ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

или бруфена. Такие тяжелые обострения наблюдаются не только при тромбоцитопатиях, но и при гемофилии, болезни Виллебранда, дефиците факторов протромбинового комплекса.

Лечение тромбоцитопатий.

Больные с тромбоцитопатиями подлежат диспансерному наблюдению врачами-гематологами. В процессе такого наблюдения и полного клиниколабораторного обследования определяют форму тромбоцитопатии и ее связь с теми или иными заболеваниями или воздействиями. Тщательно изучают семейный анамнез, исследуют функцию и морфологию кровяных пластинок у родственников больного. Желательно обследовать и тех родственников, у которых нет кровоточивости, поскольку тромбоцитопатии бывают бессимптомными или с минимальными геморрагическими явлениями.

Особое внимание следует уделять ликвидации воздействий, которые могут вызвать либо усилить кровоточивость. Запрещается прием алкоголя; из рациона необходимо исключить все блюда, которые содержат уксус, и продукты домашнего консервирования, приготовленные с применением салицилатов. Пища должна быть богата витаминами С, Р и А, последний особенно показан при частых носовых кровотечениях. Назначают эти витамины и в виде лекарственных препаратов. Полезно включать в рацион арахис.

Необходимо исключение из терапии сопутствующих заболеванию препаратов, влияющих на свертываемость крови, а также на функцию тромбоцитов. Гепарин можно назначать только при синдроме диссеминированного внутрисосудистого свертывания.

Сравнительно небольшие дозы аминокапроновой кислоты (0,2 г/кг или 6– 12 г/сут для взрослого больного) значительно уменьшают кровоточивость при многих дизагрегационных тромбоцитопатиях и одновременно повышают показатели коллаген-, АДФ– и тромбин-агрегации, уменьшают время капиллярного кровотечения. Препарат наиболее эффективен при эссенциальной атромбии, парциальных дизагрегационных тромбоцитопатиях как с нормальной, так и с нарушенной «реакцией освобождения», при легкой и среднетяжелой болезни Виллебранда. Из симптоматических тромбоцитопатий аминокапроновая кислота наиболее эффективна при пост-трансфузионных формах, гипоэстрогенных маточных кровотечениях, дисфункциях кровяных пластинок лекарственного происхождения, лейкозах. Особенно заметно купирующее влияние аминокапроновой кислоты на маточные кровотечения (кроме наиболее тяжелых форм тромбастении Гланцманна и болезни Виллебранда), носовые кровотечения. Больным с маточными кровотечениями назначают регулярный прием препарата с 1-го по 6-й день каждого менструального цикла. Подбирают минимальную дозу и наиболее короткий курс приема препарата, которые купируют обильные и длительные менструальные кровотечения. У некоторых больных после курса лечения аминокапроновой кислотой наступает временное отсутствие менструальных кровотечений, не требующее специального лечения, но в подобных случаях должна быть исключена беременность. Аминокапроновая кислота назначается внутрь, причем суточная доза делится на 6–8 приемов (первая доза

111

может быть ударной, двойной). При внутривенном введении трудно добиться беспрерывного действия препарата, возникают тромбозы вен и при введении больших доз – синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания, в связи с чем внутривенное введение допустимо только при наличии экстренных показаний. Гемостатический эффект аминокапроновой кислоты объясняется ее комплексным воздействием на разные звенья системы гемостаза – функцию тромбоцитов, фибринолиз, свертывающую систему крови. Этим, повидимому, объясняется уменьшение кровоточивости не только при качественных дефектах тромбоцитов, но и при их выраженном дефиците.

Втерапии тромбоцитопатий можно использовать и родственные аминокапроновой кислоте циклические аминокислоты антифибринолитического действия – парааминометилбензойную кислоту, транексамовую кислоту. Они заметно ослабляют кровоточивость микроциркуляторного типа и особенно – менструальные кровотечения.

Существенно повышают адгезивную функцию тромбоцитов синтетические гормональные противозачаточные препараты. Они заметно уменьшают кровоточивость при ряде первичных и симптоматических тромбоцитопатий. Даже тогда, когда имеется глубокая тромбоцитопения или функция тромбоцитов не улучшается, синтетические контрацептивы купируют и предупреждают маточные кровотечения, что ценно при лечении маточных кровотечений у гематологических больных. Они вызывают такую же структурную перестройку эндометрия, как и беременность, и менструации, либо вообще срываются, либо становятся скудными и кратковременными. Во всех этих особенностях кроются

инегативные стороны действия синтетических контрацептивов – их способность повышать вероятность тромбозов, провоцировать диссеминированное внутрисосудистое свертывание. При тромбоцитопатиях и тромбоцитопениях, обусловленных внутрисосудистым свертыванием крови, или при высокой вероятности его развития не следует назначать указанные препараты.

Втерапии тромбоцитопатий традиционно применяют АТФ (по 2 мл 1%- ного раствора ежедневно внутримышечно в течение 3–4 недель) при одновременном назначении сульфата магния (внутримышечно по 5–10 мл 25%-ного раствора в течение 5–10 дней) с назначением в дальнейшем тиосульфата магния внутрь (по 0,5 г 3 раза в день до еды). Данное лечение приносит некоторую пользу при парциальных дизагрегационных тромбоцитопатиях с нарушением «реакции освобождения», но почти неэффективно при развернутых формах (тромбастения Гланцманна, эссенциальная атромбия) и формах недостаточного накопления компонентов плотных гранул.

Хороший гемостатический эффект как при местном применении, так и при подкожном или внутримышечном введении дает адроксон (хромадрен, адреноксил). Препарат стимулирует гемостатическую функцию тромбоцитов и улучшает микроциркуляторный гемостаз (способствует купированию паренхиматозных кровотечений, кровотечений из слизистых оболочек) и в то же время не активирует свертывание крови, не ингибирует фибринолиз. Это позволяет широко пользоваться адроксоном при любых тромбоцитопатиях и тромбоцито-

112

пениях, в том числе и при формах, сопряженных с синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Адроксон применяется в виде подкожных или внутримышечных инъекций по 1–2 мл 0,025%-ного раствора 2–4 раза в сутки: курс лечения может продолжаться 1–2 недели. Препаратом орошают кровоточащую поверхность либо на нее накладывают салфетки, смоченные в растворе адроксона.

При тромбоцитопатических кровотечениях широко применяется также дицинон либо подкожно и внутримышечно, либо в таблетках внутрь. Несомненно, положительным влиянием при ряде тромбоцитопатий обладают антагонисты брадикинина – пиридинолкарбамат (ангинин, продектин, пармидин). При курсовом приеме их внутрь в дозе 1–3 г/сут уменьшается кровоточивость как при многих тромбоцитопатиях, так и при тромбоцитопениях (идиопатической, гипопластической, лейкозной). При менструальных кровотечениях этот препарат можно сочетать с синтетическими прогестинами, при иммунных тромбоцитопениях – с глюкокортикоидами.

Переливания нативной, антигемофильной плазмы и введения криопреципитата остаются основными методами заместительной терапии при болезни Виллебранда. Они купируют кровотечения, предупреждают геморрагические осложнения при операциях. Менее понятен, но во многих случаях несомненно выражен терапевтический эффект антигемофильной плазмы и криопреципитата при тромбастении Гланцмана, эссенциальной атромбии и некоторых вторичных дисфункциях тромбоцитов.

Локальная остановка кровотечений обеспечивается орошением кровоточащей поверхности охлажденным до 6–8°С 5% раствором аминокапроновой кислоты с последующей аппликацией фибринной пленки с тромбином, нанесением на кровоточащую поверхность адроксона, наложением коллагена или вытяжки из соединительной ткани с тромбином.

113

ГЛАВА IV. ПАТОЛОГИЯ ПЛАЗМЕННОГО (КОАГУЛЯЦИОННОГО) ЗВЕНА ГЕМОСТАЗА. КОАГУЛОПАТИИ

наследственные (генетически обусловленные) и приобретенные коагулопатии. Классификация наследственных коагулопатий приведена в таблице 7. Основные патогенетические варианты приобретенных коагулопатий приведены в таблице 8.

НАСЛЕДСТВЕННЫЕ КОАГУЛОПАТИИ

Гемофилия А и В

Это наиболее распространенные и тяжелые наследственные коагулопатии. На долю гемофилии А (дефицит VIII фактора свертывания) приходится 87 – 92% всех случаев указанных форм патологии, на долю гемофилии В (дефицит IX фактора) 8 – 13 % (Баркаган З.С., 2005).

История изучения заболевания Первые описания симптомов, похожих на гемофилию, встречаются на

иврите еще во ІІ столетии до нашей эры. А гемофилия как наследственное заболевание была описана в Талмуде в V столетии нашей эры. По законам раввинов, мальчик освобождался от обрезания, если два его старших брата умирали от этой процедуры. Раввин Моисей Маймонид (1135-1204) ввел это правило для сыновей женщин, которые выходили замуж во второй раз. Таким образом, уже тогда учитывлись законы наследственности. Арабский физиолог Альбукази (1013-1106) описал случаи смерти мальчиков от кровотечения после банальной травмы.

Самой известной носительницей гемофилии в истории была королева Великобритании Виктория. По-видимому, мутация произошла в еѐ генотипе de novo, поскольку в семьях еѐ родителей страдающие гемофилией не зарегистрированы. Теоретически это могло бы произойти и в том случае, если бы отцом Виктории являлся в действительности не Эдуард Август, герцог Кентский, а какой-либо другой мужчина (больной гемофилией), однако никаких исторических свидетельств в пользу этого не существует. Гемофилией страдал один из сыновей Виктории (Леопольд, герцог Олбани), а также ряд внуков и правнуков (родившихся от дочерей или внучек), включая российского царевича Алексея Николаевича. По этой причине данное заболевание получило такие названия: «викторианская болезнь» и «царская болезнь». Также иногда в царских фамилиях для сохранения титула допускались браки между близкими родственниками, отчего частота встречаемости гемофилии была выше.

114

Первое подробное описание гемофилии сделал Джон Конрад Отто, исследователь из Филадельфии. В 1803 году он опубликовал свою научную работу на тему повышенной кровоточивости. Детально изучая генеалогию одной из семей, Отто сделал вывод о наследственной склонности к повышенной кровоточивости у мальчиков. Тем не менее, термин «гемофилия» был впервые использован в 1828 году немецким физиологом Хопфом. Гемофилия В как самостоятельное заболевание была выявлена только в 1952 году. Часто эту форму называют еще «болезнью Кристмаса», по фамилии первого обследованного мальчика с этой болезнью. Гемофилию А соответственно называют «классической».

Гемофилией страдали многие потомки мужского пола английской королевы Виктории, праправнуком которой был и русский царевич Алексей, сын последнего русского императора Николая ІІ. Николай ІІ избрал себе невесту – принцессу Алису Викторию Елену Луизу Беатрису Гессе-Дармштадскую (в крещении Александра Федоровна). Она приходилась английской королеве Виктории внучкой. Родители Николая ІІ были категорически против этого бракосочетания, поскольку знали, что род королевы Виктории передает наследственную болезнь – гемофилию (несвертываемость крови). Сын Алексей родился больным гемофилией, получив ее от матери – императрицы Александры Федоровны, унаследовавшей болезнь от своей матери принцессы Алисы, которая, в свою очередь, получила ее от матери - королевы Виктории. Королева Виктория была носителем гемофилии, но из девяти ее детей лишь один сын, принц Леопольд, болел гемофилией и умер, когда ему был тридцать один год, а ее дочери,

116

принцессы Алиса и Беатриса, были носителями болезни. Из четырех сыновей принцессы Беатрисы двое были больны гемофилией, а ее дочь, ВикторияЕвгения, жена короля Испании, передала болезнь двум из троих своих сыновей. Сын принцессы Алисы, Федерик, один из семерых детей, унаследовавший гемофилию, умер в трехлетнем возрасте. Два сына ее сестры Ирен были также больны гемофилией. Тем не менее, одному из них удалось благополучно дожить до 56 лет. Рис. 17.

Монархи-родители, как могли, стремились уберечь своих чад от трамв. Например, испанская королевская семья одевала двух своих мальчиков в подбитые ватой костюмы; даже деревья в парке, где обычно играли дети, были обвязаны войлоком. Николай ІІ и его семья также вынуждены были принять предупредительные меры, окружив себя узким кругом людей, знавших тайну болезни, и оградив семью от внешнего мира высокой железной решеткой вокруг дворцового парка в Царском Селе. Тем не менее, это не смогло уберечь царевича от синяков и царапин, и родители просто приходили в отчаяние, сознавая, что постоянно живут на грани катастрофы. Поняв, что врачи бессильны бороться с гемофилией, императрица начала искать другие пути спасения наследника престола. Так в жизни царской семьи появился Григорий Распутин, он останавливал кровотечение у царевича обыкновенной дубовой корой, обладающей гемостатическими свойствами. Распутин также знал сибирские, китайские и тибетские кровоостанавливающие травы.

В те времена гемофилию лечили подручными средствами. Например, в 1936 году журнал «Lancet» рассказал о достоинствах экстракта бромида, выделенного из белка яиц. В 1934 году были проведены успешные эксперименты по применению змеиного яда для остановки кровотечений. В 1966 году журнал «Nature» написал о целебных свойствах арахисовой муки для больных гемофилией.

Тем не менее, самые важные достижения были сделаны еще раньше при изучении возможности переливания крови. Еще в 1840 году хирург Самуэль Лэйн описал случай успешного переливания крови мальчику больному гемофилией с сильным послеоперационным кровоизлиянием. Тем не менее, отсутствие знаний о групповой принадлежности крови и элементарных правилах переливания на долгие годы остановили развитие этого направления. В начале 50-х для лечения гемофилии была использована плазма животных. Несмотря на то, что в некоторых случаях это было достаточно эффективно, все же возникали частые, а порой и очень тяжелые аллергические реакции. Работа Доктора Эдвина Кона по разделению плазмы на отдельные фракции при помощи различных концентраций соли и алкоголя привела к получению слабоочищенного концентрата фактора VIII (AHG - антигемофильный глобулин). Огромный прорыв в этом направлении сделала Джудит Пул в 1965 году, которая показала, что слабое оттаивание плазмы до 4°С ведет к появлению коричневого осадка с большим количеством в нем фактора VIII. Этот продукт был назван криопреципитатом. Спустя несколько лет появился очищенный концентрат фактора, преимущество которого были налицо: его можно было хранить в

117

домашнем холодильнике при температуре 4°С, несмотря на маленький объем, он был значительно более эффективен, чем криопреципитат. Появление концентрата фактора ознаменовало новую эпоху в лечении больных гемофилией: концентрат позволил больным перейти на домашнее лечение и не зависеть от наличия врача в непосредственной близости.

Впоследствии стало ясно, что ликовать было рано: концентрат фактора оказался слишком хорошим переносчиком вирусов. Если криопреципитат переливался от одного донора к одному реципиенту, то партии концентрата фактора изготавливались из больших объемов крови от разных доноров. В период с 1979 по 1985 год огромное число больных гемофилией, использовавших концентрат, заразились СПИДом, очень многие умерли по этой причине. Вирус гепатита С обнаружили только в 1989 году. Тогда стало понятно, что большинство больных гемофилией уже им были заражены.

Огромное достижение было сделано профессором Пиером Мануччи в 1977 году, который показал, что десмопрессин (DDAVP) может увеличивать уровень фактора VIII и фактора Виллебранда, что является замечательным способом лечения легких форм гемофилии и болезни Виллебранда. Ген, отвечающий за выработку фактора VIII, был расшифрован в 1984 году. Это стало основой для производства рекомбинантных (генетически синтезированных) концентратов фактора. Рекомбинантные препараты исключают риск заражения ВИЧ/СПИДом и другими человеческими вирусами.

Однако, будущее в лечении наследственной патологии, в том числе и гемофилии принадлежит генной терапии. В настоящее время идут испытания по пересадке больным гемофилией здорового гена, отвечающего за выработку недостающего фактора свертываемости. Это целая индустрия, которая работает в поисках лекарства от гемофилии. Но и здесь не все так просто: шаг за шагом с разработками новых способов и методов лечения человеческий организм придумывает все новые и новые способы защиты от потустороннего вмешательства. Последние успехи в области генной инженерии позволяют надеяться на лучшее. Однако к какому новому витку эволюции приведет столь коренное воздействие на организм человека, сейчас остается только предполагать.

Наследование гемофилии.

Наследуются гемофилии А и В – рецессивно, поэтому гемофилиями болеют за крайне редкими исключениями лица мужского пола, а передатчицами патологического гена является женщины. Дефектный ген, «повинный» в дефиците факторов VIII и IX, находится в 23-й пол определяющей паре, в Х- хромосоме. Обозначим дефектную Х-хромосому, подчеркиванием: X, тогда 23- я пара у больного гемофилией будет выглядеть так: XY, а у носительницы гена гемофилии - XX. Носительницы гена гемофилии редко страдают повышенной кровоточивостью, так как у них имеется еще одна нормальная Х-хромосома в 23-й паре, которая и компенсирует нормальную выработку факторов. А вот у больного гемофилией мужчины с парой XY «запасной» хромосомы нет. Поэтому у него нет нормально действующего механизма, который руководит синтезом факторов свертывания.

118

Рис. 17 . Генеалогическое древо королевы Виктории

119

На рисунке 18 показаны варианты сочетаний в браке здорового мужчины и женщины - носительницы гемофилии:

Рис. 18.

Отсюда очевидно, что при таком браке 25% вероятности, что сын будет болен гемофилией , 25% вероятности, что дочь будет носительницей гена гемофилии, и 50% вероятности, что дети будут здоровы. Из этой схемы понятно, почему гемофилия, будучи наследственной болезнью, может не проявлять себя в течение многих поколений. Это возможно в том случае, когда в течение нескольких поколений у родителей появляются дочери-носительницы, которые, естественно, об этом не подозревают. Эта цепочка может прерваться, если в роду носительницы появится дочь, не имеющая гена гемофилии, или здоровый сын.

На рисунке 19 показаны варианты рождения детей в браке мужчины, больного гемофилией, и здоровой женщины, не имеющей гена гемофилии. Как видим, в таком браке все сыновья будут здоровы, но все дочери будут носительницы.

Рис. 19.

На рисунке 20 изображен последний вариант - брак между мужчиной, больным гемофилией, и женщиной - носительницей. Это чрезвычайно редкий вариант, тем не менее, и его надо учитывать. В этом варианте появляется шанс рождения девочки, больной гемофилией. В истории гематологии известны такие случаи.

120