Доброкачественные заболевания щитовидной железы метода факхира
.pdf- 1 1 -
Последняя запускает цепь последовательных процессов в тироцитах, итогом которых является формирование функциональной автономии щи товидной железы. На фоне этого реализуется второй компенсаторный ме ханизм - гиперплазия тироццтое.
Основной причиной развития гиперпластических процессов является усиленная продукция аутокринных ростовых факторов (АРФ) . Ведущая роль здесь отводится инсулиноподобному ростовому фактору 1-го типа (ИРФ-1), эпидермальному ростовому фактору (ЭРФ) и фактору роста фибробластов (ФРФ) . Основным физиологическим блокатором продукции А Р Ф является йод, связанный с непредельными жирными кислотами (йодлактоны).
Важное патогенетическое значение имеет тот факт, что гиперпласти ческие процессы на фоне хронической гиперстимуляции щитовидной желе зы в условиях йодного дефицита протекают не диффузно по всей щитовид ной железе, поскольку исходно тироциты не являются идентичными по своей пролиферативной активности. Этот феномен обозначается как микро гетерогенность тироцитов. Таким образом, формируется пул активно пролиферирующих тироцитов, который спустя годы приводит к формированию
узлового зоба.
Поскольку тироцит взрослого человека делится примерно раз в 8 лет (за всю взрослую жизнь происходит около 8-9 делений), то даже в услови ях гиперстимуляции щитовидной железы их пролиферация происходит очень медленно, в связи с чем, для формирования узлового коллоидного пролиферирующего зоба, как правило, нужно несколько десятилетий. Это и объясняет высокую распространенность узлового зоба в старшей возраст ной группе и низкую заболеваемость узловым зобом у молодых людей .
Следует отметить, что в связи с тем, что йодный дефицит приводит к гиперстимуляции всей щитовидной железы, процесс узлообразования, как правило, не ограничивается каким-нибудь одним участком или долей, в результате образуется многоузловой зоб.
В то же время, в тиреоидной ткани вне узлов в большинстве случаев наблюдаются очаговые зобные изменения, нередко с тенденцией к узлообразованию. Это имеет большое клиническое значение, поскольку именно этим объясняется высокая распространенность послеоперационных реци дивов узлового зоба (до 80%) после резекции щитовидной железы. При этом послеоперационная йодная профилактика существенно снижает веро ятность этого рецидива.
- 1 2 -
Продолжающиеся в условиях хронического йодного дефицита гипер стимуляция щитовидной железы и ускорение клеточной пролиферации от дельных пулов тироцитов укорачивают период времени, необходимый для репарации повреждений ДНК, и, таким образом, способствуют мутагенезу.
В результате, в наиболее активно делящихся клетках, которые форми руют узловые образования или находятся экстранодулярно, могут происхо дить соматические мутации. Они приводят к автономному, т.е. незави симому от ТТГ, синтезу тиреоидных гормонов. При увеличении пула авто номно функционирующих клеток спустя годы может манифестировать тиреотоксикоз.
Мутации, приводящие к автономному функционированию тироцитов, обозначаются как активирующие . Они обнаруживаются преимущественно в солитарных токсических аденомах и достаточно редко - в многоузловом токсическом зобе, но при этом исключительно в йододефицитных регио нах, что еще раз подчеркивает значимость недостаточного потребления йода в их патогенезе.
Следует отметить, что фазе клинически явного гипертиреоза, который подтверждается обнаружением низкого уровня Т Т Г и повышенными уров нями Т4 и/или Т3, предшествует фаза компенсированной автономии, когда при гормональном исследовании определяется эутиреоз, но при сцинтиграфии щитовидной железы можно увидеть автономно функционирующие участки («горячие» узлы).
Таким образом, в процессе естественного патоморфоза йоддефицитного зоба могут быть выделены четыре основных этапа, которые будут иметь наибольшее клиническое значение (рис. 2).
Рис.2. Этапы естественного течения йоддефицитного зоба (по В.В.Фадееву).
- 13 -
Первым этапом является диффузное увеличение щитовидной желе зы без нарушения ее функции. В условиях умеренного йодного дефицита распространенность диффузного эутиреоидного зоба достигает среди мо лодых людей более 20% .
В дальнейшем отдельные, более чувствительные к стимуляции клетки щитовидной железы, демонстрируют более интенсивный рост. Так форми руется узловой и многоузловой эутиреоидный зоб, являющийся вторым этапом структурных изменений щитовидной железы в условиях йодного дефицита. Его распространенность у л и ц пожилого возраста, по данным В.В.Фадеева, (2005) достигает 2 7 % .
На третьем этапе в отдельных активно делящихся тироцитах начи нают запаздывать репаративные процессы. В результате этого накаплива ются мутации, и клетки приобретают способность к автономному функцио нированию, т.е. продуцировать тиреоидные гормоны независимо от уровня ТТГ .
Четвертый этап завершает естественный морфогенез изменений в щитовидной железе развитием узлового и многоузлового токсического зоба.
Структурные изменения в щитовидной железе могут быть обусловле ны не только йоддефицитными состояниями, но могут также вызываться и другими специфичными и неспецифичными струмогенами, вызываю щ и м и возникновение спорадического зоба при достаточном поступлении йода в организм.
К струмогенам относят ряд химических соединений марганца, хлора, цинка, окиси углерода, бензола и др. Кроме того, к струмогенам могут быть отнесены и некоторые лекарственные препараты. Так, кордарон, в молеку ле которого содержится 3 7 % йода, блокирует функцию щитовидной желе зы, повышая содержание ТТГ, влияя к тому же и на рецепторы тиреоидных гормонов. При структурно измененной щитовидной железе кордарон спо собен вызвать тиреотоксикоз. Также к струмогенам могут быть отнесены препараты лития (вызывают гипотиреоз в результате подавления протеолиза тиреоглобулина) и сульфаниламидные препараты (развивается гипо тиреоз за счет торможения синтеза и секреции тиреоидных гормонов).
В качестве причины структурных изменений в щитовидной железе следует отметить и известную роль нарушений общего гормонального гомеостаза в организме. Так, глюкокортикоиды, экзогенные или эндогенные, например, при стрессе, являются м о щ н ы м и ингибиторами секреции ТТГ. У больных с надпочечниковой недостаточностью могут появляться симпто-
- 1 4 -
мы тиреотоксикоза. При гиперэстрогении у больных повышается содержа ние тироксина в крови за счет увеличения тироксинсвязывающего глобу лина, а эстроген-прогестероновая терапия с целью контрацепции увеличи вает титр антител к тиреоглобулину и пероксидазе.
В основе развития многих заболеваний щитовидной железы лежат ге нетические факторы. Их роль наиболее очевидно проявляется в наслед ственных болезнях щитовидной железы . К настоящему времени известно свыше десяти генетически детерминированных заболеваний щитовидной железы. Среди них можно выделить врожденную дисгенезию щитовидной железы, синдром Bamforth-Lazarus (агенезия щитовидной железы, атрезия хоан, расщепление неба), семейная медуллярная тиреокарцинома, семейная папиллярная тиреокарцинома, генерализованная устойчивость к тиреоидным гормонам, нарушение органификации йода I и II типа, множественную эндокринную неоплазию (МЭН-синдром) типа 2А (медуллярный рак щито видной железы + феохромоцитома + аденома паращитовидных желез), врожденный гипотиреоидизм с резистентностью к тиреоидстимулирующему гормону и др.
Значительный удельный вес в структуре болезней щитовидной железы занимаю т аутоиммунные заболевания, к которым относят диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса, болезнь Пери, Базедова болезнь, ауто иммунный токсический зоб) и аутоиммунный тиреоидит (болезнь Хасимото).
Для аутоиммунных заболеваний щитовидной железы характерны ее
ли м ф о и д н а я инфильтрация и образование широкого спектра аутоантител
кбелкам щитовидной железы, в первую очередь к ферменту, катализирую щему йодинирование остатков тирозина в тиреоглобулин и рецептору ТТГ. Следует отметить, что антитела к рецепторам тиреоидных гормонов могут играть как стимулирующую роль, так и ингибировать ф у н к ц и ю щитовид ной железы . Так, при диффузном токсическом зобе специфическим аутоантигеном является рецептор ТТГ, стимулирующие антитела к которому обусловливают повышение активности тироцитов с развитием клиническо го гипертиреоза. При болезни Хасимото аутоантигеном принято считать тиреоидную пероксидазу, а вырабатываемые аутоантитела могут вызывать некроз или апоптоз фолликулярного эпителия щитовидной железы и при водить, напротив, к гипотиреозу.
Риск развития аутоиммунных заболеваний щитовидной железы на 8 0 % зависит от генетической предрасположенности и на 2 0 % от воздейст вия ф а к т о р о в внешней среды . В развитии генетической предрасположен -
- 1 5 -
ности важным фактором является структура генов главного комплекса гистосовместимости человека (HLA) на хромосоме 6р25, в частности - осо бенности структуры генов HLA - DQ и HLA-DR. Кроме того, риск развития болезней Грейвса и Хасимото может модулироваться и рядом других генов, связанных с процессами регуляции иммунного ответа, в первую очередь - с генами тяжелой цепи иммуноглобулинов (IgH) на хромосоме 14q32, b-цепи рецептора Т-клеток на хромосоме 7q35, сигнального белка актива ции Т-клеток CLTA -4 на хромосоме 2q33.
Необходимо подчеркнуть, что наличие варианта повышенного риска аутоиммунных заболеваний щитовидной железы не обязательно приводит к развитию патологического процесса. Определенную роль, как упомина лось выше, играют факторы внешней среды. При этом провоцирующими факторами в развитии аутоиммунных заболеваний могут быть избыточное потребление йода, употребление препаратов лития, использование рентгенконтрастных средств, ионизирующая радиация. У некоторых пациентов аутоиммунные заболевания щитовидной железы ассоциированы с другими органоспецифичными аутоиммунными синдромами: пернициозной анеми ей, витилиго, миастенией, первичной аутоиммунной надпочечниковой не достаточностью, яичниковой недостаточностью, аллопецией.
Группу высокого риска развития опухолей составляют больные с дли тельно существующим узловым зобом, а также лица, имеющие наследст венное предрасположение к заболеваниям щитовидной железы и пациен ты с нарушениями нейроэндокринной регуляции.
Немаловажна роль и неблагоприятных факторов внешней среды. Так, высокий риск развития опухолей щитовидной железы, в особенности рака, имеют люди, получившие лучевое воздействие на область головы, шеи, гру ди, (наиболее опасно в детском и юношеском возрасте); работники с про должительным стажем работы на химических предприятиях, а также нахо дившиеся под воздействием сверхвысокой частоты, ракетного топлива, в зо не загрязнения радиоактивными веществами. Определенное значение в раз витии опухолей щитовидной железы имеют йододефицитные состояния.
Воспалительные заболевания щитовидной железы встречаются не часто. Их возникновение может быть связано с вирусной инфекцией и раз виваться вслед за гриппом, корью, паротитом, инфекционным мононуклеозом (подострый тиреоидит де Кервена). Причиной воспаления щитовидной железы может явиться и бактериальная инфекция (острый гнойный тирео идит). При этом поражение щитовидной железы является обычно вторич ным и развивается из какого-то инфекционного очага в организме (тонзил-
- 1 6 -
лит, синусит, сепсис). Чрезвычайно редко наблюдаются острые тиреоидиты немикробной природы (сифилис, актиномикоз, эхинококкоз).
Таким образом, в развитии заболеваний щитовидной железы имеют значение многие факторы, но ведущими являются экологические, генети ческие и онтогенетические, в особенности - их сочетание.
Д и а г н о с т и ка заболеваний щитовидной железы
Диагностика заболеваний щитовидной железы подразделяется на кли ническую, лабораторную и инструментальную. Каждый из перечисленных этапов обследования значим, поскольку л и ш ь при сопоставлении резуль татов всех исследований возможна правильная постановка диагноза. При этом, несмотря на широкий арсенал лабораторных и инструментальных методов исследований щитовидной железы, основу диагноза составляет клиническое обследование пациента.
Клиническая диагностика
При сборе анамнеза необходимо выяснить пребывание пациента в местности с дефицитом йода, наличие облучений головы и шеи в детстве и юности, а также отягощенной наследственности - наличие в семье слу чаев заболеваний щитовидной железы.
Немаловажное значение имеет выяснение вредных факторов произ водства (работа с ракетным топливом, высокочастотные излучения), пре бывание в местности, зараженной техногенным йодом. У женщин необхо димо выяснить наличие заболеваний матки, придатков, молочных желез, поскольку эти заболевания также возникают вследствие нарушений гор монального фона, способствующего развитию патологических процессов и в щитовидной железе.
Жалобы больного при заболеваниях щитовидной железы условно можно разделить на местные и общие. К местным относятся жалобы на утолщение шеи (симметричное или ассиметричное), чувство неловкости и дискомфорта в данной области. Выраженность жалоб местного характера в значительной мере предопределяется степенью увеличения щитовидной железы и обусловлена компрессией окружающих органов и тканей (трахеи, пищевода, сосудов, нервов). Кроме упомянутых, к таковым относится жа лобы на затруднение дыхания, глотания, осиплость голоса.
При нарушении функционального состояния щитовидной железы, т.е. развитии гиперили гипотиреоза, появляются ж а л о б ы общего характера.
- 1 7 -
Так, при повышенной функции щитовидной железы наиболее частыми являются жалобы на сердцебиение, боли в области сердца колющего или ноющего характера, одышку, плохой сон, раздражительность, повышенное потоотделение, похудание, периодические боли в животе, повышение аппе тита, диарею. При гипотиреозе характерны жалобы противоположного ха рактера: сонливость, вялость, снижение аппетита, зябкость, увеличение мас сы тела, запоры, отечность лица и конечностей.
Визуальная оценка щитовидной железы более информативна при осмотре в боковой проекции. Выявляемое при этом увеличение щитовид ной железы может быть симметричным или асимметричным. Расширенные подкожные вены шеи и передней грудной стенки, одутловатость шеи и лица свидетельствуют о наличии компрессионного синдрома, вызванного ущем лением большого зоба в ригидном костном кольце верхней апертуры груд ной клетки. Изменение цвета кожи над железой, ее отечность могут быть следствием острого воспалительного процесса, а также могут отмечаться при токсическом зобе, прорастании в подкожную клетчатку первичного узла при злокачественной опухоли щитовидной железы.
Пальпаторное исследование щитовидной железы позволяет опреде лить ее форму, размеры, консистенцию, наличие или отсутствие болез ненности, степень и характер увеличения (диффузный или узловой).
При наличии узлов с помощью пальпации возможно определение их количества, размеров, консистенции, смещаемости и характера поверхнос ти. С помощью пальпации возможно обнаружить узлы диаметром 1 см и бо лее. Пальпаторное обследование щитовидной железы проводится в поло жении больного сидя на стуле. Врач осуществляет пальпацию стоя у него за спиной (рис. 3).
Рис. 3. Пальпация щитовидной железы обеими руками. Исследование подвиж ности железы во время акта глотания.
- 1 8 -
Четырьмя пальцами каждой руки врач определяет строение, консис тенцию, размеры и положение долей щитовидной железы. Затем больному предлагается проглотить слюну или воду. В этот момент щитовидная желе за и все новообразования, исходящие из нее, смещаются синхронно акту глотания, так как сама железа тесно связана посредством висцерального листка IV фасции шеи с гортанью и глоткой. Этот прием имеет важное диф ференциально-диагностическое значение, он помогает уточнить органотопию опухоли. Кроме того, в момент глотания м о ж н о выяснить степень распространения зоба за грудину, его мобильность, положение трахеи отно сительно средней л и н и и шеи. Подбородок больного в момент пальпации шеи обычно расположен горизонтально или несколько опущен .
У пациентов с короткой шеей пальпация может быть более эффектив ной в горизонтальном положении с валиком под лопатками. Врач при этом находится сбоку от больного.
Следует отметить, что судить об истинных размерах щитовидной же лезы на основании пальпации не всегда возможно, так как железа может располагаться атипично (между трахеей и пищеводом, кольцеобразно во круг трахеи, за грудиной).
Токсические ф о р м ы зоба могут сопровождаться пульсацией области щитовидной железы и появлением систолического сосудистого шума, ко торый передается в виде вибрации при наложении ладони на область щито видной железы, а также отчетливо слышен при аускультации.
Пальпация регионарных лимфатических узлов включает в себя иссле дование паравазальных (по ходу яремной вены и сонной артерии) и паратрахеальных групп, поражение которых встречается наиболее часто, а так же области бокового треугольника шеи.
Л а б о р а т о р н ая диагностика
При подозрении на заболевание щитовидной железы пациенты подле жат общепринятому лабораторному обследованию (клинический и биохи мический анализ крови, общий анализ мочи и т.д.). При этом изменения пе риферической крови могут быть важны для диагностики воспалительных заболеваний (лейкоцитоз, сдвиг влево в лейкоцитарной формуле, увеличе ние СОЭ); рака щитовидной железы (анемия, лейкоцитоз или лейкопения, увеличение С О Э ) .
Косвенно судить о функции щитовидной железы позволяет уровень хо лестерина в крови. При гипотиреозе наблюдается вторичная гиперхолестеринемия (уровень холестерина может существенно превышать 5,2 ммоль/л).
- 1 9 -
Наиболыиую диагностическую ценность для оценки функционального состояния щитовидной железы представляет иммуноферментное или радио иммунологическое исследование содержания гормонов Т3, Т4, ТТГ .
Общая концентрация тироксина (Т4) достаточно точно отражает функ цию щитовидной железы: в норме она находится в пределах 65-160 нмоль/л. Повышение уровня Т4 наблюдается в большинстве случаев явного гипертиреоза, следовательно, концентрация общего тироксина в крови может быть использована как для подтверждения наличия нарушений функции щитовидной железы, так и для мониторинга адекватности антитиреоидной терапии. Свободный Т4 более надежно, чем общий Т4, отражает ф у н к ц и ю щитовидной железы, так как он не зависит от содержания белков, связыва ющих тиреоидные гормоны. Поэтому исследование его уровня предпочти тельно для оценки функции щитовидной железы при беременности, у жен щин, принимающих пероральные контрацептивы, а также у л и ц с наслед ственно обусловленным повышенным или пониженным содержанием свя зывающих тиреоидные гормоны белков плазмы. В норме доля свободного Т4 составляет 0,03% от общего количества тироксина в крови.
Определение общей концентрации трийодтиронина (Т3) может быть полезным при оценке гипертиреоза, в особенности у пациентов с Т3-токси- козом, т.е. когда уровень Т3 повышен, а Т4 - в норме. Кроме того, он более точно, чем концентрация Т4, характеризует степень тяжести тиреотоксического синдрома и обладает высокой чувствительностью в выявлении ре цидива болезни Грейвса. Оценка уровня общего Т3 непригодна для диагнос тики гипотиреоза. Показания для определения уровня свободного Т3 ана логичны таковым при Т4. Нормальная концентрация общего Т3 находится в пределах 1,2-3,2 нмоль/л, а свободного Т3 составляет 0 , 3 % от уровня об щего трийодтиронина.
Наиболее адекватным методом оценки функции щитовидной железы является определение уровня тиреотропного гормона (ТТГ), нормальная концентрация которого в сыворотке крови составляет от 0,2 до 5,0 мЕД/л. Определение содержания в крови Т Т Г позволяет выяснить не только явные
нарушения, |
но и обнаружить скрытые формы тиреоидной дисфункции, |
а именно, |
субклинический гипотиреоз (нормальный уровень в крови Т4 |
и Т3 при низком - менее 0,1 мЕД/л, уровне ТТГ) и субклинический гипо тиреоз (нормальный уровень в крови Т4 и Т3 при высоком - выше 6 мЕД/л, уровне ТТГ). В отличие от гормонов щитовидной железы, на сывороточную концентрацию Т Т Г практически не влияют экстратиреоидные факторы .
-2 0 -
Однако следует отметить, что низкий уровень Т Т Г при гипотиреозе свидетельствует о недостаточности гипофиза или гипоталамуса и исключа ет первичное нарушение функции щитовидной железы. А при ТТГ-обуслов- ленном тиреотоксикозе (встречается редко) не наблюдается характерного для гипертиреоза низкого уровня ТТГ .
Определение антител к тиреоглобулину, рецептору Т Т Г и к тиреоидной пероксидазе (микросомальный антиген) позволяет диагностировать аутоиммунные заболевания - болезнь Грейвса и тиреоидит Хасимото. П р и этих заболеваниях титр антител повышается в 1000 и более раз и косвенно характеризует тяжесть аутоиммунного процесса.
Следует отметить диагностическую ценность определения концентра ции в крови тиреокальцитонина (в норме для мужчин - менее 100 нг/л, для ж е н щ и н - менее 25 нг/л). Гиперсекреция этого гормона является маркером для медуллярного рака, причем уровень тиреокальцитонина повышается еще до появления клинических признаков заболевания.
Диагностическую ценность при суждении об эффективности лечения метастазов рака щитовидной железы имеет повышение в сыворотке крови уровня тиреоглобулина. В последнее десятилетие наметилась отчетливая тенденция к использованию иммуногистохимических и молекулярно-гене- тических исследований в диагностике рака щитовидной железы: иммуно - пероксидазный анализ, реакция с моноклональными антителами, определе ние цитокератина 19, активность тирозинкиназы в опухолевых клетках, со держание серотонина и сукцинатдегидрогеназы, анализ экспрессии белкасупрессора р53 и фактора роста фибробластов, обнаружение дефекта протоонкогена R E T и т.д. Однако большинство этих методик не нашли широкого клинического применения и чаще всего носят поисковый характер.
И н с т р у м е н т а л ь н а я д и а г н о с т и к а Радиоизотопная диагностика позволяет изучить функци ю и струк
туру щитовидной железы. В основном применяют три радиофармпрепара та: I13', I123 и Т с " m пертехнетат. Наиболее часто используемым изотопом является I131. Радиометрия области шеи с помощью тироксиметра выпол няется через определенные промежутки времени, при этом в норме показа тели поглощения радиофармпрепарата находятся в следующих пределах: через 2 часа - 10 - 15%; через 4 часа - 18-30%; через 24 часа - 25 - 54% . По полученным показателям строится график захвата радиоактивного препа рата и производится оценка функции щитовидной железы.