринолиза обусловлено повышением тонуса симпатической нервной системы и поступлением в кровь адреналина и норадреналина. Это вызывает активацию фактора Хагемана, что запускает внешний и внутренний механизмы продукции протромбиназы, а также стиму-

23

лирует Хагеман-зависимый фибринолиз. Из эндотелия тоже происходит выделение тканевого активатора плазминогена и урокиназы, стимулирующих процесс фибринолиза.

При повышении тонуса парасимпатической нервной системы также наблюдается ускорение свертывания крови и стимуляция процесса фибринолиза.

Основным эфферентным регулятором процессов свертывания крови и фибринолиза является сосудистая стенка.

Рис. 9 . Схема фибринолиза (по З.С. Баркагану, 2005)

24

ГЛАВА II. ОБСЛЕДОВАНИЕ БОЛЬНОГО ПРИ ПОДОЗРЕНИИ НА ПАТОЛОГИЮ ГЕМОСТАЗА

При обследовании больных с патологией гемостаза врач в первую очередь собирает анамнез и изучает клинические проявления заболевания. После этого он составляет план обследования больного, который и приводит к постановке окончательного диагноза. Проявления кровоточивости при различных геморрагических заболеваниях и синдромах неоднородны. Изучение этих проявлений и их особенностей оказывает врачу большую помощь в проведении дифференциально – диагностического поиска. Недоучет клинических данных и анамнеза значительно затрудняет работу клинициста.

Собирая анамнез у больного с геморрагическим синдромом необходимо: 1) получить сведения о возможном наличии кровоточивости у родственников больного; 2) выяснить, не страдает ли больной, каким либо заболеванием, которое может вызвать геморрагический синдром (заболевания печени, системные заболевания соединительной ткани, заболевания почек, злокачественные новообразования, тиреотоксикоз, алкоголизм, и т.д.); 3) особое внимание нужно уделить тому, какие лекарственные препараты принимает больной (геморрагический синдром может иметь место при передозировке антикоагулянтов, дезагрегантов, сульфаниламидов, нестероидных противовоспалительных средств,-блокаторов, антибиотиков, транквилизаторов, нитрофуранов и т.д.).

Первым шагом в дифференциальной диагностике геморрагического диатеза является определение типа кровоточивости. При этом учитываются изменения кожи, подкожной клетчатки, мышц, суставов, наличие кровотечений из внутренних органов и их особенности. Выделение типа кровоточивости возможно на основании тщательного расспроса больного, когда учитываются все эпизоды геморрагии, и объективного исследования больного.

При объективном исследовании необходимо определить тип кровоточивости. З.С. Баркаган (1988, 2005 гг.) выделяет пять типов кровоточивости:

1. Гематомный тип характеризуется появлением даже после очень небольших ушибов напряженных, крайне болезненных кровоизлияний в ткани, в полости суставов, под фасции и апоневрозы, в забрюшинное пространство и область живота. В детском возрасте первые проявления кровоточивости могут возникать при прорезывании зубов, парентеральном введении вакцин. Для этих больных характерны длительные и обильные кровотечения после хирургических вмешательств, возникающие отсроченно, через 30-120 минут после операции, рецидивирующие кровотечения из лунок после удаления зубов и т.д. Рецидивирующие гемартрозы, кровоизлияния в мышцы и развитие контрактур приводят к ортопедической инвалидизации больных. Крупные суставы деформированы, их контуры сглажены, подвижность часто ограничена, мышцы ко-

25

нечностей в большей или меньшей степени атрофированы. Походка часто нарушена, бывает хромота, больные пользуются палками, костылями, колясками. Гематомы могут разрушать хрящевую и костную ткань, создавая на рентгенограмме картину, напоминающую костную опухоль (псевдоопухоли). Легко возникают гематомы в местах инъекций, особенно внутримышечных. Петехиальной кровоточивости нет, манжеточная и баночная проба отрицательны. Пробы на длительность кровотечения (Дьюка и др.) нормальны или почти нормальны. Гематомный синдром часто сочетается с профузными спонтанными, посттравматическими и послеоперационными кровотечениями (почечными, желудочно-кишечными и др.). Этот тип кровоточивости характерен для ряда тяжелых нарушений коагуляционного гемостаза, наиболее частым из которых является гемофилия.

2. Микроциркуляторный (петехиально-пятнистый, синячковый) тип

кровоточивости характеризуется легким появлением петехий (пятна на коже 1 − 2 мм, обусловленные капиллярным кровоизлиянием) и практически безболезненных синяков (экхимозов) на коже конечностей и туловища, реже в области шеи и лица, а также склонностью к меноррагиям, носовым кровотечениям, гематурии. Возможны кровоизлияния в конъюнктивы, глазное дно, головной мозг, желудочно-кишечные кровотечения. Геморрагии легко провоцируются травмированием микрососудов – трением одежды, мытьем в бане, сжатием конечности манжетой (при измерении артериального давления) или резинками от чулок, а также подкожными инъекциями, легкими ушибами. Пробы на ломкость микрососудов (щипка, укола, манжетная, баночная) в большинстве случаев положительны, время кровотечения часто (не обязательно) удлинено.

Тяжесть этого типа кровоточивости может быть от очень малой, когда больных беспокоит лишь «пятнистость» кожи, заставляющая даже летом закрывать одеждой руки и ноги, отказываться от посещения пляжей и бассейнов, до выраженной с развитием железодефицитной анемии и снижением трудоспособности. Особенно мучительны профузные маточные кровотечения, иногда требующие экстирпации матки, а также кровоизлияния в сетчатку глаза с потерей зрения, упорно повторяющиеся носовые и желудочные кровотечения, кровоизлияния в мозг и его оболочки.

Гематом, гемартрозов и других поражений опорно-двигательного аппарата, отсроченных послеоперационных кровотечений практически не бывает. Спонтанные геморрагии при АИТП связаны в большей степени с нарушением ангиотрофической функции тромбоцитов. Клетки эндотелия сосудов, в норме противостоящие диапедезному пропитыванию эритроцитов, не могут получать необходимых веществ непосредственно из плазмы. Тромбоциты являются физиологическими «кормильцами» эндотелия, они периодически смыкаются с эндотелиальными клетками и «изливают» в них свое содержимое. Если эндотелиальные клетки лишаются тромбоцитарной «подкормки», то они быстро подвергаются дистрофии и начинают пропускать через свою цитоплазму эритроциты. Встретив на своем пути ядро атрофированной эндотелиальной клетки, эритроцит либо отжимает его в сторону, либо ломает его надвое. Про-

26

цесс диапедеза эритроцитов совершается в течение нескольких минут с большой энергией. Вышедшие из капилляров эритроциты образуют спонтанные мелкие кровоизлияния. Таким образом, кровоточивость при тромбоцитопении связана, как с повышенной ломкостью микрососудов, так и с их повышенной проницаемостью для эритроцитов.

Кровоточивость петехиально-пятнистого типа сопровождает патологию тромбоцитарно-сосудистого гемостаза – тромбоцитопении и дисфункции тромбоцитов (тромбоцитопатии), а также ряд наследственных и вторичных гипо- и дисфибриногенемий, умеренный дефицит факторов V, VII, X, II и XIII (более глубокий дефицит факторов VII и XIII дает кровоточивость смешанного типа) (Баркаган З.С., 1988).

3.Смешанный (микроциркуляторно-гематомный) тип. Преобладают микроциркуляторные геморрагии, но на них периодически наслаиваются кровоизлияния гематомного характера, обильные спонтанные и послеоперационные кровотечения, большие кровопотери в родах, меноррагии. Этот тип кровоточивости обусловливает сочетание признаков двух выше описанных видов геморрагического синдрома, но имеет ряд качественных отличий. От гематомного он отличается очень редким и нетяжелым поражением суставов, преобладанием гематом в подкожной и забрюшинной клетчатке, в брыжейке, субсерозе кишечника (иногда с развитием его непроходимости) и внутренних органах. От петехиально-пятнистого типа рассматриваемая форма отличается обширностью кровоподтеков, уплотнением кожи в местах геморрагического пропитывания. Эти кровоподтеки занимают как бы промежуточное положение между синяками и гематомами. В других местах выявляются обычные петехии и синячки. При детальном изучении анамнеза в случае кровоточивости смешанного типа почти всегда мелкие геморрагии (петехии и синячки, особенно на месте инъекции, а также повторяющиеся необильные носовые кровотечения) предшествуют появлению гематом. Гематомы чаще немногочисленны, но могут быть очень обширны, приводить к тяжелой анемии. Геморрагический синдром может дебютировать также профузными маточными, желудочно-кишечными, почечными и носовыми кровотечениями. Кровоточивость смешанного типа наблюдается при тяжелых формах болезни Виллебранда и синдроме Виллеб- ранда-Юргенса, для которых характерно нарушение как в тромоцитарном, так и

вкоагуляционном звене системы гемостаза, при тяжелых формах дефицитов факторов VII и XIII, а также при ряде широко распространенных приобретенных (вторичных) геморрагических диатезов, связанных с синдромом диссеминированного внутрисосоудистого свертывания, поражениями печени и дефицитом витамина К (механическая желтуха, кишечные дисбактериозы), при передозировке антикоагулянтов и препаратов фибринолитического действия.

4.Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости характеризуется симметричными воспалительно-геморрагическими высыпаниями на коже конечностей и нижней части туловища. При этом четко обнаруживается воспалительная основа этих геморрагий, синюшно-коричневая пигментация вокруг них. Элементы сыпи могут сливаться друг с другом, изъязвляться, покрываться ко-

27

рочками. Возможны субсерозные кровоизлияния в кишечник, имитирующие аппендицит, гематурия. Васкулитно-пурпурный тип кровоточивости объединяет геморрагии, обусловленные воспалительными изменениями в микрососудах и периваскулярной ткани. Эти изменения чаще обусловлены иммунным поражением сосудов (геморрагический микротромбоваскулит Шенлейна-Геноха, узловатая эритема и др.) или инфекциями (геморрагические лихорадки, вирусные и септические микроваскулиты). Геморрагии возникают на фоне местных экссудативно-воспалительных изменений, в связи с чем элементы сыпи слегка возвышаются над уровнем кожи, уплотнены, нередко окружены ободком пигментированной инфильтрации, в некоторых случаях некротизируются, покрываются корочками. Гистологическое исследование подтверждает микротромбоваскулит с фибриноидноклеточной периваскуляронй инфильтрацией. Элементы сыпи при ряде форм претерпевают медленное обратное развитие, с длительным сохранением пигментации и остаточной инфильтрации. Часто процесс сопровождается другими иммунными, аллергическими или инфекционнотоксическими проявлениями: эритемой, крапивницей, отеком Квинке, лихорадкой, артралгиями, ревматоидным синдромом, поражением почек, кишечника и легких, увеличением селезенки. По всем этим признакам кровоточивость вас- кулитно-пурпурного типа легко отличить от других форм геморрагического синдрома.

5. Ангиоматозный тип кровоточивости обычно связан с генетически обусловленной или вторичной телеангиэктазией, при которой выявляются мелкие ангиомы в виде сосудистых узелков, петель, или «паучков» на различных участках кожи или губах, деснах, слизистой оболочке носа. Такие же ангиомы могут быть и на других слизистых оболочках. Они могут давать рецидивирующие, подчас весьма обильные и анемизирующие кровотечения, причем нередко повторно кровоточит преимущественно одна ноздря. Реже бывают рецидивирующие кровотечения из телеангиоэктазий в желудке, кишечнике, мочевыводящих путях, легких. Эти кровотечения трудно поддаются лечению и представляют угрозу для жизни больного. Ангиоматозый тип бывает при сосудистых дисплазиях наследственного или приобретенного генеза – телеангиэктазии (болезни Рендю-Ослера, Луи-Бар и др., вторичные формы при циррозах печени) и микроангиоматозах. При кровоточивости ангиоматозного типа лабораторное исследование не выявляет первичных нарушений системы гемостаза. Исключение составляют лишь редкие формы семейного геморрагического ангиоматоза с тромбоцитопенией, гигантские гемангиомы Казабаха-Мерритта с тромбоцитопенией и коагулопатией потребления и постагональная микроангиодисплазия с тромбоцитопенией.

Дополнительное обследование больного с тем или иным типом кровоточивости включает тесты, оценивающие функциональное состояние системы гемостаза. Количество их велико. Различают рутинные пробы, позволяющие выявить общую коагуляционную направленность крови, и дифференциальные пробы, которые обнаруживают дефицит отдельных факторов свертывания,

28

оценивают функциональное состояние тромбоцитарного звена, свертывающей и противосвертывающей систем гемостаза.

Исследование сосудисто-тромбоцитарного гемостаза включает в себя определение ломкости микрососудов с помощью пробы манжеточной компрессии, пробы щипка, баночной пробы и т.д., определение времени кровотечения из микрососудов (пробы Дьюка, Квика, Айви, Борхгревика), подсчет количества тромбоцитов в крови, определение их размеров и структуры, адгезив- но-агрегационной функции, определение антитромбоцитарных антител.

При диагностике патологии тромбоцитарно-сосудистого гемостаза исследуют сосудистый компонент, для этого проводят так называемые капилляр-

ные пробы.

1.Проба щипка. Врач собирает над ключицей кожу и делает щипок. В норме изменений кожи не происходит ни сразу после щипка, ни в течение суток. При снижении резистентности капилляров на месте щипка появляются петехии или кровоподтеки, особенно через 24 часа.

2.Проба жгута или манжеточная проба. Отступив 2 см книзу от локте-

вого сгиба, очерчивают на внутренней поверхности предплечья круг диаметром 5см. На плечо накладывают манжету тонометра, соединяют с манометром и поддерживают давление на уровне 90–100мм рт. ст. в течение 5 мин. Затем манжету снимают и ждут восстановления кровотока в руке в течение 5мин., после чего подсчитывают количество петехий в очерченном круге. В норме число

петехий не более 10. Проба считается слабоположительной при наличии 10 – 20 петехий, положительной – 20–30 петехий, резко положительной – более 30 петехий. Количество петехий более 10 свидетельствует о снижении резистентности стенки капилляров, что может быть связано с нарушением функционального состояния тромбоцитов, снижением их количества и ангиотрофической функции, а также с повышением проницаемости капилляров при различных патологических процессах (васкулиты, вазопатии).

3. Баночная проба основана на определении резистентности капилляров по отношению к отрицательному давлению, получаемому с помощью приставляемой к поверхности груди или предплечья присасывающей банки, соединенной с манометром. Положительной проба считается при появлении многочисленных петехий. Единичные петехии (до 10), как и отсутствие петехий, расценивается как отрицательный результат пробы.

К наиболее значимым методам лабораторного исследования тромбоцита- ро-сосудистого гемостаза относят следующие.

1. Классическая проба Дьюка – нижний валик мочки уха после легкого ее согревания прокалывается на глубину 3,5 – 4 мм. Время кровотечения при таком исследовании в норме не превышает 4 мин, а капли крови на фильтровальной бумаге сравнительно невелики и начинают быстро уменьшаться примерно начиная с 1 - 1,5 мин после прокола. При выраженных тромбоцитопениях (менее 20 в 1 л) и тяжелых дисфункциях тромбоцитов время кровотечения увеличивается до 20 - 40 мин, пятна крови становятся значительно большими и длительно не уменьшаются либо волнообразно, то уменьшаются, то вновь увели-

29

чиваются. Проба Дьюка недостаточно чувствительна, у 2/3 больных с тромбоцитопатиями она дает нормальные результаты.

2.Более чувствительны пробы, в которых время кровотечения исследуется на фоне искусственно созданного венозного стаза, для чего на плечо накладывается манжета от аппарата для измерения артериального давления и в течение всего исследования поддерживается давление, равное 5,3 кПа (40 мм рт. ст.). На фоне такого стаза в пробе Борхгревинка-Ваалера на ладонной поверхности верхней трети предплечья наносятся скарификатором поперечные насечки глубиной 1 мм и длиной 8—10 мм (норма времени кровотечения – до 10 мин), а в пробе Айви с соавт. в той же области предплечья наносится ланцетом для взятия крови из пальца три поперечных прокола глубиной 3 мм (норма времени кровотечения – до 7 мин).

3.На фоне такого же венозного стаза выполняется исследование по А.С. Шитиковой, при котором в концевую фалангу пальца наносится укол глубиной 3 мм, после чего кончик пальца погружается в стаканчик с 5 мл изотонического раствора хлорида натрия и учитывается время кровотечения в проходящем свете (если раствор очень интенсивно окрашивается кровью, то для дальнейшего наблюдения палец перемещается в другой такой стаканчик). Количество потерянной крови определяется по приросту объема жидкости в стаканчиках (норма времени кровотечения – до 4 мин, объема потерянной крови – от 0,01 до 0,4 мл).

4.В тесте по Г.Н. Сушкевичу объем теряемой крови определяется по окраске раствора аммиака (0,04 %), в который погружаются бумажки с пятнами крови, путем колориметрирования на медицинском колориметре.

Показания тестов на длительность кровотечения, отклоняющиеся от нормы, свидетельствуют о выраженном нарушении тромбоцитарно-сосудистого гемостаза, однако при нормальных результатах этих проб не исключается наличие нерезко выраженных тромбоцитопатий.

5.Подсчет количества тромбоцитов в крови (в счетной камере Горяева при фазовом контрасте или с подкраской либо с помощью счетчиков частиц) –

важнейший способ диагностики тромбоцитопений и тромбоцитопатий, протекающих с постоянным или периодическим уменьшением количества этих клеток (аномалии Бернара-Сулье, Мея-Хегглина и др.).

6.Подсчет количества тромбоцитов по Фонио - метод определения коли-

чества тромбоцитов в крови путем микроскопии мазка крови, фиксированного 14% раствором сульфата магния, при которой одновременно подсчитывают тромбоциты и эритроциты и вычисляют их отношение (в промилле).

Подсчет числа тромбоцитов также подсказывает, можно ли проводить их дальнейшее функциональное исследование и каким способом оно должно быть выполнено (с предварительным концентрированием тромбоцитов или без него, фотометрически или микроскопически и т. д.).

7.Изучение размеров тромбоцитов в мазке (тромбоцитометрия) позво-

ляет составить предварительное суждение о разных популяциях этих клеток в крови исследуемого и получить информацию о ряде их аномалий, а также о

30