ГЕМОРРАГИЧЕСКИЙ СИНДРОМ В КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКЕ

Рис . 20.

В данной главе рассмотрены варианты наследования гемофилий А и В. Гемофилия С наследуется аутосомно – рецессивно, и ею болеют лица обоего пола.

Клиническая картина

Для гемофилий А и В характерен гематомный тип кровоточивости. Отмечается четкая зависимость частоты и тяжести геморрагий от уровня дефицитного фактора в плазме. В клинической картине преобладают кровоизлияния в крупные суставы конечностей, глубокие подкожные, межмышечные и внутримышечные гематомы, обильные и длительные кровотечения при травмах, гематурия; реже наблюдаются другие геморрагии - забрюшинные гематомы, кровоизлияния в органы брюшной полости, желудочно-кишечные кровотечения, внутричерепные геморрагии и т.д.

Прослеживается возрастная эволюция проявлений болезни. При рождении могут наблюдаться более или менее обширные кефалогематомы, подкожные или внутрикожные кровоизлияния, поздние кровотечения из пупочного канала. Часто болезнь выявляется после первой внутримышечной инъекции, вследствие которой развивается обширная межмышечная гематома. Кровотечениями может сопровождаться прорезывание зубов. Когда ребенок учится ходить, падение и ушибы сопровождаются гематомами на голове и туловище, в области ягодиц. Затем на первый план выступают кровоизлияния в крупные суставы, несущие основную опорную и двигательную функции. Преимущественно поражаются коленные, голеностопные, тазобедренные, плечевые, локтевые суставы. Поражение суставов у больных гемофилией носит название гемофилической артропатии.

Ю.Н. Андреев (2006) выделяет несколько основных форм гемофилической артропатии:

1. Острый гемартроз - кровоизлияние в сустав, проявляется острым болевым синдромом, припухлостью, деформацией сустава, местным повышением температуры в области сустава. Кожа над пораженным суставом часто гиперемирована, движения резко ограничены из-за развития компрессионного и болевого синдромов. Больной держит сустав в положении, в котором менее выражен болевой синдром (рис. 21, см. цветную вкладку). Главным источником

121

кровоизлияний в сустав является синовиальная оболочка. Первые кровоизлияния предрасполагают к повторным геморрагиям в те же суставы. У каждого больного с особым упорством и частотой поражаются кровоизлияниями один – три сустава. Это связано с морфологической перестройкой и вторичными воспалительными изменениями ткани сустава. Одним из главных пусковых механизмов возникновения и развития гемофилической артропатии является гемартроз вследствие травмы (Ю.Н. Андреев, 2006). По данным Ю. Н. Андреева, в 84% случаев первый гемартроз у больных, страдающих тяжелой гемофилией, выявляется в возрасте от 9 месяцев до 3 лет. Среди причин, провоцирующих гемартроз у пациентов детского возраста, важное место занимают простудные заболевания, которые часто сопровождаются воспалительными изменениями серозных оболочек суставов (Ю.Н. Андреев, 2006).

2. Постгемораггический синовит. По данным Ю.Н. Андреева (2006) , на ранних этапах развития суставного процесса происходит закономерная смена различных фаз воспаления: острый → подострый → хронический синовит.

Вранних фазах развития суставного процесса полость сустава содержит различное количество темно-красной тягучей жидкости. Выпот в суставе нарушает биохимические процессы в синовиальной оболочке, следствием чего является изменение ее проницаемости и физико–химических свойств самой синовиальной жидкости. При длительном раздражении в синовии наступают необратимые функционально-морфологические изменения, способствующие развитию хронического синовита. Введение антигемофильных препаратов при гемартрозе обеспечивает остановку кровотечения, но не купирует воспаление, которое при массивном кровотечении может удерживаться длительное время.

Всуставе развивается нарушение кровообращения, гипоксия тканей и нарушение обменных процессов. Вследствие гипоксии на отдельных участках синовии возникают очаги некроза. Последние могут быть источником спонтанных геморрагий или фактором прогрессирования склеротических и рубцовых изменений синовии и спаечного процесса в суставе (адгезивно-экссудативная фаза) (Ю.Н. Андреев, 2006). Ю.Н. Андреев (2006) в воспалительной трансформации синовиальной оболочки выделяет следующую последовательность: гиперемия → гиперплазия эпителия и капиллярных сосудов → склероз → гиалиноз. Это является отражением общебиологических закономерностей, свойственных переходу острого воспаления в хроническое и его прогрессированию.

3.Деформирующий артроз. Параллельно с изменениями в синовиальной оболочке отмечается прогрессирующая деструкция хрящевых и костных компонентов суставов. Повторные гемартрозы вызывают ишемию в субхондральной зоне кости и в синовиальной оболочке. Это значит, что нарушается кровоснабжение, а следовательно, и питание в областях, расположенных по соседству с суставным хрящем, а следовательно, и в самом хряще. Подобные изменения ведут к прогрессирующему разрушению суставных хрящей, суставная щель суживается. В результате неравномерной хрящевой и костной регенерации возникают остеофиты, то есть развивается деформирующий артроз (рис.)

122

Нарушения статики и биомеханики движений имеют также большое значение в динамике изменений всего опорно-двигательного аппарата у больных гемофилией. Уже на ранних этапах патологического процесса происходит смещение оси скольжения надколенника. В совокупности с нарушением прочности гиалиновых хрящей и атрофическим процессом в костных компонентах сустава это вызывает быстрое изменение конфигурации надколенникобедренного сочленения, формы надколенника и латерального мыщелка бедра. Вследствие вторичной субхондриальной перестройки кости и образования функционально обусловленных остеофитов развивается феморопателлярный артроз. Еще большие изменения биомеханика движений приобретает при осложнении суставного процесса сгибательной контрактурой. Для компенсации укорочения конечности больной вынужден ходить с опорой на пальцы. Ослабляется связочный аппарат голеностопного сустава, стопа занимает вальгусную позицию. Происходит компенсаторная ротация голени кнаружи. Ось движения в коленном суставе изменяется. Движение происходит одномоментно в трех плоскостях: сагиттальной, фронтальной и горизонтальной. Увеличивается площадь соприкосновения суставных поверхностей бедренной и большеберцовой кости, трение между ними. Возрастает нагрузка на мышцы. Появляются дополнительные условия для повреждения менисков, ущемления гипертрофированной жировой подушки, травмирования синовиальной оболочки. Основная нагрузка при сгибательной контрактуре коленного сустава приходится на латеральный мыщелок бедра. Вследствие атрофических изменений в костной системе суставная поверхность его постепенно уплощается, деформируется. Происходит перестройка трабекулярной структуры и всей «архитектоники» кости. Развивается характерная для гемофилической артропатии стойкая деформация коленного, голеностопного, тазобедренного суставов (рис. 22, 23; см. цветную вкладку) и соответствующие им компенсаторные изменения таза и позвоночника (Ю.Н. Андреев, 2006). Ограничение подвижности пораженных суставов ведет к выраженной гипотрофии мышц верхних и нижних конечностей

иизменениям сухожилий, что также ограничивает функцию конечностей (рис. 22 – 24; см. цветную вкладку).

Остеоартрозы разделяются по стадиям на основе клинико - ренгенологических данных (Новикова Э.З., 1967, 1982 гг):

ВI, или ранней стадии, может быть увеличен объем сустава (с расширением суставной щели) за счет кровоизлияния. В «холодном» периоде функция сустава не нарушена, но рентгенологически может обнаруживаться утолщение

иуплотнение суставной капсулы. В этом периоде уже имеется, трудно распознаваемое рентгенологически, эрозирование хрящевого покрова суставных концов кости и умеренный остеопороз.

Во II стадии выявляются типичные изменения в субхондральном отделе эпифизов: краевые узуры, образование одиночных овальной формы и мелких ячеистых деструкций и кист. Более выражен остеопороз, суставная щель сохранена, но может быть умеренно суженной. Отмечается умеренное характерное изменение надколенника − квадратная форма его нижнего полюса и уве-

123

личение переднезаднего размера. Во II стадии функция сустава может быть умеренно сниженной, что проявляется небольшим ограничением амплитуды движения в нем, нарушением походки, гипотрофией мышц.

ВIII стадии сустав резко увеличен, дефигурирован, часто неровен и бугрист на ощупь, контрастирует с образующими его частями конечности, где определяется выраженная гипотрофия мускулатуры. Подвижность пораженных суставов в большей или меньшей степени ограничена, что связано как с поражением самого сустава, так и с изменением мышц и сухожилий, которые часто укорочены, что приводит к развитию «конской стопы» и других нарушений, ограничивающих функцию конечности. Рентгенологически суставы утолщены, резко деформированы, суставные поверхности уплощены, эпифизы расширены за счет гиперостозов, диафизы уменьшены, суставная щель сужена. Выражен остеопороз, легко возникают внутрисуставные переломы. В бедренной кости отмечается типичное для гемофилии кратероили туннелеподобное разрушение костного вещества в области межмыщелковой ямки. Надколенник частично разрушается. Внутрисуставные хрящи разрушены, в полости сустава обнаруживаются подвижные, нередко замурованные в старые, организовавшиеся сгустки крови, осколки хрящей. Возможны различного рода подвывихи и смещения костей.

ВIV стадии функция сустава почти полностью утрачивается, суставная щель сужена, плохо контурируется на рентгенограмме, часто заращена соединительной тканью (рис. 25). Выражен склероз субхондральных отделов кости, сочетающийся со значительной узурацией и кистозом эпифиза. Возможны патологические внутрисуставные переломы.

Впоследние годы в диагностике гемофилических артропатий используются современные методы лучевой диагностики, позволяющие выявить ранние изменения в пораженных суставах – ультразвуковое исследование (УЗИ), изотопное сканирование, компьютерная томография (КТ), магнитнорезонансная томография (МРТ) (рис 26).

4. Анкилоз. Если причины, вызывающие рецидивирующие гемартрозы и поддерживающие хроническое воспаление, не устранены, патологический процесс прогрессирует, приводя к полной дегенерации сустава, полному заращению суставной щели соединительной тканью и развитию анкилоза (рис. 27– 28; см. цветную вкладку).

5. Кроме вышеперечисленных форм артропатии у больных гемофилией часто развивается вторичный ревматоидный синдром (синдром Баркагана -

Егоровой). Этот синдром сопровождается хроническим воспалительным процессом (часто симметричным) в мелких суставах кистей и стоп, не поражавшихся ранее кровоизлияниями, с последующей их деформацией, утренней скованностью в суставах, появлением лабораторных признаков воспалительного процесса, характерных для ревматоидного артрита. Синдром Баркагана - Егоровой имеет аутоиммунный генез, его проявления и частота обострения напрямую зависят от трансфузий плазмы и криопреципитата (Баркаган З.С., 1988, 2005).

124

Рис. 25. Рентгенологическая картина деформирующего артроза IV ст. Значительное сужение суставной щели, с наличием выраженной экскавации суставной поверхности медиального мыщелка большеберцовой кости и его перестройкой, краевыми костными разрастаниями, выраженная деформация суставных поверхностей. Синостоз надколенника с бедренной костью

Рис. 26.

Томограммы коленного сустава больного гонартрозом гемофилической этиологии.

А. топограмма Б. костный режим

В. Режим Head-Neck

Г. Объемная реконструкция

125

Предполагается также аутосенсибилизация организма продуктами повреждения сустава и продуктами распада излившейся крови в сустав (Баркаган З.С., 1988, 2005). Клиническая картина данного синдрома полностью соответствует классической картине ревматоидного артрита (рис. 27 г, рис. 29; см. цв. вкладку,): симметричное поражение межфаланговых суставов, характерные болевой синдром и утренняя скованность, появление типичной деформации пальцев, неуклонное прогрессирование суставного процесса, характерные рентгенологические признаки ревматоидного артрита, характерные лабораторные проявления, вплоть до высокого уровня ревматоидного фактора.

Как правило, вторичный ревматоидный синдром развивается в возрасте 20-30 лет, хотя воможно его появление и в более молодом возрасте.

Патогенез гемофилической артропатии приведен на рис. 30.

Рис. 30 . Схема патогенеза гемофилической артропатии (Ю.Н. Андреев, 2006)

Очень опасны обширные подкожные, межмышечные, субфасциальные и забрюшинные гематомы. Постепенно увеличиваясь, они могут достигать огромных размеров, содержать 0,5 − 3 литра крови и более, анемизировать больных, вызывать компрессию и деструкцию окружающих тканей и питающих их сосудов, некроз (рис. 31, см. цветную вкладку).

Забрюшинные гематомы относятся к кровоизлияниям в жизненно важные органы. При гемофилии они могут возникать спонтанно или быть связанными с физическими нагрузками. К развитию забрюшинной гематомы наиболее предрасположены больные в возрасте 15-25 лет, высокого роста, худощавого телосложения. Чаще забрюшинная гематома возникает при деформации коленного

126

сустава. Это обусловлено тем, что нарушается опорная функция скелета, происходит нарушение мышечного тонуса с перенапряжением подвздошнопоясничной мышцы. Эти явления усугубляет усиленный рост скелета в возрасте 15-20 лет. В начале развития забрюшинной гематомы возникает сильный болевой синдром в поясничной области и в животе. Постепенно боль усиливается, наступает анемизация больного. Обширную забрюшинную гематому можно пропальпировать через переднюю брюшную стенку. Забрюшинные гематомы нередко полностью разрушают большие участки тазовых костей.

Выделяют 4 фазы развития забрюшинной гематомы, которые соответствуют 4 степеням тяжести состояния больных: легкой, средней тяжести, тяжелой и крайне тяжелой (Андреев Ю.Н., 2006). В соответствии с возрастанием степени тяжести они могут быть охарактеризованы следующим образом:

I стадия – начальная. Внутренняя граница гематомы проецируется в пределах нижнего наружнего квадранта. Начальная фаза развития забрюшинной гематомы. Гематома небольших размеров, часто не определяется пальпаторно из-за напряжения мышц или выявляется в виде опухолевидного образования, диаметром не более 5-7 см, резко болезненного при пальпации; отмечается снижение уровня гемоглобина до 110-120 г/л. Первичный очаг кровоизлияния локализуется либо в поясничном отделе в подзвдошно - поясничной мышце на уровне L II − LIII, либо в области подвздошной ямки, либо в месте выхода этой мышцы на бедро непосредственно под паховой связкой. По своей симптоматике забрюшинная гематома в этой фазе может напоминать почечную колику, острый аппендицит, ущемленную бедренную грыжу, в зависимости от локализации. Гематому от них отличают два основных признака: 1) боль при гаматоме носит распирающий характер 2) положительный «psoas»- симптом. При низкой локализации кровоизлияния диагноз обычно не вызывает сомнения. При более высоком расположении гематомы необходимо исключить острый аппендицит, тем более, что в этой фазе имеют место невысокий лейкоцитоз и увеличение СОЭ. Одним из основных критериев дифференциальной диагностики, свидетельствующих в пользу наличия гематомы, является значительное уменьшение интенсивности или полное прекращение боли в зоне поражения в ответ на введение антигемофильных препаратов. Решающее диагностическое значение имеют УЗИ , КТ и МРТ.

II стадия – фаза прогрессии (средней тяжести). Гематома достигает 10-12 см, четко визуализируется, часто распространяется на поясничную область, занимая более 1 квадранта. Умеренно оттесняет кпереди мочеточник и петли кишечника, что может вызвать транзиторную олигурию и парез кишечника. Сознание не нарушено. Артериальное давление в норме или незначительно снижено, тахикардия, снижение гемоглобина до уровня 90 – 100 г/л.

III стадия – развернутая (тяжелая). Гематома занимает нижний наружный и большую часть среднего наружного, среднего и нижнего срединных квадрантов, достигает 14 – 16 см в диаметре, выходит за пределы большого таза в направлении корня брыжейки, поясничной области и купола диафрагмы, сильно оттесняя кпереди и в медиальную сторону мочеточник и петли кишеч-

127

ника, что в свою очередь вызывает прогрессирующую динамическую кишечную непроходимость, олигурию, интоксикацию. Сознание спутанное, выраженная тахикардия, до 120 ударов в минуту, артериальное давление снижено 90-80 мм.рт.ст., уровень гемоглобина не превышает 70-80 г/л.

IV стадия – фаза осложнений (крайне тяжелая). Гематома занимает несколько квадрантов, диаметр составляет более 16 см, гематома часто переходит через срединную линию живота, а ряде случаев и в противоположную сторону, беспрепятственно распространяется до купола диафрагмы, оттесняя петли кишечника и мочеточник вверх и кпереди. Отмечается стойкая динамическая непроходимость кишечника, олигурию сменяет анурия, развивается тяжелая интоксикация. Больной находится в состоянии тяжелого геморрагического шока. АД- 60-20 мм.рт.ст. и ниже, пульс нитевидный. Уровень гемоглобина ниже 40 г/л.

Ю.Н. Андреев считает, что при I и II стадиях развития гематомы лечение больных следует осуществлять исключительно консервативными методами. В развернутой и терминальной фазах осложнения часто возникает вопрос с хирургическом вмешательстве.

К внесуставным поражениям при гемофилии относят: гемофлегмоны (нагноившиеся расслаивающие гематомы), гангрена и оссифицирующий миозит.

Гибель костной ткани обусловливают также поднадкостничные кровоизлияния. Эти деструкции костей на рентгенограммах имеют сходство с опухолевыми разрушениями. Нередко гематомы кальцинируются, а иногда и приводят к образованию новых костей (остеонеогенез). Они могут замыкать суставы и полностью их обездвиживать. Многие гематомы, оказывая давление на нервные стволы или мышцы, вызывают параличи, контрактуры, нарушение чувствительности, быстро прогрессирующую атрофию мышц.

Одним из серьезных осложнений гематом является развитие псевдоопухоли. Забрюшинные гематомы, а также поднадкостничные гематомы любой локализации часто не рассасываются, а лишь осумковываются и сопровождаются деструкциями костей. Этот феномен и носит название «гемофилической псевдоопухоли». В большинстве случаев развитие псевдоопухоли характерно для тяжелой формы гемофилии. По данным Ю.Н. Андреева (2006), этот вид поражения встречается у 17 % из общего числа оперированных больных с гемофилией. Выделяют 3 фазы образования псевдоопухолей (табл. 9).

Серьезные осложнения гемофилии – почечные кровотечения, наблюдаемые у 14-30% больных (Андреев Ю.Н., 2006). Эти кровотечения могут возникать как спонтанно, так и в связи с травмами в поясничной области, сопутствующими пиелонефритами. Почечным кровотечениям часто предшествует длительная микрогематурия, которая регистрируется в промежутках между эпизодами макрогематурии. Гематурия часто сопровождается выраженными дизурическими явлениями, приступами почечной колики, обусловленными образованием сгустков крови в мочевыводящих путях.

Желудочно-кишечные кровотечения развиваются, как правило,

128

спонтанно. Причиной также могут быть гастриты, язвенная болезнь и другие заболевания желудочно-кишечного тракта. Особенно опасны кровотечения на почве язв, возникающих после применения нестероидных противовоспалительных препаратов, ацетилсалициловой кислоты, так как эти препараты, помимо образования язв, также резко снижают свертываемость крови.

Таблица 9 Классификация гемофилических псевдоопухолей (Ю.Н. Андреев, 2006)

Кровоизлияния в брыжейку и сальник могут имитировать различные острые заболевания органов брюшной полости - аппендицит, кишечная непроходимость и т.д.

Характерны длительные кровотечения при травмах и операциях, которые носят отсроченный характер, возникают через 1 − 5 часов. Особенно опасны у больных гемофилией полостные операции, тонзилэктомии, удаление зубов. Эти оперативные вмешательства требуют интенсивной заместительной терапии.

Часть осложнений гемофилии связана с ауто и аллоиммунными нарушениями. Наиболее опасное из них - появление в крови больных высоких титров иммунных ингибиторов фактора VIII (или IX), трансформирующих гемофилию в так называемую ингибиторную форму, при которой основной метод лечения - трансфузионная терапия – утрачивает свою эффективность. Частота ингибиторной формы гемофилии колеблется от 5 до 20% (Баркаган З.С., 1988).

Ингибиторная форма гемофилии Особой терапевтической проблемой является развитие антител «ингиби-

торов» фактора VIII или IX, вызванных его частым вливанием. Это проявляется тем, что организм принимает «нормальный» фактор VIII как чужеродный, т.к. не имеет его собственной «копии». У таких пациентов вливание фактора VIII становится малоэффективным. В результате гемостатическая терапия стано-

129

вится неэффективной. Антитела блокируют прокоагулянтную активность фактора VIII или IX и поэтому названы ингибиторами. Присутствие ингибитора в крови подтверждается специфическими исследованиями, называемом Бетесда тестом, единица измерения - Бетесда единица (БЕ). Чем больше концентрация ингибитора в крови, тем больше количество Бетесда единиц. Низким считается титр ингибитора от 0,6 до 5 БЕ, высоким – свыше 5 БЕ. Те пациенты, у которых происходит выраженное повышение титра ингибитора, считаются «высокореагирующими», те у кого оно небольшое – «низкореагирующими». В настоящие время для определения титра ингибитора используют Базеда метод в модификации Нимеджен. Определение возможного ингибитора является обязательным у каждого больного перед началом лечения и в его процессе, а также при отсутствии эффекта от проводимой заместительной терапии.

Ингибиторы при гемофилии: - аллоантитела,

- относятся к иммуноглобулину Ig G, большей частью Ig G4 и IgG1 подкласса с тяжелыми и легкими цепями,

-антитела строгоспецифичны и направлены против прокоагулянтной активности ФVIII, не влияют на антиген ФVIII и Фактор Виллебранда,

-в 80% случаев образуются в возрасте до 5 лет,

-чаще после 50 – 200 дней / экспозиции введения препаратов,

-возможно образование на любой антигемофильный препарат (ПСЗ, криопреципитат, плазматические и рекомбинантные препараты).

Диагностика гемофилии.

Для гемофилии характерен гематомный тип кровоточивочти. Все клинические проявления заболевания изложены ранее. Если на прием к врачу приходит больной, в анамнезе у которого имели место стойкие гемартрозы, обширные подкожные и межмышечные гематомы после незначительной травматизации, длительные и обильные кровотечения после экстракции зубов, при объективном осмотре у такого больного отмечается хромота, значительная деформация суставов, контрактуры, атрофия мышц лечащий врач сразу заподозрит патологию коагуляционного гемостаза. При патологии тромбоцитарно – сосудистого гемостаза и поражении сосудов таких изменений не наблюдается.

Для второго этапа диагностики гемофилии решающее значение имеет выявление гипокоагуляуции в тестах, характеризующих внутренний механизм процесса свертывания крови: время свертывания по Ли-Уайту, время рекальцификации плазмы, АПТВ и в аутокоагуляционном тесте, при нормальных показателях протромбинового времени, тромбинового времени, нормальном содержании фибриногена в плазме, нормальных показателях длительности кровотечения и всех видов агрегации тромбоцитов (таблица 10). Дальнейшую дифференцировку дефицита различных факторов и вида гемофилии проводят с помощью коррекционных проб. Вид гемофилии можно определить «тестами смешивания»: к плазме обследуемого больного последовательно в разных пробирках добавляют образцы плазмы, в которых отсутствует один из факторов свертывания VIII, IX или XI. Отсутствие нормализации свертывания в одной

130