Интерлейкины
В настоящее время известны гены и установлены аминокислотные последовательности более двух десятков интерлейкинов (IL-1...IL-22), которые играют важную роль в формировании противоопухолевой защиты. При любом опухолевом росте имеются нарушения в системе интерлейкинов которые проявляются дисбалансом продукции и регуляции этих биологически активных веществ, изменением экспрессии соответствующих рецепторов.
Интерлейкины продуцируются различными клетками организма и являются факторами взаимодействия между клетками всех органов и систем. Во многих случаях они проявляют себя как факторы аутокринной регуляции.
Интерлейкин-1
Интерлейкин-1 (IL-1) - участвует практически во всех этапах иммуного ответа. Активирует APC и CD4 лимфоциты, влияет на дифференцировку Т- и В-лимфоцитов и других иммунокомпетентных клеток. IL-1 активирует цитотоксические Т-лимфоциты и NK-клетки, участвует в регуляции продукции IL-2, IL-4, IL-6, IL-8, гранулоцит-макрофаг колониестимулирующего фактора (GM-CSF) и других цитокинов. Активными ингибиторами продукции IL-1 являются IL-4, IL-10, IL-12, фактор некроза опухоли-альфа (TNF-α). Клонирование генов ИЛ-1 показало, что существует два различных белка с практически идентичной активностью — ИЛ-1α и β, которые имеют близкую молекулярную массу (15 000—17 000), но отличаются по изоэлектрической точке.
Основные продуценты ИЛ-1 — моноциты и макрофаги. ИЛ-1 образуется также В-лимфоцитами, белыми отростчатыми эпидермоцитами (клетками Лангерганса), глиальными, эндотелиальными и синовиальными клетками, фибробластами, эпителием кожи и тимуса, в культуре — некоторыми клонами Т-клеток. Условием выработки ИЛ-1 моноцитами и макрофагами является их активация бактериальными и иными продуктами (липополисахариды, некоторые экзотоксины, мурамилдипептид, пептидогликаны, митогены), а также вследствие адгезии, фагоцитоза. Синтез усиливается под действием цитохалахина В, колхицина, а также ингибитора синтеза белка циклогексимида (явление супериндукции). Ингибиторами синтеза ИЛ-1 являются простагландин Е2, глюкокортикоиды, факторы, повышающие уровень цАМФ.
Спектр клеток-мишеней ИЛ-1 чрезвычайно широк: активированные Т- и В-клетки, макрофаги, естественные киллеры, клетки эндотелия, мышц и хряща, базофилы, плазмоциты, кроветворные клетки. Все они экспрессируют рецепторы, общие для α- и β-форм ИЛ-1. Биологические эффекты ИЛ-1 можно условно разделить на иммунологические, воспалительные, кроветворные и межсистемные. ИЛ-1 причастен к запуску начальных событий иммунного ответа, в частности к вовлечению в него Т-хелперов. Среди Т-клеток рецепторы для ИЛ-1 в наибольшей степени экспрессируют «иммунные» Т-хелперы (Th2), продуцирующие ИЛ-3, 4 и 5, но не ИЛ-2 и интерферон у. Между тем ИЛ-1 способствует экспрессии генов ИЛ-2 и рецепторов для него. По-видимому, первый из этих эффектов реализуется посредством косвенных механизмов. Мембранный ИЛ-1 участвует в контактном взаимодействии Т-клеток с макрофагами. ИЛ-1 наряду с другими цитокинами вызывает пролиферацию активированных В-клеток и их дифференцировку в плазматические клетки. Введение ИЛ-1β вместе с антигеном способствует стимуляции антителообразования; более противоречивы данные о стимуляции гуморального иммунного ответа ИЛ-1α (возможно, он участвует в ограничении антителообразования).
ИЛ-1 стимулирует миелопоэз и ранние этапы эритропоэза. Действие ИЛ-1 в значительной степени связано с повышением выживаемости развивающихся клеток. С действием на кроветворение связан радиозащитный эффект ИЛ-1, проявляющийся при его введении до облучения и усиливающийся при введении через 5 сут после облучения. ИЛ-1 известен как провоспалительный агент. Он способен индуцировать большую часть местных и общих проявлений воспалительной реакции. Это достигается через повышение адгезивности эндотелия сосудов для клеток крови, увеличение прокоагулянтной активности клеток. ИЛ-1 повышает подвижность нейтрофилов, для ряда клеток является хемоаттрактантом, способствует активации клеток в очаге воспаления, усиливает продукцию ими других цитокинов, а также простагландинов, синтез коллагена и фибронектина, стимулирует фагоцитоз, генерацию супероксид-радикалов, вызывает дегрануляцию тучных клеток. Все это способствует развитию экссудативной и пролиферативной составляющих воспалительной реакции.
Таким образом, ИЛ-1, представленный двумя (а включая раИЛ-1 и тремя) молекулярными формами, является цитокином широкого спектра действия, продуцируемым преимущественно макрофагами. Он обусловливает пусковые реакции иммунитета, играет ключевую роль в развитии воспаления, участвует в регуляции гемопоэза, является медиатором взаимодействий между иммунной и нервной системами.
Интерлейкин-2
Интерлейкин-2 (IL-2) обладает выраженной способностью индуцировать активность практически всех клонов цитотоксических клеток. Он был первым интерлейкином, у которого была выявлена эта способность, и первым интерлейкином, который был применён Стивеном А. Розенбергом и сотрудниками для иммунотерапии рака.
IL-2 повышает цитолитическую функцию Т-киллеров и NK-клеток, увеличивает продукцию перфоринов и IFN-γ этими клетками, активирует моноциты и макрофаги, которые повышают синтез и секрецию TNF-α, IL-1β, IL-6, IL-8, гранулоцит-колониестимулирующего фактора (G-CSF), GM-CSF.
Секреция ИЛ-2 выявляется через 3—4 ч после стимуляции, достигает пика через 8—12 ч (раньше, чем секреция других лимфокинов) и прекращается через 24 ч. In vivo синтез ИЛ-2 достигает максимума через 1—3 сут после иммунизации и сохраняется в течение 12 сут.
На долю СD4+-лимфоцитов приходится 90% клеток-продуцентов ИЛ-2, на долю CD8+— около 10%. Основными продуцентами ИЛ-2 являются активированные Т-хелперы 1-го класса. Образование ИЛ-2 подавляют глюкокортикоиды (блокирующие активность гена ИЛ-2), оксимочевина, азатиоприн, ганглиозиды, дезоксиаденозин, а также простагландины и другие факторы, повышающие уровень цАМФ.
ИЛ-2 обладает относительно узким спектром мишеней и биологических эффектов. Основными его клетками-мишенями являются активированные Т- и В-лимфоциты и NK-клетки. Главное действие, оказываемое им на Т-лимфоциты, — индукция пролиферации в результате преодоления точки рестрикции между фазами цикла G1aи G1b. Присутствие ИЛ-2 необходимо и для осуществления дальнейших митозов. На этом основано получение длительных культур клонированных Т-лимфоцитов, хотя на определенном этапе они могут утрачивать чувствительность к ИЛ-2 (иногда при сохранении рецепторов). Возможно прямое активирующее действие ИЛ-2 без антигена или митогена, в этом случае требуются высокая концентрация ИЛ-2 и присутствие прилипающих клеток или ИЛ-1. ИЛ-2 предохраняет активированные клетки от апоптоза.
ИЛ-2 служит дифференцировочным фактором для Т-киллеров. Это действие ИЛ-2 проявляется позже, чем ростовое, и для его эффективного осуществления требуются дополнительные факторы, такие как ИЛ-6, 4, 7 и 12. ИЛ-2 способствует реализации функции Т-хелперов, усиливая выработку интерферона γ, экспрессию протоонкогенов и т.д. Он препятствует развитию иммунологической толерантности и даже отменяет ее.
Таким образом, ИЛ-2 представляет собой фактор роста и дифференцировки Т-лимфоцитов и NK-клеток, в меньшей степени В-лимфоцитов, продуцируемый активированными Т-хелперами. Он является важнейшим медиатором иммунитета (особенно клеточного) и участвует в реализации иммунной защиты и противоопухолевой резистентности.
Интерлейкин-3
Клетками — продуцентами ИЛ-3 являются Т-хелперы 1-го и 2-го классов, а также ряд других клеток (В-лимфоциты, миелоидные клетки, стромальные клетки костного мозга, астроциты головного мозга, кератиноциты). Активация гена ИЛ-3 наблюдается через 4 ч после стимуляции клетки и поддерживается несколько суток. Секреция ИЛ-3 выходит на плато через 16 ч и продолжается не менее 2 сут. Секреция ИЛ-3 подавляется циклоспорином А и глюкокортикоидами.
Клетками-мишенями ИЛ-3 служат в основном юные, в том числе полипотентные, кроветворные предшественники.
ИЛ-3 (в комбинации с сывороточными кофакторами) обеспечивает поддержание пролиферации стволовых клеток и некомиттированных СD34+-предшественников;in vitroИЛ-3 обусловливает образование колоний смешанного и незрелого типов. В сочетании с линейно-специфическими факторами ИЛ-3 усиливает образование различных специализированных колоний кроветворных клеток, возможно, подготавливая кроветворные клетки к проявлению их действия.
Поскольку ИЛ-3 образуется в основном активированными Т-лимфоцитами, а не клетками стромы кроветворных органов, в которых синтез ИЛ-3 невелик, возникает вопрос о значении ИЛ-3 в регуляции гемопоэза. По-видимому, ИЛ-3 — преимущественно экстренный регулятор кроветворения, проявляющий свое действие при стрессе (когда Т-клетки мигрируют в костный мозг) и иммунном ответе, сопровождающемся активацией Т-клеток. In vivoИЛ-3 в большей степени усиливает экстрамедуллярный, чем костномозговой гемопоэз. ИЛ-3 влияет на ранние стадии В- и Т-лимфопоэза.
ИЛ-3 является ростовым фактором для тучных клеток слизистых оболочек (продуцирующих хондроитинфосфат) и усиливает ростстиму-лирующую активность ИЛ-4 в отношении тучных клеток соединительной ткани (серозные), усиливает продукцию ими гистамина. Таким образом, ИЛ-3 причастен к развитию аллергических реакций.
ИЛ-3 активирует эозинофилы и тормозит развитие NK-клеток. Следовательно, ИЛ-3 представляет собой продукт активированных Т-лимфоцитов, полипоэтин, влияющий в основном на ранние стадии гемопоэза и ответственный за его экстренную регуляцию. ИЛ-3 также участвует в развитии тучных клеток, подавляет формирование NK-клеток.
Интерлейкин-3 (IL-3) является полипотентным активатором гемопоэтических клеток. Роль IL-3 в опухолевом росте пока изучена недостаточно. Возможно его участие в противоопухолевой защите через стимуляцию NK-клеток и имеется синергизм с IL-4 в индукции активности некоторых CD4+лимфоцитов. IL-3 может усиливать опухолевую цитотоксичность Т-лимфоцитов.
Интерлейкин-4
Интерлейкин-4 (IL-4) участвует в дифференцировке Т-хелперов: Th-0 в Th-1 и Th-2. Под действием IL-4 происходит переключение В-лимфоцитов на синтез IgE. IL-4 осуществляет контроль за регуляцией продукции TNF-α, IL-1β, IL-5, IL-6, IL-8, усиливает дифференцировку в цитотоксические Т-клетки, активирует макрофаги, усиливая их цитотоксический потенциал, индуцирует пролиферацию NK-клеток и при определенных условиях может участвовать в генерации LAK-клеток. Основными продуцентами IL-4 являются CD4+и CD8+лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги.
Главными продуцентами ИЛ-4 являются Т-хелперы 2-го класса (Тh2). При активации клеток экспрессия гена ИЛ-4 достигает пика через 6 ч, а синтез фактора — через 48 ч (т.е. позже, чем синтез ИЛ-2). In vitroмаксимум продукции ИЛ-4 наблюдается на 3-й сутки после иммунизации. ИЛ-4 синтезируется также тучными клетками и В-клеточными линиями. Продукция ИЛ-4 усиливается под влиянием ИЛ-1 и 2. Глюкокортикоиды в дозах, подавляющих синтез ИЛ-2, повышают образование ИЛ-4. Усиление синтеза ИЛ-4 происходит при старении.
Основными мишенями ИЛ-4 служат В-лимфоциты, для которых он является самым сильным ростовым фактором. Он действует на В-клетки раньше других ростовых факторов и может даже самостоятельно привести к активации и размножению покоящихся клеток. ИЛ-4 вызывает синтез аутокринных ростовых факторов В-лимфоцитами. ИЛ-4 усиливает выработку IgE и IgG1, вызывая переключение С-генов иммуноглобулинов. Он повышает экспрессию на В-лимфоцитах и тучных клетках и секрецию CD23 — низкоаффинного рецептора для IgE, который потенцирует выработку IgE. Эти эффекты, а также способность ИЛ-4 поддерживать пролиферацию серозных тучных клеток имеют прямое отношение к развитию аллергических реакций.
В отношении Т-лимфоцитов ИЛ-4 является как бы двойником-антагонистом ИЛ-2. ИЛ-4 вызывает пролиферацию тимоцитов (в сочетании с форболовым эфиром) и активированных зрелых Т-клеток, действуя сильнее на CD8+-, чем на СD4+-лимфоциты; среди последних на ИЛ-4 реагируют только Т-хелперы 2-го класса, т.е. его продуценты. ИЛ-4 является основным фактором, обусловливающим дифференцировку СD4+-клеток в направлении Th2. Он может выступать в роли дифференцировочного фактора и в отношении СD8+-клеток, способствуя образованию цитотоксических Т-лимфоцитов, которые вырабатывают набор цитокинов, свойственный Th2.
ИЛ-4 повышает экспрессию продуктов МНС II класса и антигенпрезентирующую активность вспомогательных клеток. В этом отношении ИЛ-4 является функциональным аналогом интерферона γ, хотя во многих других ситуациях он выступает как его антагонист. Прежде всего это проявляется в том, что ИЛ-4 и интерферон γ обусловливают альтернативные направления дифференцировки СD4+-клеток. Однако ИЛ-4 отменяет или ослабляет некоторые эффекты своих двойников — ИЛ-2 и интерферона γ, снижает синтез последних. Подавляя функции макрофагов и секрецию ими ИЛ-1, ФИО и ИЛ-6, ИЛ-4 оказывает противовоспалительное действие. В то же время он повышает цитотоксическую активность макрофагов, способствует миграции в очаг воспаления нейтрофилов, усиливает выработку колониестимулирующих факторов. ИЛ-4 стимулирует гемопоэз, вступая в кооперацию с другими факторами. В частности, он способствует выживаемости кроветворных клеток. Описано противоопухолевое действие ИЛ-4.
Таким образом, ИЛ-4 является главным продуктом Тh2-клеток, стимулирует их дифференцировку. Он обусловливает пролиферацию и дифференцировку В- и Т-лимфоцитов, влияет на развитие кроветворных клеток, на макрофаги, NK-клетки, базофилы, являясь функциональным двойником или антагонистом цитокинов, продуцируемых Тh1-клетками. ИЛ-4 способствует развитию аллергических реакций, обладает противовоспалительным и противоопухолевым действием.
Интерлейкин-5
ИЛ-5 описан как дифференцировочный фактор В-лимфоцитов. Почти одновременно было обнаружено его ростстимулирующее действие в отношении В-клеток, активированных декстран-сульфатом. Одно из его первоначальных наименований — «Т-замещающий фактор». ИЛ-5 продуцируется Т-хелперами 2-го класса. Экспрессия его гена и секреция проявляются относительно поздно после воздействия активаторов: максимальное накопление мРНК для ИЛ-5 в клетках-продуцентах происходит лишь к 3-м суткам.
Основные клетки-мишени ИЛ-5 — В-лимфоциты и эозинофилы. Эти клетки несут высоко- и низкоаффинные рецепторы для ИЛ-5, число которых на клеточной поверхности клетки значительно возрастает после активации. Способность ИЛ-5 поддерживать пролиферацию В-клеток реализуется на более поздних стадиях активации, чем действие ИЛ-4 и ИЛ-1. Это действие осуществляется в кооперации с ИЛ-2 (ИЛ-5 усиливает экспрессию рецепторов для ИЛ-2). ИЛ-5 способствует дифференцировке В-лимфоцитов в плазматические клетки, особенно в продуценты IgM. ИЛ-5 повышает образование IgA и менее значительно — синтез IgM, IgGl и IgE. Стимулируя выработку секреторного IgA, ИЛ-5 способствует проявлению местной иммунной защиты слизистых оболочек.
ИЛ-5 является ростовым и дифференцировочным фактором эозинофилов; он способствует вовлечению этих клеток в воспалительные реакции, антипаразитарную и противоопухолевую защиту.
Таким образом, ИЛ-5 — продукт Тh2-клеток, обладающий относительно «узким» действием. Он является ростовым и дифференцировочным фактором В-лимфоцитов и эозинофилов, усиливает синтез IgA и тем самым способствует развитию местного иммунитета слизистых оболочек, стимулирует эозинофилы к участию в защите от паразитарных инвазий и опухолевого роста.
Интерлейкин-6
Клетки-продуценты ИЛ-6 чрезвычайно многочисленны: фибробласты, моноциты/макрофаги, лимфоциты, гепатоциты, кератиноциты, эндотелиальные, мезангиальные, кроветворные клетки, клетки трофобласта и опухолей различного происхождения. Условия индукции образования ИЛ-6 различны в зависимости от типа клеток — от простого прилипания к субстрату фибробластов и макрофагов до сложных событий активации лимфоцитов. Индукторами выработки ИЛ-6 могут быть бактериальные продукты, полиэлектролиты, митогены, а также ИЛ-1, ФНОα, интерфероны и колониестимулирующие факторы. Экспрессия мРНК для ИЛ-6 происходит в пределах 1 ч после активации, а секреция фактора — через несколько часов. Через 2 ч после внутривенного введения липополисахарида (ЛПС) уровень ИЛ-6 в сыворотке крови повышается в 1000 раз.
Не менее разнообразны клетки-мишени ИЛ-6. К ним относятся различные соединительнотканные элементы, клетки крови, иммунной и нейроэндокринной систем, печени. Высокоаффинный рецептор для ИЛ-6 образован двумя полипептидными цепями, одна из которых специфична для ИЛ-6, а другая (р130) является общей для группы цитокинов, выделяемой в семейство ИЛ-6. К этому семейству, помимо ИЛ-6, относятся ИЛ-11, онкостатин М, лейкозингибирующий фактор, кардиотрофин-1. Растворимая форма рецептора для ИЛ-6 обнаружена в моче.
Биологические эффекты ИЛ-6 сходны с таковыми ИЛ-1 и ФНОα. Прежде всего это участие в реализации воспалительной и иммунной реакций и кроветворения. При воспалении трудно разграничить эффекты названных цитокинов. По-видимому, ИЛ-6 более, чем два других флогогенных цитокина, влияет на синтез белков острой фазы гепатоцитами. Его действие на местные проявления воспаления аналогично действию ИЛ-1. ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Для него свойственно противовирусное действие. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и ФНОα, ИЛ-6 подавляет их образование (они, наоборот, стимулируют его выработку) и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции.
В иммунной системе главной мишенью ИЛ-6 служат В-лимфоциты. ИЛ-6 является кофактором их пролиферации и самостоятельным дифференцировочным фактором. Он равномерно стимулирует выработку иммуноглобулинов всех классов. ИЛ-6 является, кроме того, фактором роста плазматических клеток и гибридом. При множественной миеломе он служит аутокринным фактором роста опухолевых клеток. В сочетании с другими факторами ИЛ-6 вызывает пролиферацию юных CD4-CD8--тимоцитов. Действуя на зрелые Т-клетки, ИЛ-6 подготавливает их к реакции на ИЛ-2, усиливает вызываемую ИЛ-2 пролиферацию Т-клеток и дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов. Он повышает активирующее действие интерферона γ на NK-клетки и образование ЛАК-клеток под влиянием ИЛ-2.
На кроветворные клетки ИЛ-6 действует в основном как кофактор, способствуя проявлению эффектов ИЛ-3, ГМ-КСФ и М-КСФ. В результате ИЛ-6 усиливает образование in vitroколоний всех типов. Не обладая самостоятельным радиозащитным действием, он повышает таковое ИЛ-1. ИЛ-6 выполняет определенную, пока недостаточно ясную роль во взаимодействии иммунной и нейроэндокринной систем.
Таким образом, ИЛ-6 представляет собой полифункциональный цитокин, продуцируемый фибробластами, макрофагами и другими клетками. По спектру биологического действия он близок ИЛ-1 и ФНОα, участвует в развитии воспаления, иммунных реакций, в регуляции кроветворения, служит ростовым фактором плазматических клеток, участвует в межсистемных взаимодействиях.
Интерлейкин-7
ИЛ-7 образуется стромальными клетками костного мозга и тимуса (фибробластами, эндотелиальными клетками, в тимусе также эпителиальными клетками), макрофагами.
ИЛ-7 представляет собой основной лимфопоэтин. Он участвует в коммитировании развития клеток крови в сторону В-лимфоцитов, является фактором выживания и роста проВ-клеток и ранних преВ-клеток, стимулирует пролиферацию внутритимусных предшественников Т-лимфоцитов (CD4-CD8--тимоцитов), включает реаранжировку γ-генов TCR, усиливает экспрессию ингибитора апоптоза bcl-2, способствуя тем самым выживаемости преТ-клеток, обусловливает антигеннезависимое размножение Т-лимфоцитов вне тимуса. В качестве кофактора он влияет на пролиферацию Т-клеток и дифференцировку Т-киллеров; может индуцировать образование ЛАК-клеток. В составе рецептора для ИЛ-7 содержится γ-цепь (CD 132), общая для рецепторов ИЛ-2, ИЛ-4 и ряда других цитокинов.
В отличие от большинства других цитокинов, эффект которых дублируется, влияние ИЛ-7 на развитие лимфоцитов не имеет подобной «страховки», и удаление гена ИЛ-7 приводит
к опустошению тимуса, развитию тотальной лимфопении и тяжелого иммунодефицита.
Итак, ИЛ-7, являясь лимфопоэтином, играет важную роль в обеспечении Т-клеточного звена иммунной защиты.
Интерлейкин-8
ИЛ-8, или фактор аттракции нейтрофилов (NAP-1), относится к группе хемоаттрактивных пептидов — α-хемокинов.
ИЛ-8 продуцируется многими типами клеток и обладает выраженными провоспалительными свойствами. Основным биологическим эффектом IL-8 является индукция хемотаксиса нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и других клеток системы иммунитета. IL-8 усиливает ангиогенез in vivoиin vitro.
Интерлейкин-9
Интерлейкин-9 (IL-9) стимулирует выделение IL-2, IL-4, IL-6, IL-11, IFN-γ, IL-9 принимает участие в стимуляции цитотоксичности Т-киллеров и NK-клеток, индукции апоптоза. ИЛ-9 образуется в основном СD4+-Т-клетками типа Тh2 позже других цитокинов (экспрессия мРНК через 24 ч после стимуляции). Помимо основного эффекта — поддержания пролиферации активированных Т-хелперов — ИЛ-9 влияет на кроветворение (особенно на эритропоэз), активность тучных клеток и т.д.
Интерлейкин-10
Интерлекин-10 (IL-10) продуцируется Th-1 и Th-2, моноцитами, макрофагами и имеет широкий спектр действия с выраженным иммуносупрессорным эффектом. IL-10 снижает активность Th-1 в большей степени, чем Th-2. Противовоспалительная активность IL-10 проявляется способностью снижать продукцию провоспалительных цитокинов, усиливать продукцию антагониста рецептора IL-1 и уменьшать адгезию лейкоцитов к эндотелиальным клеткам, активированным IL-1. IL-10 может стимулировать синтез IgE. В своем ингибирующем действии на клеточный иммунитет IL-10 синергичен с IL-4.
Основной эффект ИЛ-10 заключается в подавлении синтеза цитокинов Thl-клетками (т.е. он обладает действием, противоположным влиянию интерферона у) и в снижении активности макрофагов, в том числе продукции воспалительных цитокинов. ИЛ-10 подавляет экспрессию молекул МНС II класса, пролиферацию Т-клеток, вызванную митогенами, а также развитие гиперчувствительности замедленного типа. В то же время ИЛ-10 выступает в качестве кофактора ИЛ-2 и ИЛ-7 в отношении пролиферации тимоцитов, служит синергистом ИЛ-4, усиливает пролиферацию В-клеток, защищает их от апоптоза, повышает синтез IgM и IgA. В результате ИЛ-10 способствует развитию гуморальной составляющей иммунного ответа, обусловливая антипаразитарную защиту и аллергическую реактивность организма.
Таким образом, ИЛ-10 служит важнейшим регулятором иммунного ответа, подавляющим активность макрофагов и Thl-клеток и обеспечивающим реализацию некоторых биологических эффектов Тh2.
Интерлейкин-11
Интерлейкин-11 (IL-11) провоспалительный интерлейкин, который регулирует функции Т- и В-лимфоцитов, принимает участие в индукции активности ряда киллерных клеток, является аутокринным фактором для пролиферации мегакариоцитов. Подобно IL-1 и IL-6 принимает участие в индукции синтеза белков острой фазы.
Он образуется фибробластами. ИЛ-11 обусловливает пролиферацию ранних кроветворных предшественников, подготавливает стволовые клетки к восприятию действия ИЛ-3, способствует миело- и эритропоэзу, развитию мегакариоцитов; однако может вызывать умеренную анемию. ИЛ-11 стимулирует иммунный ответ и развитие воспаления, способствуя дифференцировке нейтрофилов, выработке белков острой фазы, подавляет активность липопротеиновой липазы. По ряду эффектов ИЛ-11 может рассматриваться как функциональный двойник ИЛ-6 (в составе их рецепторов есть общая цепь — gpl30).
Интерлейкин-12
Интерлейкин-12 (IL-12) - полипотентный активатор клеточного иммунитета с противоопухолевой и антиметастатической активностью. Он усиливает активность Т-киллеров, NK- и LAK-клеток. IL-12 активирует и цитотоксичность макрофагов, а дефицит его продукции макрофагами может значительно снижать противоопухолевую активность. IL-12 оказывает противоопухолевый эффект, при раке легкого. Усиление роста опухоли, в частности, рака прямой кишки, ассоциируется со снижением продукции IL-12 и усилением продукции IL-10. Важным свойством IL-12 является усиление экспрессии FasL и индукция апоптоза. Рекомбинантный IL-12 способен препятствовать метастазированию в легкие и лимфатические узлы. Максимальный противоопухолевый эффект IL-12 наблюдается в сочетании с действием IL-2 и IFN-γ.
ИЛ-12 образуется макрофагами, дендритными клетками и В-лимфоцитами под влиянием стимуляции бактериальными продуктами. ИЛ-12 служит посредником между макрофагами и лимфоцитами, врожденным и приобретенным иммунитетом. Это проявляется в его способности регулировать соотношение клеточного и гуморального иммунного ответа через стимуляцию дифференцировки Т-хелперов в направлении Тh1. Этот эффект в значительной степени опосредован быстрым повышением продукции интерферона γ. ИЛ-12 стимулирует активность NK-клеток (естественных киллеров), пролиферацию этих клеток, обусловливает дифференцировку цитотоксических Т-лимфоцитов (оба эффекта осуществляются с участием интерферона γ); увеличивает образование ЛАК-клеток. С активацией Тh1- и NK-клеток связано противоопухолевое действие ИЛ-12 (его клинические испытания прошли успешно).
ИЛ-12 способствует активации В-лимфоцитов, особенно В1-клеток, что находит отражение в повышении уровня аутоантител. ИЛ-12 проявляет супрессорную активность в ряде иммунологических систем, в частности подавляет выработку IgE, в то время как количество Ig2a, зависимого от интерферона γ, повышается.
ИЛ-12 обусловливает выход стволовых кроветворных клеток в циркуляцию и формирование экстрамедуллярных очагов кроветворения (с этим связано развитие гепато- и спленомегалии при системном введении ИЛ-12). Костномозговой гемопоэз под влиянием ИЛ-12 несколько подавляется вплоть до развития анемии.
Следовательно, ИЛ-12 служит связующим звеном между макрофагами и лимфоцитами, способствуя повышению активности Тh1 и цитотоксических клеток; тем самым он вносит решающий вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты.
Интерлейкин-13
ИЛ-13 выделяется активированными Т-лимфоцита-ми типа Th2, влияет на функции моноцитов и В-лимфоцитов, усиливая экспрессию некоторых мембранных молекул и повышая антигенпрезентирующую активность клеток. ИЛ-13 является фактором роста В-лимфоцитов, гомологичен ИЛ-4 и сходен с ним по некоторым функциональным эффектам.
Интерлейкин-14
ИЛ-14 — слабо охарактеризованный продукт Т-клеток. ИЛ-14 способствует образованию В-клеток памяти и пролиферации активированных В-клеток. Этот цитокин подавляет продукцию антител, усиливает экспрессию bcl-2, повышая устойчивость В-клеток к апоптозу. Полагают, что действие ИЛ-14 реализуется преимущественно в зародышевых центрах. ИЛ-14 стимулирует пролиферацию клеток В-лимфоцитом.
Интерлейкин-15Интерлейкин-15 (IL-15) вырабатывается макрофагами. По своим биологическим свойствам очень сходен с IL-2 и во многом является его синергистом, в частности при индукции активности LAK-клеток. IL-15 усиливает противоопухолевую активность Т-киллеров и NK-клеток, продукцию цитокинов CD4+лимфоцитами и может проявлять себя как хемоатрактант для Т-лимфоцитов. Продукция эндогенного IL-15 является одним из ключевых условий для синтеза IFN-γ.
На цитотоксических Т-лимфоцитах и NK-клетках экспрессируются рецепторы семейства MHC 1 класса, которые, ингибируют их киллерную активность - киллинг ингибирующие рецепторы (KIR). IL-15 способен влиять на экспрессию KIR.
Интерлейкин-16
Интерлейкин-16 (IL-16) является Т-клеточным хемоатрактантом. Основными продуцентами IL-16 являются моноциты, CD8+и B-лимфоциты. Этот интерлейкин усиливает подвижность CD4+лимфоцитов и в содружестве с IL-2 способствует их активации. У пациентов с III и IV стадией рака молочной железы, кишечника, почки, мочевого пузыря, матки, яичника в сыворотке крови обнаруживают повышенный уровень IL-16.
Рецептор для ИЛ-16 относится к семейству CD4, поэтому ИЛ-16 способен взаимодействовать с CD4. CD4+-клетки являются его основными мишенями. ИЛ-16 служит для них хемоаттрактантом, повышает адгезивность этих клеток, обычно подавляет (в некоторых ситуациях индуцирует) пролиферацию, в то же время усиливает экспрессию CD25 и синтез цитокинов. Интерферон-альфа (IFN-α), гистамин и серотонин усиливают продукцию IL-16.
Интерлейкин-17
Интерлейкин-17 (IL-17) продуцируется преимущественно CD4+лимфоцитами и стимулирует гранулоцитопоэз, усиливая образование гранулоцит-колониестимулирующего фактора (G-CSF). IL-17 принимает участие в регуляции многих цитокинов - IL-1, IL-4, IL-6, IL-10, IL-12, IFN-γ. IL-17 может приводить к усилению антителозависимой гибели опухолевых клеток. Гистамин и серотонин усиливают продукцию IL-17.
Интерлейкин-18
Интерлейкин-18 (IL-18) является синергистом некоторых эффектов IL-12, особенно в индукции продукции IFN-γ и ингибиции ангиогенеза. Выраженное усиление продукции IFN-γ под влиянием комплексного воздействия IL-18 и IL-12 способствует подавлению опухолевого роста.
Интерлейкин-19
Интерлейкин-19 (IL-19) продуцируется преимущественно моноцитами и по своей биологической функции схож с IL-10. Липополисохариды (LPS) стимулируют синтез этого интерлейкина. Самым сильным стимулятором IL-19 является GM-CSF. IL-19 регулирует функции макрофагов, понижает активности Th-1 и Th-2. IL-19 усиливает синтез bcl-2 белка и таким образом влияет на апоптоз как опухолевых клеток, так и клеток системы иммунитета.
Интерлейкин-20
Интерлейкин-20 (IL-20) секретируется преимущественно кератиноцитами и играет важную роль в реакциях воспаления кожи. Синтез IL-20 повышен при псориазе. По своей биологической активности IL-20 схож с IL-10 и может стимулировать рост опухолей кожи.
Интерлейкин-21
Интерлейкин-21 (IL-21) выполняет важную роль в регуляции гемопоэза и иммунном ответе, влияет на развитие лимфоцитов. В противоопухолевой защите он по своей биологической активности наиболее близок IL-2 и IL-15. IL-21 способствует быстрому увеличению T-лимфоцитов, вызывает быстрое увеличение и созревание NK-клеток, а так же быстрое увеличение популяции зрелых B-лимфоцитов.
Интерлейкин-22
Интерлейкин-22 (IL-22) продуцируется активированными T-лимфоцитами в острую стадию воспаления. По своей биологической активности отдаленно напоминает IL-10, но в отличие от IL-10, IL-22 не запрещает производство провоспалительных цитокинов моноцитами в ответ на LPS. Кроме того, по своей биологической активности IL-22 отдаленно напоминает интерфероны α, β и γ. Роль IL-22 в противоопухолевой защите пока не установлена.