Интерфероны

Интерферон был описан в 1957 г. как активная субстанция, содержащаяся в аллантоисной жидкости эмбрионов кур, которых обрабатывали инактивированным вирусом гриппа. Эта субстанция была способна воспроизводить феномен интерференции — индуцированной устойчивости к действию различных вирусов, в том числе иных, чем вирусы-индукторы. В 70-х годах появилось понятие «иммунный интерферон», т.е. интерферон, образующийся в процессе иммунной стимуляции. Первоначально интерфероны рассматривались исключительно как противовирусные факторы. Однако у них были обнаружены также противоопухолевая и иммунорегуляторная активность. В настоящее время интерфероны выделены в особый класс цитокинов. В 1980 г. принята номенклатура интерферонов, согласно которой выделяют α (макрофагальный), β (фибробластный) и γ (лимфоцитарный, иммунный) интерфероны.

Интерфероны α и β.

У человека известно 20 генов α-интерферона. Они расположены в хромосоме 9 рядом с геном β-интерферона. Молекулярная масса α-интерферонов варьирует от 16 000 до 24 000, для β-интерферона она составляет 20 000. Оба эти интерферона человека получены в рекомбинантной форме. В отличие от γ-интерферона α- и β-интерфероны устойчивы при низких и высоких значениях рН.

Разные интерфероны отличаются клеточным происхождением: α-интерферон образуют моноциты, макрофаги, нейтрофилы и В-лимфоциты, а β-интерферон — преимущественно фибробласты. Однако различия в клеточном происхождении интерферонов менее четки, чем представлялось ранее. Индукторами образования α- и β-интерферонов являются вирусы (РНК- и ДНК-содержащие), бактериальные продукты, полиэлектролиты (особенно двуспиральная РНК), производные пиридина. Синтез интерферонов, вызванный индукторами, усиливается, если после них обработать клетки-продуценты ингибитором синтеза белка циклогексимидом (феномен супериндукции, свойственный также для некоторых других цитокинов, например ИЛ-2).

Биологические эффекты интерферонов α и β практически неразличимы, поскольку они действуют через один и тот же рецептор. Иногда их обозначают как интерфероны I типа (в отличие от интерферона γ, относимого ко II типу). Противовирусное действие интерферонов связывают с их способностью подавлять процессы транскрипции и трансляции вирусного генома.

Действие интерферонов α и β на иммунный ответ проявляется в усилении выработки некоторых цитокинов (в частности, ИЛ-1 и 2), хотя в функциональном отношении интерфероны часто выступают как их антагонисты. В достаточно высоких дозах интерфероны α и β подавляют как гуморальный, так и клеточный иммунный ответ, однако в более умеренных концентрациях оказывают иммунорегуляторное действие, что скорее всего реализуется в естественных условиях in vivo.

Интерферон γ.

Представляет собой чувствительный к кислой среде гликопротеин с молекулярной массой 20 000-25 000. Источником γ-интерферона служат активированные Т-лимфоциты и NK-клетки (в качестве активаторов выступают в первую очередь антигены и митогены). Среди Т-лимфоцитов продуцентами интерферона γ являются как цитотоксические CD8⁺-, так и хелперные СD4⁺-клетки, однако при дифференцировке последних на Тh1 и Th2 способность вырабатывать интерферон γ сохраняют только Тh1-клетки. Условия индукции синтеза γ-интерферона те же, что и для любых Т-лимфоцитарных интерлейкинов (к которым он фактически относится). Экспрессия его гена происходит позже, чем генов многих интерлейкинов: пик ее приходится на 48—72 ч после действия митогенов или антигенов. Продолжительность синтеза интерферона γ больше, чем ИЛ-2.

Образование γ-интерферона может быть индуцировано также действием вирусов и полиэлектролитов, но такая индукция слабее, чем синтеза α- и β-интерферонов. Продукция интерферона γ усиливается им самим, а также ИЛ-2. Описан феномен супериндукции синтеза интерферона γ — повышение его продукции при действии ингибиторов синтеза белка.

Хотя интерферон γ реализует свое действие через другой тип рецептора, такие эффекты, как подавление репликации вирусов, антипролиферативное действие и некоторые иммуномодулирующие влияния, сходны у интерферонов всех трех типов. В то же время интерферон γ теснее связан с системой лимфокинов и вносит более существенный вклад в иммунорегуляцию, чем интерфероны α и β.

Важнейшей функцией интерферона γ является его участие в опосредовании взаимосвязей между лимфоцитами и макрофагами и в регуляции соотношения клеточной и гуморальной составляющих иммунного ответа. Интерферон γ служит стимулятором макрофагов, способствуя проявлению различных функций этих клеток, включая обработку и представление антигенов и выработку цитокинов, генерацию активных форм кислорода и азота. Первый из названных эффектов в значительной степени связан с усилением под влиянием интерферона γ экспрессии молекул МНС II класса, необходимой для презентации антигенных пептидов Т-хелперам. Среди цитокинов, продукция которых усиливается под влиянием интерферона γ, ИЛ-1 и 12. Последний, как было сказано выше, усиливает синтез интерферона γ и дифференцировку Т-хелперов в направлении Тh1-клеток. Являясь основным продуктом Тh1-клеток, интерферон γ снижает секреторную активность Тh2-клеток. В результате всех этих гуморальных взаимодействий интерферон γ усиливает развитие клеточного иммунитета и подавляет проявления гуморального иммунного ответа. Интерферон γ, как и интерфероны α и β, обладает противоопухолевым и противовирусным действием. Все сказанное выше относительно механизмов проявления этих эффектов справедливо и для данного цитокина. Можно лишь добавить, что интерферон γ в большей степени стимулирует процесс распознавания опухолевых антигенов (усиливая экспрессию молекул МНС как I, так и II класса) и что проявлению обеих названых форм защиты способствует та роль, которую играет интерферон γ в развитии клеточного иммунного ответа. Являясь гуморальным продуктом цитотоксических Т- и NK-клеток, он, по-видимому, участвует в реализации цитотоксического эффекта.

Таким образом, интерфероны образуют группу полифункциональных белковых факторов с ярко выраженным противовирусным и противоопухолевым действием. В основе их эффектов лежат разнообразные влияния на процессы транскрипции и трансляции, пролиферации и дифференцировки, экспрессии мембранных антигенов и т.д. Интерферон γ, кроме того, играет важную роль в иммунорегуляции, являясь ключевым цитокином клеточного иммунного ответа и ингибитором гуморального иммунного ответа.