Первичный ответ

В 1-й день после трансплантации трофика лоскута кожи поддерживается исключительно посредством диффузии. Это означает, что при пересадке крупных трансплантатов неизбежно развитие гипоксии с дегенеративными, отчасти некротическими изменениями. На 2-3 день начинается васкуляризация. Она обеспечивает функциональную способность трансплантата до 6-7 дня. При этом дегенеративные процессы приосанавливаются, начинается регенерация. После 7 дня при пересадки от несовместимого донора развиваются нарушения кровообращения, начиная с периферических капилляров, что сопровождается значительным скоплением лимфоцитов. Появляются периваскулярные инфильтраты. Наряду с лимфоцитами в процесс вовлекаются плазматические клетки и эозинофилы. Примерно через день обнаруживаются тромбозы сосудов, что довольно быстро приводит к некрозу. В том случае, если генетические различия обусловлены слабыми антигенами гистосовместимости, то указанные изменения развиваются постепенно, процесс регенерации продолжается и отторжение, как правило, заканчивается к 12 дню.

Вторичный ответ

В том случае, если спустя 2-3 недели и более реципиенту вторично пересаживают ткань или орган, это приводит к ускоренному отторжению трансплантата. В первые 3-4 дня реакция подобна таковой при первичной аллотрансплантации, однако на 5 день развиваются необратимые изменения, в результате чего регистрируют некроз ткани. Отторжение по типу вторичного иммунного ответа происходит при пересадки ткани от того же донора, или от другого, идентичного первому по сильным антигенам гистосовместимости.

Феномен "белый трансплантат".

Это феномен был описан при пересадке кожного лоскута примерно на 14-й день после первичной трансплантации. В целом для него характерна картина ишемического некроза, которую некоторые авторы назвали "трансплантат без васкуляризации. Аналогичные реакции наблюдаются при пересадки почки, когда донор и реципиент были несовместимы по АВО-системе; кроме того ксеногенная трансплантация также заканчивается сверхострым отторжением. Было показано, что в этих случаях значительную роль играют реакции гуморального иммунитета. С иммунным ответом непосредственно связаны внутрисосудистые нарушения, обусловленные активным свертывание крови.

Трансплантационный иммунитет

Трансплантационным иммунитетом называют иммунную реакцию макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани (трансплантата).

Наибольшую роль в отторжении трансплантата играют антигены МНС II класса, Т-клетками. вызывающие преимущественно

Трансплантационная реакция сочетает некоторые черты цитотоксической и воспалительной форм клеточного иммунного ответа. Она реализуется с участием как CD8+, так и CD4+ Т-лимфоцитов. Первые являются основными эффекторными клетками, ответственными за гибель клеток трансплантата; вторые обеспечивают развитие иммунного воспаления, способствующего гибели пересаженной ткани через нарушение трофики и активацию факторов врожденного иммунитета.

Афферентное звено иммунного ответа на аллотрансплантат состоит из двух параллельных путей, приводящих к активации CD4+ и CD8+ Т-Лимфоцитов. Вовлечение в ответ CD4+ Т-клеток происходит за счет миграции из трансплантата в региональный лимфатический узел дендритных клеток. Известен феномен «клеток-пассажиров»: для того, чтобы аллогенный трансплантат был распознан иммунной системой хозяина, в нем должны присутствовать клетки костномозгового происхождения, при искусственном вымывании которых трансплантат утрачивает иммуногенность.

Показано, что Т-клетки могут распознавать молекулы МНС с помощью двух разных механизмов — прямого и непрямого, опосредованного через презентацию аутологичными АПК. В последнем случае презентация реализуется по классическому пути: молекула МНС вместе с другими молекулами аллогенных клеток поступает в дендритные клетки путем эндоцитоза, расщепляется в их эндосомах и включается в состав молекул МНС-II. Такой путь презентации обычно реализуется при активации CD4+Т-лимфоцитов. В соответствии с основными закономерностями развития иммунного ответа этот процесс реализуется в региональном лимфатическом узле, в который мигрируют из трансплантата содержащиеся в нем дендритные клетки («клетки-пассажиры»). Вероятно, именно они служат источником донорских молекул МНС.

Прямое распознавание МНС-антигенов чаще реализуется при активации CD8+ Т-клеток. В этом случае TCR непосредственно взаимодействует с аллогенной молекулой МНС. Вероятно, источником антигенного сигнала служит клетка-пассажир — аллогенная дендритная клетка, которая сама представляет молекулу МНС класса I Т-лимфоциту реципиента. Полагают, что в этом процессе основную роль играет распознавание не антигенного пептида (вероятно, он вообще не имеет значения), а особенностей структуры молекулы МНС, отличающейся от МНС хозяина. Очевидно, аллогенная дендритная клетка, как и сингенная, поставляет костимулирующие сигналы.

Формирующиеся эффекторные Т-клетки обоих типов (Thl-клетки и цитототоксические Т-лимфоциты) поступают в циркуляцию и в результате экспрессии на их поверхности хемокиновых рецепторов, мигрируют в очаги воспаления, всегда сопутствующего трансплантации, и инициируют реакции, приводящие к отторжению ткани.

Наряду с этими антигенспецифическими клетками в трансплантат мигрируют естественные киллеры - обусловлено отсутствием на клетках мишенях сингенных молекул МНС I, а также воспалительные клетки, прежде всего макрофаги.

Цитотоксические клетки обоих типов осуществляют цитолиз по перфориновому и Fas-зависимому механизмам. Дополнительный вклад в отторжение аллотрансплантатов вносит IFNy, выделяемый цитотоксическими клетками обоих типов.

Нормальные антитела. При пересадке ксенотрансплантатов антитела могут играть ключевую роль в отторжении. Однако это не иммунные, а естественные антитела к а-гликановым гликаны входят в состав мембранных гликопротеинов клеток большинства животных, но отсутствуют у человека. В результате развивается быстрая реакция, сопровождающаяся спазмом сосудов, напоминающая реакцию second set на аллотрансплантат.

Лимфоидная инфильтрация — одно из самых типичных морфологических проявлений трансплантационной реакции.

Классификация отторжение трансплантата

Отторжение трансплантата с клинической точки зрения бывает:

• сверхострое — на операционном столе;

• острое — в течение первых месяцев после пересадки;

• отсроченное(хроническое) — через несколько лет после пересадки.

Сверхострое отторжение трансплантата. Эта ситуация возникает сразу если реципиент имеет циркулирующие антитела к антигенам гистосовместимости донора. Т.е. реципиент предварительно сенсибилизирован к антигенам трансплантата. Как только возникает циркуляция крови реципиента в донорском органе, антитела фиксируются на клетках пересаженного органа и комплементопосредованно вызывают их гибель или опсонированные донорские клетки подвергаются атаке фагоцитами. Большую роль в сверхостром отторжении играют спазм артериальных сосудов и их тромбоз. Отторжение наступает через несколько часов или суток после пересадки. Острое отторжение трансплантата. Острое отторжение является следствием разрушительного действия Т-лифоцитов. Данный тип реакции развивается в течение 10 – 15 дней после трансплантации. Для развития реакции необходимо время, что бы произошла сенсибилизация лимфоцитов к донорским антигенам, последующая их пролиферация и активация. Большое количество антигенспецифичных лимфоцитов атакуют пересаживаемый орган. Это типичное проявление клеточно-опосредованного иммунного ответа. Трансплантат инфильтрируют лимфоциты и мононуклеарные клетки, с некоторым количеством гранулоцитов, вызывая гибель пересаженной ткани. Если антигенно идентичный трансплантат повторно пересажен реципиенту, то отторжение развивается очень быстро (second-set phenomenon). Это пример вторичного иммунного ответа. Хроническое отторжение. Оно обусловлено как клеточным, так и гуморальным иммунным ответом на антигены трансплантированной ткани. При этом типе происходит медленное снижение функциональной активности донорской ткани (органа) и длится месяцы и годы. Антигены, которые вызывают хроническое отторжение, могут быть слабыми антигенами системы HLA или минорными антигенами гистосовместимости, как например, расположенные на Y хромосоме.